专利名称：：一种5-硝基-1,2,3-苯三甲酸的合成方法
技术领域：
：本发明涉及一种医药化工中间体5-硝基-1，2，3-苯三曱酸的合成方法。(二)
背景技术：
：5-硝基-l,2,3-苯三曱酸，结构式见式(I),是一种应用于合成医药的中间体，它可由1，2，3-苯三甲酸经硝化反应得到，具体方法为在浓硫酸和硝酸钾的硝化体系中，135140。C条件下经过18个小时，得到终产物5-硝基-l,2,3-苯三曱酸，产率为50%(US4245120)。该方法反应温度较高，时间较长；反应中过量的硝酸钾将会产生很多钾盐，使得后处理复杂，污染设备；反应后产生的盐用大量的水除去，带来严重的废水污染；产物分子含有的三个亲7JC基团使得产品在水中具有一定的溶解度，从而降低了产率和纯度，不适宜大规模生产。目前还未有厂家可大规模生产5-硝基-1，2，3-苯三曱酸。
发明内容本发明目的是提供一种收率高、纯度好、适宜大规模生产的5-硝基-1,2,3-苯三曱酸的合成方法。本发明采用的技术方案是一种式(I)所示的5-硝基-l，2,3-苯三曱酸的合成方法，所述方法包括以式(II)所示的1,2,3-苯三曱酸为原料，在发烟硫酸和发烟硝酸存在下，于50150。C下进行硝化反应524小时，反应结束后反应液经后处理得到所述5-硝基-l，2，3-苯三曱酸。本发明涉及反应如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>传统硝化反应，其反应条件比较温和，有时候为了控制硝化反应的速度，还需要对反应体系进行冷却。但本发明中5-硝基-l，2,3-苯三曱酸按照传统硝化反应条件是得不到的，主要原因在于起始原料1,2，3-苯三曱酸结构中有三个让苯环结构钝化的羧基，使得1,2，3-苯三曱酸很不活泼，因此在传统硝化反应条件下，反应不能进行。本发明采用高温硝化的条件来进行反应，取得了较好的效果，不仅收率高，而且没有副反应发生，产物纯度高。所述后处理主要是为了去除反应液中的浓硫酸和多余的硝酸，可按本领域常规方法进行，本发明中，所述后处理步骤如下反应结束后，反应液经冷却、抽滤后，取滤饼以有机溶剂进行洗涤，干燥得到所述5-硝基-l，2,3-苯三曱酸，所述有^U容剂为下列之一①乙酸乙酯、②曱苯、③异丙醚、④丙酮、⑤二氯曱烷、三氯曱烷、⑦二氯乙烷、⑧石油醚。所述洗涤可重复进行，每次洗涤所用有机溶剂可以相同，也可以不同。优选的，所述后处理步骤如下反应结束后，反应液冷却至l(TC以下并维持10。C以下的温度5小时以上，确保产物的结晶颗粒大、便于抽滤，抽滤后，滤液可回收套用，滤饼即粗品再以所述有机溶剂进行洗涤，干燥得到所述5-硝基-l,2，3-苯三曱酸。抽滤后，所述粗品中含有大量的硫酸和硝酸，若用水洗涤，则大量的产品会随产品中的酸一起被洗去，导致产品收率很低，这种后处理方法不适合工业化生产。本发明后处理中，粗品用乙酸乙酯、曱苯、异丙醚、丙酮、二氯曱烷、三氯曱烷、二氯乙烷、石油醚等有机溶剂中的一种或几种进行洗涤，可以将粗产品中的酸充分洗去，洗涤后得到终产物5-硝基-l,2,3-苯三曱酸，纯度一般可达到97%以上。采用本发明硝化和后处理方法，得到产物纯度和产率高，操作简单，反应滤液可循环套用，后处理中的有机溶剂可回收，其工艺路线非常适合工业化生产浓硫酸和发烟硝酸混合酸存在下的硝化反应为常见硝化反应类型，其原料用量按照常规用量即可，浓硫酸和发烟硝酸投入量以足以使1,2,3-苯三曱酸完全反应为宜。本发明中，1,2,3-苯三曱酸、硝酸和石克酸质量之比推荐为1:24:36。优选的，所述硝化反应在80-125。C下进行，反应时间1015小时。在此反应条件下，硝化反应收率通常在60%以上。具体的，所述方法如下(1)按照1,2,3-苯三曱酸、发烟硝酸、发烟硫酸质量比为1:2~4:3~6，将发烟硫酸置于反应容器中，搅拌下加入1，2，3-苯三曱酸和发烟硝酸，缓慢升温至80~135°C，进行硝化反应10~15小时；(2)反应结束后，反应液冷却至010。C并保持510小时，抽滤，去除滤液得滤饼，滤饼以有机溶剂进行洗涤24次，干燥得到所述5-硝基-l,2,3-苯三曱酸；所述有机溶剂为下列中的1~4种(即各次洗涤的有机溶剂可以相同，也可以不同)①乙酸乙酯、②曱苯、③异丙醚、④丙酮、(D二氯乙烷。本发明的有益效果主要体现在反应收率高，产物纯度高，操作简单，反应滤液可循环套用，后处理有机溶剂可回收，适合工业化生产。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此实施例1:在250mL的三口瓶中加入90g发烟硫酸，搅拌下继续加入60g发烟硝酸和30gl,2，3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在5080。C下反应12小时。反应完全后降温到l(TC,在此温度下保持5小时，抽滤。滤液回收，粗产品用石油醚洗涤两次后，干燥，得到浅黄色粒状固体13.0g,收率为35.7%，HPLC纯度为97.8%,岛津LC-IOA,(选用C18柱(4.6mmx250mm,5|am)色谱拄；流动相为30%(v/v)的曱醇水溶液(梯度洗脱)；分析时间20min;检测波长为254nm)数据见表1:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例2:在500ml的三口瓶中加入180g发烟硫酸，搅拌下继续加入120g发烟硝酸和30g1,2,3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在80~100。C下反应24小时。反应完全后降温到10°C,在此温度下保持9小时，抽滤。滤液回收，粗产品用乙酸乙酯洗涤两次后，干燥，得到浅黄色粒状固体22.0g,收率为60.4%,HPLC纯度为98.3%。实施例3:在500ml的三口瓶中加入150g发烟碌^酸，搅拌下继续加入80g发烟硝酸和30g1,2,3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在100~130。C下反应12小时。反应完全后降温到10°C,在此温度下保持5小时，抽滤。滤液回收，粗产品用丙酮洗涤两次后，干燥，得到浅黄色粒状固体28.2g,收率为77.5%,HPLC纯度为98.6%。实施例4:在500ml的三口瓶中加入150g发烟硫酸，搅拌下继续加入90g发烟硝酸和30gl,2，3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在100~135。C下反应15小时。反应完全后降温到10°C,在此温度下保持5小时，抽滤。滤液回收，粗产品用乙酸乙酯和曱苯各洗涤一次后，干燥，得到浅黄色粒状固体31.0g,收率为85.2%,HPLC纯度为98.5%。实施例5:在500ml的三口瓶中加入180g发烟硫酸，搅拌下继续加入120g发烟硝酸和30gl,2,3-苯三甲酸。温度緩慢上升，在120~150。C下反应12小时。反应完全后降温到10°C,在此温度下保持8小时，抽滤。滤液回收，粗产品用曱苯洗涤两次后，干燥，得到浅黄色粒状固体26.5g，收率为72.8%，HPLC纯度为98.2%。实施例6:在500ml的三口瓶中加入120g发烟硫酸，搅拌下继续加入80g发烟硝酸和30gl，2,3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在100~135。C下反应18小时。反应完全后降温到10°C，在此温度下保持5小时，抽滤。滤液回收，粗产品用异丙醚洗涤两次后，干燥，得到浅黄色粒状固体28.0g,收率为76.9%,HPLC纯度为98.4%。实施例7:在500ml的三口瓶中加入150g发烟硫酸，搅拌下继续加入90g发烟硝酸和30g1,2,3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在100~135。C下反应15小时。反应完全后降温到10°C,在此温度下保持5小时，抽滤。滤液回收，粗产品用乙酸乙酯和异丙醚各洗涤一次后，干燥，得到浅黄色粒状固体32.2g,收率为88.5%，HPLC纯度为98.4%。实施例8:在500ml的三口瓶中加入150g发烟硫酸，搅拌下继续加入80g发烟硝酸和30g1,2,3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在110~140。C下反应18小时。反应完全后降温到10°C,'在此温度下保持6小时，抽滤。滤液回收，粗产品用二氯乙烷洗涤两次后，干燥，得到浅黄色粒状固体27.0g,收率为74.2%，HPLC纯度为98.8%。实施例9:在500L的反应釜中加入120kg发烟碌u酸，搅拌下继续加入70kg发烟硝酸和30kgl，2，3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在110~140。C下反应12小时。反应完全后降温到10°C,在此温度下保持10小时，抽滤。滤液回收，粗产品用二氯乙烷洗涤两次后，干燥，得到浅黄色粒状固体28.0kg，收率为76。9%,HPLC纯度为98.1%。实施例10:在500L的反应釜中加入140kg发烟錄u酸，搅拌下继续加入90kg发烟硝酸和40kgl,2,3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在90~120。C下反应15小时。反应完全后降温到10°C,在此温度下保持10小时，抽滤。滤液回收，粗产品用乙酸乙酯和二氯乙烷各洗涤一次后，干燥，得到浅黄色粒状固体35.0kg，收率为73.5%，HPLC纯度为98.3%。实施例11:在500L的反应釜中加入180kg发烟硫酸，搅拌下继续加入160kg发烟硝酸和50kgl,2,3-苯三曱酸。温度緩慢上升，在100~130。C下反应18小时。反应完全后降温到10°C,在此温度下保持10小时，抽滤。滤液回收，粗产品用曱苯和异丙醚各洗涤一次后，干燥，得到浅黄色粒状固体49.0kg，收率为82.3%,HPLC纯度为98.1%。权利要求1.一种式(I)所示的5-硝基-1，2，3-苯三甲酸的合成方法，所述方法包括以式(II)所示的1，2，3-苯三甲酸为原料，在发烟硫酸和发烟硝酸存在下，于50～150℃下进行硝化反应5～24小时，反应结束后反应液经后处理得到所述5-硝基-1，2，3-苯三甲酸；2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述后处理步骤如下反应结束后，反应液经冷却、抽滤后，滤饼以有机溶剂进行洗涤，干燥得到所述5-硝基-l,2，3-苯三曱酸，所述有机溶剂为下列之一①乙酸乙酯、②曱苯、③异丙醚、@丙酮、⑤二氯曱烷、⑥三氯曱烷、⑦二氯乙烷、⑧石油醚。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述后处理步骤如下反应结束后，反应液冷却至10。C以下并维持10。C以下的温度5小时以上，抽滤去除滤液，取滤饼再以所述有机溶剂进行洗涤，干燥得到所述5-硝基-l,2,3-苯三甲酸。4.如权利要求13之一所述的方法，其特征在于1,2,3-苯三曱酸、发烟硝酸和发烟碌^酸质量之比为1:24:3~6。5.如权利要求1~3之一所述的方法，其特征在于所述硝化反应在80125。C下进行，反应时间10-15小时。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下(1)按照1,2,3-苯三曱酸、发烟硝酸、发烟硫酸质量比为1:24:36,将发烟硫酸置于反应容器中，搅拌下加入1,2,3-苯三曱酸和发烟硝酸，緩慢升温至80135°C，进行硝化反应1015小时；(2)反应结束后，反应液冷却至010。C并保持510小时，抽滤，去除滤液得滤饼，滤饼以有机溶剂进行洗涤24次，干燥得到所述5-硝基-l,2,3-苯三曱酸；所述有机溶剂为下列中的14种①乙酸乙酯、②曱苯、③异丙醚、④丙酮、⑤二氯乙烷。全文摘要本发明提供了一种医药化工中间体5-硝基-1，2，3-苯三甲酸的合成方法，所述方法包括以式(II)所示的1，2，3-苯三甲酸为原料，在发烟硫酸和发烟硝酸存在下，于50～150℃下进行硝化反应5～24小时，反应结束后反应液经后处理得到所述5-硝基-1，2，3-苯三甲酸；所述方法收率高，得到产物纯度高，操作简单，反应滤液可循环套用，后处理中的有机溶剂可回收，适合工业化生产。文档编号C07C201/08GK101357891SQ20081012044公开日2009年2月4日申请日期2008年9月4日优先权日2008年9月4日发明者彪喻,潘建林,陈维华申请人:杭州师范大学