一种1,3,6,7-四羟基呫吨酮衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学和化妆品领域，具体涉及式（I)和式（II)所示的1，3,6， 7-四羟基咕吨酮衍生物及其制备方法和用作防晒剂、酸性鞘磷脂酶抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002] 紫外线辐射是皮肤的第一大杀手，皮肤光老化、皱纹、皮肤过敏、皮肤干燥、皮肤癌 和其他各种皮肤疾病均与紫外线照射有直接关系。特别是近年来，随着臭氧层的不断破坏， 大气层对紫外线的屏蔽作用不断减弱，到达地球表面的紫外线辐射量日益增加，对人类的 危害越来越大。据有关资料显示，当臭氧层减少10%，到达地球表面的紫外线辐射量可增加 2%，皮肤病的发病率将会增加25% -32%。为了减少紫外线辐射引起的危害，防晒显得尤 为重要。使用防晒型化妆品是目前最常用的紫外线防护措施，而防晒剂作为防晒化妆品配 方的核心，其质量和性能显得尤为重要。
[0003] 目前市售化妆品中的防晒剂主要分为紫外线屏蔽剂和紫外线吸收剂两大类，尽管 具有较好的防晒效果，但是仍然存在很多弊端和不足，比如，紫外线屏蔽剂容易在皮肤表面 沉积成厚重的白色层，影响皮肤外观，甚至导致皮肤排泄障碍；紫外线吸收剂对皮肤有一定 的刺激性，易导致皮肤过敏。因此，现有防晒剂已经远远不能满足当前人们的紫外防护要 求，新型防晒剂的开发研究迫在眉睫。
[0004] 酸性鞘磷脂酶（英文名称：acid sphingomyelinase)是鞘脂类代谢的一种关键 酶，水解鞘磷脂生成磷酰胆碱和神经酰胺。酸性鞘磷脂酶最初是由于尼曼皮克病患者体内 该酶缺乏而为大家所熟识。而近年来，大量研究表明酸性鞘磷脂酶过度激活与心血管疾病、 神经系统疾病、自身免疫疾病、肺疾病、肝疾病、感染性疾病、代谢类疾病、癌症等各种人类 常见疾病的发生发展密切相关。因此，寻找高效、高选择性酸性鞘磷脂酶抑制剂对于开发预 防和治疗与酸性鞘磷脂酶相关疾病的药物具有重要意义。
[0005] 酸性鞘磷脂酶抑制剂分为功能性抑制剂和直接抑制剂两大类。功能性抑制剂缺乏 组织特异性差、起效浓度高、不良反应较多；而目前报道的直接抑制剂不多，并且存在化学 结构不稳定、透膜吸收差、成药性差等问题。因此，高效、高选择性的酸性鞘磷脂酶抑制剂严 重缺乏。
[0006] 咕吨酮类化合物是药用天然产物中一类重要的生物活性物质，广泛存在于自然界 中。药理研究表明此类化合物具有抗癌、抗菌、抗疟、抗氧化、抗高血压、抗辐射、降糖等良好 而广泛的药理活性，并且其药理活性的大小与咕吨酮母核上取代基的种类、数量和位置密 切相关。山竹（Garcinia mangostana Linn.)果中含有80余种咕吨酮类化合物，是目前自 然界中已发现的咕吨酮含量最多的植物。而α-倒捻子素（英文名称：a-mang0Stin)是山 竹果皮中含量最丰富的一种咕吨酮类化合物，被报道具有酸性鞘磷脂酶抑制活性和抗紫外 线辐射作用。目前已有课题组以α-倒捻子素为先导化合物进行结构修饰，但是所获咕吨 酮衍生物的酸性鞘磷脂酶的抑制活性都不及α-倒捻子素。
[0007] 本发明基于咕吨酮化合物α -倒捻子素具有的紫外吸收能力和酸性鞘磷脂酶抑 制活性，对咕吨酮母核进行全新的结构修饰，寻找活性更好的咕吨酮衍生物，对于优质化妆 品的开发研究、制备预防和治疗与酸性鞘磷脂酶相关疾病的药物具有重要意义。
【发明内容】
[0008] 本发明针对现有技术中的不足，提供一种在医药制备和化妆品开发方面应用价值 高的1，3,6,7_四羟基咕吨酮衍生物及其制备方法和用途。
[0009] 本发明提供的1，3,6,7_四羟基咕吨酮衍生物，其结构通式如式（I)和式（II)所 示：
[0010] 式⑴和式（II)中：
[0011] Rp R2、R3同时或不同时为氢；甲氧亚甲基；C「C5直链烷基；C「C 5支链烷基；
[0012] R4、R5同时或不同时为氢；C2-C8直链饱和烷基；C 2-C8直链不饱和烷基；C2-C8支链饱 和烷基；c2-cs支链不饱和烷基；C1-C8羟基取代直链饱和烷基；C 1-C8H基取代直链不饱和烷 基；C1-C8羟基取代支链饱和烷基；C1-C8羟基取代支链不饱和烷基；芳基；杂环芳基；饱和杂 环；-(C = 0) R6，其中&为C 直链饱和烷基、C 直链不饱和烷基、C ^心支链饱和烷基、 C1-Ci^链不饱和烷基、芳基、杂环芳基、饱和杂环；N = C(CH2)n-, HO (C = 0) (CH2)n-, R7O (C =0)0 (CnH2n)CH2-，R7 (C = 0) (CH2) n-，-(CH2) nCH[(C = 0) OR7)]2, CH2= CR 7_，其中 η = 0-8， R7为氢、C 直链饱和烷基、C 直链不饱和烷基、C 支链饱和烷基、C 支链不饱和 烷基、芳基、杂环芳基；-(C = 0)NR8R9，其中Rs、R9同时或不同时为氢、C 1-Qj:链饱和烷基、 C1-C8直链不饱和烷基、C 支链饱和烷基、C 支链不饱和烷基、C 羟基取代直链饱和 烷基、C1-C8羟基取代直链不饱和烷基、C 羟基取代支链饱和烷基、C 基取代支链不 饱和烷基；R10(CH2)n-,其中η = 1-8, R1。为卤素、环氧乙基；R11R12(P = 0) (CH2)n-,其中η = 0-8, R11、R12同时或不同时为羟基、C 直链饱和烷基、C 直链不饱和烷基、C 支链饱 和烷基、(：1-(：8支链不饱和烷基、芳基、(：1-(：8直链饱和烷氧基、(： 1-(：8直链不饱和烷氧基、(：1-(：8 支链饱和烷氧基、C1-C8支链不饱和烷氧基；
[0013] 所述芳基为苯基、取代苯基，其中取代苯基的取代基位于苯环的各个位置，是单取 代或多取代，取代基为卤素、C 1-C8直链烷基、C1-C8支链烷基、C1-C 8直链烷氧基、C1-C8支链 烷氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
[0014] 所述杂环芳基为嘧啶、咪唑、吡唑、吡啶、三唑、噻唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑，杂环上 的取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C1-C8直链烷基、C ^心支 链烷基、C1-C8直链烷氧基、C「cs支链烷氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
[0015] 所述饱和杂环为哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吡咯、吗啉，杂环上的取代基位于杂环的各 个位置，是单取代或多取代，取代基为卤素、C 1-C8直链烷基、C i-C；支链烷基、C i-Qj：链烷氧 基、C1-C8支链烷氧基、氰基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
[0016] 本发明的部分化合物为：
[0017] (反，反）-3,6_ 二甲氧基-1，7-二羟基 _2,8_ 二-(2-庚烯基）-9H-咕吨酮（I-I)
[0018] (反，反）-3,6, 7-三甲氧基-1-羟基-2,8-二-(2-庚烯基）-9H-咕吨酮（1-2)
[0019] (反，反）-7-甲氧基-1，3,6-三羟基_2,8_二一(2-庚烯基）-9H-咕吨酮（1-3)
[0020] (反，反）-3,7_ 二甲氧基-1，6-二羟基 _2,8_ 二-(2-庚烯基）-9H-咕吨酮（1-4)
[0021] (反，反）_1，3,6, 7-四羟基-2,8-二-(2-庚烯基）-9H-咕吨酮（1-5)
[0022] (反）-4-[2, 3,6-三甲氧基-8-羟基-7-[(反）-3-羧基-2-丙烯基]-2- 丁烯酸 (1-6)
[0023] 3,6,7_三甲氧基-1-羟基-2,8-二-[(反，反）-4-甲基-4-羟基-2-戊烯 基]-9H-咕吨酮（1-7)
[0024] 3,6, 7-三甲氧基-1-羟基-2,8-二-[(反，反）-4-羟基-2-戊烯基]-9H-咕吨酮 (1-8)
[0025] (反）-3,6-二甲氧基-1，7-二羟基-8-(2-庚烯基）-9!1-咕吨酮（11-1)
[0026] (反）-1，3,6,7-四羟基-8-(2-庚烯基）-9!1-咕吨酮（11-2)
[0027] (反）-4-(3,6-二甲氧基2,8-二羟基-9!1-9-氧代咕吨）-2-丁烯酸（11-3)
[0028] (反）-4-(3