一种2,2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方 法。
【背景技术】
[0002] 2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环是一种重要的中间体，主要用作医药中间体、有机合 成中间体等方面。
[0003] 现有的合成方法（W02011127241)，其反应方程式如下所示：
该路线采用2, 2-二氟-5-羧基胡椒环作为原料，经过2步合成，起始原料没有市场化 供应且价格昂贵，不利于市场化大量生产。且反应过程中要使用LAH还原，操作风险大，对 设备要求高，第二步使用氯化亚砜做氯代，产生大量的氯化氢气体，酸水、尾气、废水污染严 重，设备腐蚀严重。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服上述制备方法在工业化上存在的反应成本高，操作困难， 反应污染严重等问题，提供一种易于工业化生产，收率高，反应简便的2, 2-二氟-5-氯甲基 胡椒环的制备方法。
[0005] 为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案： 一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，包括如下步骤： 2, 2-二氟胡椒环（I )(英文名：2, 2-difluorobenzo[d] [1，3]dioxole)和氯代甲醚在 路易斯酸的催化作用下发生氯甲基反应，得到2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环（II )，其反应方 程式如下所示：
优选地，所述路易斯酸选自无水二氯化锌、无水三氯化铝、无水三氯化铁、四氯化锡、四 氯化钛或三氟化硼乙醚络合物。
[0006] 优选地，所述路易斯酸和2, 2-二氟胡椒环（I )摩尔比为1-3 :1。
[0007] 优选地，所述氯代甲醚选自氯甲基甲醚或二氯甲醚。
[0008] 优选地，所述氯代甲醚和2, 2-二氟胡椒环（I )摩尔比为5-50:1。
[0009] 优选地，所述反应温度为-10_50°C。
[0010] 优选地，所述步骤还包括将2, 2-二氟胡椒环（I )和氯代甲醚置于有机溶剂中进行 氯甲基化反应。
[0011] 优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯、硝基甲烷 中的一种。
[0012] 优选地，所述步骤还包括2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环（II )的分离纯化步骤：反应 结束后，将反应混合溶液加水混合，用二氯甲烷萃取，分离获得溶解有2, 2-二氟-5-氯甲基 胡椒环（II )的有机相，对有机相进行干燥、过滤，滤液经蒸馏浓缩得到浅黄色油状物，将上 述油状物进行减压蒸馏，得到产物2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环（II )纯品。
[0013] 本发明采用廉价易得的二氟胡椒环为原料，经一步反应制得2, 2-二氟-5-氯甲基 胡椒环；反应条件温和、收率高、减少废气污染、后处理简单、反应成本低，适合进行工业化 生产。
【具体实施方式】
[0014] 本发明发明人以2, 2-二氟胡椒环为原料，经过一步反应获得2, 2-二氟-5-氯甲 基胡椒环，从而提供了一种操作简单、反应条件温和、产品收率高的适合工业上大规模生产 的2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，在此基础上完成了本发明。
[0015] 本发明提供一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，包括如下步骤： 2, 2-二氟胡椒环（I )(英文名：2, 2-difluorobenzo[d] [1，3]dioxole)和氯代甲醚在路 易斯酸的催化作用下发生氯甲基化反应，得到2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环（II )(英文名， 5-(chloromethyl)-2, 2-difluorobenzo[d] [1，3]dioxole)，其反应方程式如下所不：
所述反应的具体方法为：将2, 2-二氟胡椒环、氯代甲醚和路易斯酸加入反应容器中进 行反应。
[0016] 所述催化剂路易斯酸可以一次性加入到反应容器，也可以分批加入。可使用的路 易斯酸包括但不限于无水二氯化锌、无水三氯化铝、无水三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛或 三氟化硼乙醚络合物一种或多种的组合，在本发明一优选实施例中，路易斯酸为无水二氯 化锌，路易斯酸的用量为路易斯酸和2, 2-二氟胡椒环摩尔比1-3 :1，在本发明一优选实施 例中，路易斯酸和2, 2-二氟胡椒环摩尔比为2:1。
[0017] 所述氯代甲醚选自氯甲基甲醚或二氯甲醚，在本发明一优选实施例中，氯代甲醚 为氯甲基甲醚，氯代甲醚和2, 2-二氟胡椒环的摩尔比为5-50:1，优选摩尔比为22:1。
[0018] 可使用的溶剂包括但不限于苯、氯苯、甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、二氯乙 烷、氯仿、四氯化碳、二硫化碳、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种的组合，对于反应溶剂 的用量没有特殊限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即可，本发明优选不使用溶剂。
[0019] 所述反应温度优选-10-50°C，更优选0-30°C，进一步优选O-KTC。在此温度下可 以获得较快反应速度且副产物少。本领域技术人员可根据反应进程（反应体系中原料的消 耗情况）控制反应时间，在本发明一优选实施例中，反应时间为3h。
[0020] 优选的，所述步骤还包括2,2-二氟-5-氯甲基胡椒环（II )的分离纯化步骤：反 应完成后将反应液加入到水中，用有机溶剂萃取，分离获得有机相，脱溶、纯化后即制备得 到2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环。所述水优选冰水，本领域技术人员可根据实际情况选用合 适的有机溶剂进行萃取，可选用的有机溶剂包括但不限于：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸 乙酯、醋酸异丙酯、甲基叔丁基醚等中的一种或多种的组合。所述纯化可选用本领域各种纯 化方法，优选为蒸馏，在本发明一优选实施例中，蒸馏时收集沸点为70-74°C /0. 5mmHg的馏 分。
[0021] 反应原料2, 2-二氟胡椒环、其他反应原料、催化剂及溶剂均为购买。
[0022] 以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书 所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实 施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离 本发明的精神下进行各种修饰或改变。
[0023] 须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备 或装置。
[0024] 实施例1 向反应瓶中分别加入2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环（10g，0. 063mol)、氯甲基甲醚 (105ml，L 386mol)、100ml 二氯甲烷、无水二氯化锌（17. 2g，（λ 126mol)，室温反应 3 小时， TLC监控反应完全。将反应液倾入500ml冰水中，搅拌10分钟，二氯甲烷萃取100ml X 3次， 合并有机相，用水200ml X 3洗，饱和食盐水350ml洗，干燥，旋干，得2, 2-二氣_5_氯甲基胡 椒环浅黄色油状物15克。减压蒸馏，接收0. 5mmHg下70-74°C的馏分，得到11. 7g产物，分 离收率90%。产物未蒸馏时的纯度：TLC检测纯度90%以上，Icms检测纯度为：90. 41% (安 捷伦1200)。
[0025] 1H NMR (400MHz，DMS0) δ 7.42 (s，lH)，7.32 (d，lH)，7.24 (d，lH)，4.71 (s，2H)。
[0026] 19F-NMR(DMSO) δ-49. 228,-49. 329。
[0027] 实施例2 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备 同实施例1，只是催化剂为无水三氯化铝，产物的分离收率为70%。
[0028] 实施例3 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备 同实施例1，只是催化剂为四氯化钛，产物的分离收率为80%。
[0029] 实施例4 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备 同实施例1，只是催化剂为四氯化锡，产物的分离收率为85%。
[0030] 实施例5 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备 同实施例1，只是2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环和氯甲基甲醚的摩尔比为1:10,产物的 分离收率为88%。
[0031] 实施例6 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备 同实施例1，只是2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环和氯甲基甲醚的摩尔比为1:50,产物的 分离收率为90%。
[0032] 实施例7 :2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备 同实施例1，只是2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环和氯甲基甲醚的摩尔比为1:5,产物的分 离收率为87%。
[0033] 综上所述，本发明有效克服了现有技术中的缺陷而具高度产业利用价值。
[0034] 上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟 悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因 此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完 成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
【主权项】
1. 一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，包括如下步骤： 2, 2-二氟胡椒环（I)和氯代甲醚在路易斯酸的催化作用下发生氯甲基化反应，得到 2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环（II)，其反应方程式如下所示：2. 如权利要求1所述的一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，其特征在于，所 述路易斯酸选自无水二氯化锌、无水三氯化铝、无水三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛或三氟 化硼乙醚络合物。3. 如权利要求2所述的一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，其特征在于，所 述路易斯酸和2, 2-二氟胡椒环（I)摩尔比为1-3 :1。4. 如权利要求1所述的一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，其特征在于，所 述氯代甲醚选自氯甲基甲醚或二氯甲醚。5. 如权利要求1或4所述的一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，其特征在 于，所述氯代甲醚和2, 2-二氟胡椒环（I)摩尔比为5-50:1。6. 如权利要求1所述的一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，其特征在于，所 述反应温度为-10-50 °C。7. 如权利要求1所述的一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，其特征在于，所 述步骤还包括将2, 2-二氟胡椒环（I)和氯代甲醚置于有机溶剂中进行氯甲基化反应。8. 如权利要求7所述的一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，其特征在于，所 述有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二硫化碳、硝基苯、硝基甲烷中的一种。9. 如权利要求1所述的一种2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，其特征在于，所 述步骤还包括2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环（II)的分离纯化步骤：反应结束后，将反应混合 溶液加水混合，用二氯甲烷萃取，分离获得溶解有2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环（II)的有机 相，对有机相进行干燥、过滤，滤液经旋转蒸发得到浅黄色油状物，将上述油状物进行减压 蒸馏，得到产物2, 2-二氟-5-氯甲基胡椒环（II)。
【专利摘要】本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种2,2-二氟-5-氯甲基胡椒环的制备方法，包括如下步骤：2,2-二氟胡椒环（Ⅰ）和氯代甲醚在路易斯酸的催化作用下发生氯甲基化反应，得到2,2-二氟-5-氯甲基胡椒环（Ⅱ)，其反应方程式如下所示：？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？。本发明采用廉价易得的二氟胡椒环为原料，经一步反应制得2,2-二氟-5-氯甲基胡椒环；反应条件温和、收率高、减少废气污染、后处理简单、反应成本低，适合进行工业化生产。
【IPC分类】C07D317/46
【公开号】CN105218510
【申请号】CN201510692102
【发明人】赵开全, 王晓辉
【申请人】上海平创化工科技有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月23日