专利名称：α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的制造方法
技术领域：
本发明涉及作为医药品中间体重要的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的制 造方法。
背景技术：
α -三氟甲基- β -取代- β -氨基酸类作为医药品中间体是重要的。作为现有的 制造方法，可列举，(1)使α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类与叠氮化氢(HN3)反 应的方法(非专利文献1)、(2)使2-溴-3，3，3-三氟丙酸衍生物与亚胺类反应的方法(非 专利文献幻等。虽然较多报道了 α-三氟甲基丙烯酸衍生物与氮亲核试剂的反应而得到的β位 无取代体的合成例，但β位取代体的制造方法极为有限。现有技术文献非专利文献非专利文献1 :Tetrahedron (英国)，2006 年，第 62 卷，p. 11760-11765非专利文献2 =Chemical Communications (英国)，2006 年，p. 3628-3630
发明内容
本发明的目的在于，提供α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的实用的制造方 法。为此，有必要解决现有技术的问题。对于非专利文献1，有必要避免使用具有爆发性和毒性的叠氮化氢。对于非专利文 献2，有必要改善原子经济性(atom economy) 0此外，在这些非专利文献中，β位取代基限 于芳香环基或取代芳香环基。此外，本发明的各种氨基酸类的制造中，强烈期望根据用途可自由选择氨基和羧 基的保护基的游离的氨基酸[H2N-CO2H]的制造。在本发明中作为对象的、游离的氨基酸 即α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的合成路径设计(还包括官能团的脱保护工序) 时，有必要充分考虑α位质子的高的酸性度所引起的副反应(差向异构化、脱氟化氢、脱氨 等)。报道了实际上雷福尔马茨基反应(Reformatsky reaction)得到的产物水解成羧基是 不容易进行的(非专利文献2)。最后，β位取代体中重要的课题在于相对于α位三氟甲基的立体化学的控制。本发明人等基于上述课题进行了深入的研究，结果发现，通过α-三氟甲 基-β -取代-α，β -不饱和酯类与羟胺反应而转换成α -三氟甲基-β -取代-β -氨基 酸脱氢闭环体(第一工序)、通过将该脱氢闭环体氢解(第二工序)、而可制造α-三氟甲 基-β-取代-β-氨基酸类。本制造方法中，可制造β位具有取代基的、官能团未受保护 的游离的氨基酸。此外，β位取代基不限于芳香环基或取代芳香环基。进而还明确了，即 便作为原料基质的α-三氟甲基取代-α，不饱和酯类的双键的立体化学为E体 与Z体的混合物，也可控制作为目标产物的α -三氟甲基- β -取代- β -氨基酸类的相对位置(特别是β位取代基为烷基或取代烷基时，可高度控制相对位置)。第一工序中得到的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体为新型化合 物，进而由于可通过氢解而容易转换成α -三氟甲基-β -取代-β -氨基酸类，因而其为该 氨基酸类的极为有用的前体。此外，本发明中得到的游离的氨基酸即α-三氟甲基取 代-β -氨基酸类也是新化合物，不仅作为医药品中间体是重要的，作为具有生理活性的天 然的β-氨基酸的模拟物(analog)也极为重要。S卩，本发明包括[发明1] [发明6]，提供α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸 类的实用的制造方法。[发明1]通过使通式[1]所示的α-三氟甲基-β-取代-α，β _不饱和酯类与式[2]所 示的羟胺反应，转换成通式[3]所示的α-三氟甲基取代氨基酸脱氢闭环体，并 通过将该脱氢闭环体氢解而制造通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。
权利要求
1. 一种α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类的制造方法，通过使通式[1]所示的 α -三氟甲基-β -取代-α，β -不饱和酯类与式[2]所示的羟胺反应，转换成通式[3]所 示的α -三氟甲基- β -取代- β -氨基酸脱氢闭环体，并通过将该脱氢闭环体氢解而制造 通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类，
2. —种α-三氟甲基取代氨基酸类的制造方法，通过使通式[5]所示的 α -三氟甲基-β -取代-α，β -不饱和酯类与式[2]所示的羟胺反应，转换成通式[6]所 示的α -三氟甲基- β -取代- β -氨基酸脱氢闭环体，并通过将该脱氢闭环体氢解而制造 通式[7]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类，
3. —种通式[3]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体，
4. 一种通式[6]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体，
5. 一种通式[4]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类，
6. 一种通式[7]所示的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类，
全文摘要
本发明通过使α-三氟甲基-β-取代-α，β-不饱和酯类与羟胺反应而转换成α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸脱氢闭环体，并通过将该脱氢闭环体氢解而可制造α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类。本制造方法中，可制造官能团未受保护的游离的氨基酸、即新型的α-三氟甲基-β-取代-β-氨基酸类，β位取代基也不限于芳香环基或取代芳香环基，还可控制α位和β位的相对的立体化学。
文档编号C07C227/08GK102143938SQ20098013455
公开日2011年8月3日 申请日期2009年8月27日 优先权日2008年9月3日
发明者增田隆司, 安本学, 山崎贵子, 石井章央, 茂木香织 申请人:中央硝子株式会社