专利名称：1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的改进合成方法
技术领域：
本发明涉及一种VA羧酸酯的重要中间体l-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的
合成方法。
背景技术：
维生素A (Va)及其衍生物是一类重要的药品，其中VA的羧酸酯类衍生物
如VA乙酸酯和棕榈酸酯等广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。世界上各大公司的产品均以VA羧酸酯为主((化工百科全书)编辑委员会，化工百科
全书，化学工业出版社，1996年第一版，Vo1.16， P719-729)， 4-烃酰氧基-2-甲基-2-丁烯-l-醛(以下简称五碳醛，其中&为烃基)是以Wittig反应为特征的Qs+C5路线合成VA烃基酸酯的关键中间体，因此对五碳醛的合成研究具有重要的理论意义和应用价值。
V、
5+(C6H5)3 +
OHC
十五碳中间体
:碳醛
oii
^羧酸酯
从七十年代中期BASF公司报道了它的工业合成方法，至今对于它的合成研究都没有中断，其中有很多合成方法都是由1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯(以下简称氯化物)来制备五碳醛的，因此可以认为氯化物是VA合成的重要中间体。
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氯化物 五碳醛氯化物的制备主要有两种方法 一种方法以氯丙酮为原料，先与氯乙烯的格氏试剂反应得叔醇，再酯化重排得氯化物。
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另一种方法是用异戊二烯和次氯酸钠进行氯醇化反应，分别得到1,2位和1， 4位的加成产物，反应混合物在酸催化下与酸酐反应得氯化物。
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比较而言，后一种方法原料价廉易得，更有工业化价值。在氯醇化反应中，
可以通C02或滴加硫酸、盐酸或乙酸来维持pH值。但经实验验证后发现，在氯醇化反应时产物的收率和含量很差。
通常烯烃的氯醇化反应可以在氢氧化钙水悬浮液中通氯气，利用生成的活性次氯酸直接进行氯醇化；但我们经实验验证后发现得到的产品含量也很差，可能是游离氯气及其它杂离子的存在使烯烃的双键发生了二氯加成等副反应，造成杂质增多。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种有效氯含量高的原料，并进而提供杂离子少、温和的反应体系，以大大改进反应体系，提高产品的含量和收率。
为此，本发明采用如下的技术方案由异戊二烯为原料进行氯醇化反应， 分别得到1， 2位和1， 4位的加成产物1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和l-氯-2-甲 基-4-羟基-2-丁烯，前述的混合物在酸催化下与烃基酸酐反应，得l-氯-2-甲基 -4-烃酰氧基-2-丁烯，其特征在于氯醇化反应在由1,3-二氯-5,5-二甲基海因
和水形成的反应体系下进行。
1,3-二氯-5，5-二甲基海因(以下简称二氯海因)，分子式C5HAN2C12，分子 量197. 04，有效氯含量70%以上，其与二倍水生成二分子次氯酸和相应的海因， 反应过程如下式=。
Cl
N
+ 2H20
=0
CI
HN、 NH
Y O
+ 2H0C1
O
二氯海因 海因 此反应迅速完全，因此原料二氯海因中所含的有效氯能够得到充分的利用。 本发明用二氯海因代替现有的次氯酸钠、次氯酸钙等体系进行氯醇化反应， 取得了很好的效果，产率和含量都有提高；而且三废大大减少，极具工业价值。 通常工业应用的次氯酸钠水溶液有效氯含量为10%左右， 一般不高于15%;
次氯酸钙(漂白粉)固体有效氯含量为30%左右；而二氯海因有效氯含量可高达
70%左右。有效氯含量越高，杂离子越少，对反应越有利。
所述中间体卜氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的结构如下
0
O
人
R1
其中，！^代表的烃基为具有1至20个碳原子的饱和或不饱和烃基，当Ri是 甲基时，可以制备维生素A乙酸酯；当Ri是十五垸基时，可以制备维生素A棕 榈酸酯。所述的反应在水存在下进行，水的用量(摩尔)应大于等于二氯海因用量 (摩尔)的2倍，以使反应尽量充分，有效氯尽量得到利用。更多的水不受限 制。水除了作为原料使用之外，还可作为无机溶剂使用。
作为反应原料的水，可以一次性先加入，也可以逐渐加入或先加入一部分 再逐渐加入。
作为反应原料的二氯海因，可以一次性先加入，也可以逐渐加入或先加入 一部分再逐渐加入，以逐渐加入为好，有利于更好地控制反应。
所述的原料异戊二烯可以一次性加入，也可以随着反应的进行逐渐加入。
所述的反应温度为-5'C到l(TC之间，温度高将使副产物大大增加，温度太 低又使工业生产时达到制冷要求困难。
所述的反应可以在有机溶剂的存在下进行，可以使用的有机溶剂为甲醇、 乙醇、丙醇等醇类溶剂；乙酸甲酯、乙酸乙酯及其它各类酸酯等酯类溶剂；丙 酮、丁酮、戊酮等酮类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等含卤溶剂；环己烷、 正己垸等垸烃；苯、甲苯等芳烃；乙醚、四氢呋喃等醚类溶剂；乙酸、甲酸等 有机酸或二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等偶极非质子溶剂。
副产物海因(或其水溶液等)可以回收利用，如下式
本发明具有以下有益效果原料有效氯含量高，杂离子少，反应体系温和, 产品的含量和收率高；成本低，三废的排放大大减少，对工业生产有巨大价值 (相对现有技术来说，用次氯酸钠作原料要产生大量含氯化钠等盐的废水；次 氯酸钙作原料要产生很多含氯化钙的固体废渣)。
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。
具体实施方式
下面实施例中使用的分析仪器与设备气质联用，MS5973N-GC6890N (美国 安捷伦公司)；核磁共振仪，AVANCEDMX500 (TMS内标)；红外光谱仪，NIC0LET 360FT-IR。
实施例1-5为l-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯 混合物的制备。
实施例l:将配有温度计和固体加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中，加 入68g (lmol)异戊二烯，100ml水和0. 3g阻聚剂对苯二酚；保温0 5。C搅拌 下从加料口分批加入二氯海因(70%有效氯)，共75g (0. 38mol)，约1小时加完， 之后继续保温搅拌1小时，静置分层，水层用100ml 二氯甲垸提取后并入有机 层，有机层低于40。C减压回收溶剂和未反应的异戊二烯后得粗品88g，气相分 析表明产物总含量为93. 5%，收率91.5%,可直接用于下步反应。通过精馏可将 混合物分离，纯品分别进行结构验证；1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯 IRO/cm1): 3430(-CH20H，醇类特征峰)，1640 (-CH=CH2 ) ; 5 (卯m ): 1.38(s，3H，CH3) ， 1,93(1H，-0H) ， 3. 55 (2H， C1_CH2-) ， 5. 29 (dd， 2H， =CH2)， 5. 91 (1H， —CH=) ; DEPT: S (卯m): 138. 142 (2H， =CH2)， 116. 051 (1H，—CH=)， 49. 887 (3H， -CH3) ， 21. 611 (2H， -CH2-C1) ; 1-氯-2-甲基-4-羟基-2_ 丁烯 IR(v/cm-V. 3430(-CH20H，醇类特征峰)，1640 ( -C=CH_ ) ; S ( ppm ): 1. 38 (s， 3H， CH3) ， 2. 15 (IH， -OH) ， 3. 55 (2H， CI-CH2_) ， 5. 29 (dd， 2H， =CH2)， 5.91(1H，-CH=); DEPT: S (卯m): 141. 469 (IH， =CH-)， 114. 051 (2H， _CH2-OH)， 54. 135 (2H， -CH厂C1) ， 25. 488 (3H， -CH3)。
实施例2:将配有温度计和固体加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中，加 入68g (lmol)异戊二烯，100ml水和0.3g阻聚剂对苯二酚；保温0 5。C搅拌 下从加料口分批加入二氯海因(70%有效氯),共75g (0. 38mol)，约1小时加完， 之后继续保温搅拌1小时，静置分层，有机层低于40。C减压回收未反应的异戊
7二烯后得粗品82g,气相分析表明产物总含量为93. 1%，收率84. 7%，可直接用 于下步反应。
实施例3:物料配比，操作温度和后处理同实施例l，区别在于反应用水为 实施例1中的废水层蒸馏回收得到。反应得粗品93g，气相分析表明产物总含量 为89.5%，收率92. 1%。水层蒸馏回收水85克用于反应，残留物为白色粉末固 体海因，烘干后重45克(0.35 mol)。
实施例4:物料配比，操作温度和后处理同实施例l，区别在于反应用水来 自实施例3中的废水层回收水和15克新蒸馏水。得粗品94.5g，气相分析表明 产物总含量为90. 5%，收率94. 6%。
实施例5:将配有温度计和固体加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中；加 入68g (lmol)异戊二烯，20ml水，100ml甲醇和0. 2g阻聚剂对苯二酚；保温 0 5°C，搅拌下从加料口分批加入二氯海因(70%有效氯)，共75g C0.38mo1)， 约0. 5小时加完，之后继续保温搅拌1小时，低于4(TC减压回收未反应的异戊 二烯和溶剂甲醇后再减压蒸馏干得粗品85g，气相分析表明产物总含量为93. 5%， 收率87.9%，可直接用于下步反应，残留黄棕色固体48克。
实施例6:将配有温度计和滴加漏斗的1000ml三口瓶放入酒精冷浴中，加 入68g (lmol)异戊二烯，100ml乙酸乙酯、100ml水和0. 25g阻聚剂对苯二酚; 保温0 5'C，搅拌下从加料口分批加入二氯海因(70^有效氯)，共75g(0. 38mol)， 约1小时加完，之后继续保温搅拌l小时，分层，上层有机层低于4CTC减压回 收未反应的异戊二烯和溶剂后得粗品78g，气相分析表明产物总含量为91. 5%， 收率79%。实施例7:其它物料配比、操作条件同实施例5，溶剂换为由60ml四氢呋 喃和60ml环己烷组成的混合液，得粗品83g，气相分析表明产物总含量为92. 5%， 收率84. 9%。
实施例8:其它物料配比、操作条件同实施例5，溶剂换为由60ml 二甲基 甲酰胺和60ml乙酸组成的混合液，反应好之后过滤，滤液倾入200ml水中，加 入100ml 二氯甲垸萃取分层，有机层水洗后减压回收未反应的异戊二烯和溶剂 后得粗品65g，气相分析表明产物总含量为93. 5%，收率67.2%。
实施例9:酯化重排反应制备l-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯 在250ml三颈瓶中，加入实施例1得到的粗品63g (含量93.5%， 0.48mol) 和乙酸酐80g (0.78mol)，搅拌加入lg对甲苯磺酸，升温到6(TC搅拌5小时， 降温，加入100ml水分层，弃去上层废水，下层有机层再加100ml水洗后分层 得粗品氯化物63g (含量90%)，精馏后得无色透明液54g (含量94.8%)，收率 66%。 GC-MS(m/e): 127， 102， 84， 67， 43(1000/0)， 29; IR(v/cm—1735 (-OCO-， 羰基)；1230 (-C-0-CO-， vas)， 1035 (-C-O-CO-， vs);力丽R(500MHz , CDC13) S (卯m ) : 1.83(s，3H，—CH3) ; 2. 06 (s， 3H， —C0CH3) ; 4. 01 (2H, CI—CH厂)； 4.62(2H，=CH2) ; 5.69(1H，-CH=) ; DEPT : S (ppm): 124.019 ( 1H， =CH_ ); 62. 535 (2H， -OCH厂)；50. 135 (2H, -CH2-CI); 21. 106 (3H， -CH3); 14. 807 (3H， -CH3)。
实施例10:酯化重排反应制备1-氯-2-甲基-4-丙酰氧基-2-丁烯 在250ml三颈瓶中，加入实施例5得到的粗品48. 5g(含量93. 5%， 0. 45mol) 和丙酸酐80g (0.62mol)，搅拌加入lg对甲苯磺酸，升温到55'C搅拌5小时， 降温，加入100ml水分层，弃去上层废水，下层有机层再加100ml水洗后分层 得粗品氯化物63g (含量81%)，精馏后得无色透明液45g (含量91.5%)，收率 52%。 i匪R(500腿z ， CDC13) S (卯m): 1. 13 (tri， 3H， -CH3); 2. 06 (s， 3H， _COCH3);2. 35 (tetra， 2H， -C0CH厂)；4. 01 (2H， CI-CH2-); 4. 61 (2H， =CH2); 5. 59 (1H， -CH=)。
.实施例ll:酯化重排反应制备l-氯-2-甲基-4-棕榈酰氧基-2-丁烯 在250ml三颈瓶中，加入实施例4中得到的粗品59. 5g(含量90. 5%， 0. 45mol) 和棕榈酰氯lOOg (0. 36mol)，搅拌加入lg对甲苯磺酸，升温到55。C搅拌5小 时，降温，加入100ml水和100ml氯仿搅拌分层，弃去上层废水，下层有机层 再加100ml水洗分层后回收溶剂得粗品氯化物83g，将粗品在硅胶柱色谱分离(展 开剂乙酸乙酯正己烷=1: 99)纯化，得到54克(0. 15 mol)精品，收率42%。
对比例l:次氯酸钠和乙酸体系下的氯醇化反应
将配有温度计和两个滴加漏斗的1000ml四口瓶放入酒精冷浴中，加入68g (lmol)异戊二烯，100ml水和少量阻聚剂对苯二酚；在两个滴加漏斗中分别放 50%的乙酸水溶液150g和10%的次氯酸钠500g，搅拌于0 5。C同时滴加两个滴 加漏斗的料液，缓慢滴加的同时测PH值，保持pH值在7.5到8.5之间(可用 试纸或pH计)，约三小时后滴加完毕，之后继续保温搅拌l小时，静置分层。 得有机层88g，气相分析表明产物总含量约为65%，而未反应的原料烯烃约为20%。 将有机层低于4(TC常压回收未反应的原料烯烃，得残留液76g，气相分析表明 产物总含量为83%，收率52%。
对比例2:次氯酸钠和硫酸体系下的氯醇化反应
物料配比，操作温度和后处理同对比例1，区别在于将50%的乙酸水溶液换 为50%的硫酸水溶液75g，体系的pH值不断变化，开始时很难保持稳定，尽量 控制在6到8.5之间，最后得粗品63g，气相分析表明产物总含量为76. 1%，收 率28. 6%。
权利要求
1、1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的改进合成方法，由异戊二烯为原料进行氯醇化反应，分别得到1，2位和1，4位的加成产物1-氯-2-羟基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羟基-2-丁烯，前述的混合物在酸催化下与烃基酸酐反应，得1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯，其特征在于氯醇化反应在由1，3-二氯-5，5-二甲基海因和水形成的反应体系下进行。
2、 根据权利要求1所述的改进合成方法，其特征在于水的摩尔量大于等 于1， 3-二氯-5， 5-二甲基海因摩尔量的2倍。
3、 根据权利要求1或2所述的改进合成方法，其特征在于作为反应原料 的水采用一次性先加入，或逐渐加入，或先加入一部分再逐渐加入。
4、 根据权利要求1或2所述的改进合成方法，其特征在于1， 3-二氯-5, 5-二甲基海因采用一次性先加入，或逐渐加入，或先加入一部分再逐渐加入。
5、 根据权利要求1或2所述的改进合成方法，其特征在于所述的原料异 戊二烯采用一次性加入或随着反应的进行逐渐加入。
6、 根据权利要求1或2所述的改进合成方法，其特征在于所述的氯醇化 反应在有机溶剂存在下进行。
7、 根据权利要求6所述的改进合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为 醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、含卤溶剂、烷烃、芳烃、醚类溶剂、有机 酸或偶极非质子溶剂。
全文摘要
一种V<sub>A</sub>羧酸酯的重要中间体1-氯-2-甲基-4-烃酰氧基-2-丁烯的合成方法。目前的一种方法采用异戊二烯和次氯酸钠进行氯醇化反应，分别得到1，2位和1，4位的加成产物，然后在酸催化下与酸酐反应得氯化物，该方法在氯醇化反应时产物的收率和含量很差。本发明的特征在于氯醇化反应在由1，3-二氯-5，5-二甲基海因和水形成的反应体系下进行。本发明使氯醇化反应的产物含量和收率高，三废的排放大大减少，成本低，对工业生产有巨大价值。
文档编号C07C69/00GK101475471SQ20081012045
公开日2009年7月8日 申请日期2008年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者代世荣, 张国钧, 张建军, 沈润溥, 奎 王, 陶菲菲, 高启楠, 黄俊杰 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂