用于治疗疾病的邻苯二酚丁烷的释放的方法和组合物的制作方法

专利名称：：用于治疗疾病的邻苯二酚丁烷的释放的方法和组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有邻苯二酚丁烷(catecholicbutane)的试剂盒、方法和组合物，以用于释放这些物质至受试者(subjects)用于治疗疾病，该疾病包括但不限于牛皮癣、神经退化性疾病，用于降低血清甘油三酯、血清葡萄糖、血清非酯化的脂肪酸，提高胰岛素敏感性，以及减轻高血压。本发明还涉及制备上述组合物的方法。在该治疗方法中，一种或多种邻苯二酚丁烷被给药至需要其的受试者。本发明还涉及包括被适当地配制成用于该释放和治疗模式的一种或多种邻苯二酚丁烷的组合物。
背景技术：
：神经退化性疾病，诸如阿兹海默氏症(Alzheimer′sdisease)和帕金森氏症，是以神经元的递质(transmitter)特异性损失和进行性的的智力和认知功能的降低为特征，如在Frolich，L和Riederer，P.(1995)中所述。阿兹海默氏症，尤其是，和痴呆、受损智力功能、记忆丧失和健忘相关联。Herman，C.等(1999)在当时指出阿兹海默症的病因学和病理生理学是未知的。在10多年后的今天，其病因仍然未知。在病理学上，阿兹海默氏症患者脑的微观检验下通常存在有两种类型的损伤神经炎斑和神经纤维缠结。尽管在无痴呆的老人的脑中同时观察到两种类型的损伤，但它们以更大的数目在阿兹海默氏症患者的新(大脑)皮层和海马体中发现，如在Bennet，D.A.和Evans，D.A(1992)中所提到的。对于痴呆的认知损伤的最有前途的以及最接近于被采用的治疗途径是类胆碱能途径，诸如Schneider，L.S.(1998)所描述。如果可以发现其他用于治疗该疾病、紊乱或状况的有效治疗途径，将是值得想望的。Ono，K.等(2002)报告去甲二氢愈创木酸(nordihydroguaiareticacid，“NDGA”)不仅在体外(invitro)抑制了β-淀粉样蛋白纤维(“fAβ”)形成，还在37℃、pH7.5下剂量决定性地在几小时内破坏fAβ(1-40)和fAβ(1-42)。然而，不知道NDGA是否对于治疗阿兹海默氏症或其他神经退化性疾病有效。此外，即使NDGA具有一定的有益特性，有报导高剂量的含三齿拉瑞阿(Larreatridentate-containing)的草药，即NDGA来源的植物，会在人体中诱导肝毒性和肾毒性，如在Lambert，J.D等(2002)所描述。因此，不知道NDGA是否可以被全身的使用或局部给药至脑而对正常组织仅具最小毒性。如果可以发现治疗该神经疾病、紊乱或状况的其他有效和安全的治疗途径的话，将是值得想望的。而且，尽管开发了治疗糖尿病的新药，但许多这些药物都有不良反应。例如，曲格列酮(Troglitazone)因为肝毒性和在一些治疗的病人中导致的死亡在FDA批准后被从市场取消。如果可以制备能解决现有抗糖尿病药物的一些问题的其他抗糖尿病药物的话，将是值得想望的。Khandwala等在美国专利5,827,898中以及Reed.M.J.等(1999)描述了去甲二氢愈创木酸(“NDGA”)在啮齿类动物中降低血清葡萄糖、血清甘油三酯，以及血清非酯化脂肪酸的作用。Mowri，M.S.等(1999)NDGA降低高血压的作用。NDGA在这些疾病或状况中的作用机理不为人知。如果邻苯二酚丁烷可以被安全地对人给药的话，这些化合物就可以用于治疗高血压或相关的状况，用于降低血清葡萄糖、血清甘油三酯，和/或血清非酯化脂肪酸。邻苯二酚丁烷，包括去甲二氢愈创木酸(“NDGA”)及其衍生物，在一些实验动物中已经被用于抑制肿瘤的生长。例如，Jordan等在美国专利5,008,294中描述了对在无胸腺裸鼠NCr(athymicnudeNCrmice)中的一个乳腺癌MX-1异种移植物使用单一剂量的NDGA。在一个实验中，在一14mg的人乳腺肿瘤碎片被皮下植入小鼠的腋窝一天以后，NDGA被注射进该肿瘤中。Jordan等还描述了在人乳腺癌植入到无胸腺裸鼠第23天后，NDGA的局部应用。在这些实验中观察到了一些肿瘤抑制的证据，但不清楚该抗肿瘤作用是否持久。Huang等在美国专利6,417,234和美国专利6,214,874中描述了一种叫做4-O-甲基-NDGA或M4N，以其另一种NDGA衍生物，叫做G4N的NDGA衍生物的分别或一起注射进植有HPV-16转化的不死小鼠上皮细胞(C3)的小鼠中的肿瘤内(intratumor)注射。Huang等还发现一些这些NDGA衍生物抑制肿瘤生长的证据。不知道诸如这些NDGA衍生物的化合物能否安全地用于其他动物，诸如人。某些邻苯二酚丁烷，诸如为一种NDGA衍生物的M4N，是一种已发现可溶于二甲基亚砜(“DMSO”)的疏水化合物。当在DMSO中的M4N组合物被注射进肿瘤中后，该组合物看起来渗透进大部分但不是全部肿瘤组织中。一种可能的解释可以是该化合物的疏水性质限制了它的渗透。如果可以发现一种配方以用于对这些疏水化合物的安全的全身给药以用于提高其功效、扩大其效用以及保持其生物活性，诸如抗肿瘤活性的话，是值得想望的。如果该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物，可以安全的通过不同于直接注射进染病组织或通过局部应用的给药途径给药的话，将是更加值得想望的。如果该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物，可以以一种有助于释放至靶组织以及在该靶组织中维持一定范围内剂量水平的方法配制的话，也将是值得想望的。
发明内容因而，本发明的目的之一是提供用于预防或治疗疾病的方法和组合物以解决如那些在
背景技术：
中描述的现有技术方法和组合物中的问题。本发明的另一个目的是发现新的方法和组合物，用于治疗神经退化性疾病、紊乱或状况，诸如阿兹海默氏症、帕金森氏症、痴呆、智力功能受损、记忆丧失和健忘。本发明的另一个目的是提供新的方法和组合物，用于在需要该治疗的受试者中治疗糖尿病。本发明的另一个目的是提供新的方法和组合物，用于在需要该治疗的受试者中治疗高血压。本发明的另一个目的是提供新的方法和组合物，用于在需要该治疗的受试者中治疗高血糖症，用于降低血清甘油三酯以及用于降低血糖。本发明的另一个目的是提供一种或多种含有该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物的配方，其中该配方能协助和/或最优化该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物分布至靶组织。本发明的另一个目的是提供在适合于治疗靶组织的配方中的含有一种或多种邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物的组合物。根据本发明的其中一个目的，提供了一种用于在一名受试者，诸如，一个动物，例如一个人中治疗一种疾病的药物组合物，其中该组合物含有至少一种邻苯二酚丁烷和一种制药学上可接受的(carrier)或赋形剂(excipient)，且其中的该组合物被配制成用于以不同于直接注射进或局部应用到一染病组织上的途径给药。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病、紊乱或状况(condition)不同于一种炎性疾病，例如，不同于一种和小胶质细胞(microglialcell)活化(activation)或刺激(stimulation)关联的炎性疾病。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病是一种非癌增殖性疾病。该非癌增殖性疾病包括，例如，牛皮癣。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病由一种病毒感染，诸如，例如，HBV感染、EBV感染、HTLV感染、一种JC病毒感染、一种水痘-带状疱疹病毒感染，一种腺病毒感染或一种细小病毒感染引起或与其关联。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病是一种神经退化性疾病、紊乱或状况，诸如，例如，帕金森氏症、阿兹海默氏症、痴呆、智力功能受损、记忆丧失和健忘。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病是一种高血压或一种由高血压引起或和其关联的状况。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该疾病是一种糖尿病，诸如II型糖尿病、代谢综合症或胰岛素抗性。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该组合物被制备成用于鼻内给药，口服给药，包括通过缓释或快速释放胶囊，用于吸入，用于皮下给药，用于透皮(transdermal)给药，用于有或没有阻塞(occlusion)的动脉内(intra-arterial)给药，用于颅骨内给药，心室内给药，静脉内给药，口腔含化(buccal)给药，腹膜内给药，眼内给药，中央静脉给药，肌肉给药或用于植入。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该制药学可接受的载体或赋形剂包括二甲基亚砜(DMSO)，磷酸缓冲液(PBS)，盐水，一种油诸如，蓖麻油或玉米油，聚乙氧基蓖麻油(CremaphorEL)，以及乙醇或一种含有一种或多种该物质的混合物。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种基于脂质(lipidbased)的配方，一种脂质体(liposomal)配方，一种纳米颗粒配方，一种胶束配方，一种水溶性配方，或在一可生物降解聚合物中的任何上述物质。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上组合物，其中邻苯二酚丁烷具有如下的结构式其中R1和R2是独立的-H，一种低级烷基，一种低级酰基，一种亚烃基或一种氨基酸残基或其取代物或其盐；R3，R4，R5，R6，R10，R11，R12，R13是独立的-H或一种低级烷基；R7，R8，R9是独立的-H，-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或任何两个相邻的在一起(together)可以是一个亚烃基二氧基(alkyenedioxy)的基团或一种氨基酸残基或其取代物或其盐。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-H，一种低级烷基，一种低级酰基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐；R3，R4是独立的一种低级烷基；R5，R6，R10，R11，R12和R13是独立的-H；而R7，R8，R9是独立的-H，-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-H，一种低级烷基，一种低级酰基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐；R3，R4是独立的一种低级烷基；R5，R6，R7，R10，R11，R12和R13是独立的-H；而R8，R9是独立的-OH，一种低级烷氧基，低级酰氧基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-CH3或-(C＝O)CH2N(CH3)2或一种其盐。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R8和R9是独立的-OCH3或-O(C＝O)CH2N(CH3)2或一种其盐。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-CH3或-(C＝O)CH2N(CH3)2或-(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-而R8和R9是独立的-OCH3或-O(C＝O)CH2N(CH3)2或-O(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-H或-CH3而R8和R9是独立的-OH或-OCH3，条件是该邻苯二酚丁烷不是NDGA。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中R1和R2是独立的-CH3而R8和R9是独立的-OCH3。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中该邻苯二酚丁烷是NDGA。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上邻苯二酚丁烷，其中该邻苯二酚丁烷不同于NDGA。根据本发明的另一个目的，提供了一种制备含有一种邻苯二酚丁烷的药物组合物的方法，其中该方法包括如下步骤(a)提供一个如上的邻苯二酚丁烷；(b)提供一种如上制药学上可接受的载体或赋形剂，以及(c)组合该邻苯二酚丁烷和制药学上可接受的载体或赋形剂。根据本发明的另一个目的，提供了一种在一个受试者上治疗一种疾病的方法，其中该治疗方法包括提供一种如上药物组合物以及将该组合物对诸如需要该治疗的一名受试者的受试者给药。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该疾病不同于一种炎性疾病，例如，不同于一种和小胶质细胞活化或刺激关联的一种炎性疾病。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该疾病是一种非癌增殖性疾病。该非癌增殖性疾病包括，诸如，牛皮癣。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该疾病是一种神经退化性疾病、紊乱或状况，诸如，帕金森氏症、阿兹海默氏症、痴呆、记忆丧失、智力功能受损和健忘，或中风或脑外伤(traumaticbraininjury)。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该疾病是一种高血压或一种由高血压引起或和其关联的状况。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该疾病是一种糖尿病，诸如I型或II型糖尿病、代谢综合症或胰岛素抗性。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该治疗用于降低一受试者中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该治疗用于降低一受试者中的血清甘油三酯。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该治疗用于降低一受试者中的血清葡萄糖。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该治疗用于降低一受试者中的血清非酯化脂肪酸。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该疾病由一种病毒感染，诸如，HBV感染、EBV感染、HTLV感染、一种JC病毒感染、一种水痘-带状疱疹病毒感染、一种腺病毒感染或一种细小病毒感染引起或与其关联的疾病。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该组合物被制备成用于鼻内给药，口服给药，包括通过缓释或快速释放胶囊，用于吸入，用于皮下给药，用于透皮给药，用于有或没有阻塞的动脉内给药，用于颅骨内给药，心室内给药，静脉内给药，口腔含化给药，腹膜内给药，眼内给药，中央静脉给药，肌肉给药或用于植入。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该制药学可接受的载体或赋形剂包括二甲基亚砜(DMSO)，磷酸缓冲液(PBS)，盐水，一种油，乙醇或任何该物质的组合。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上的治疗方法，其中该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种基于脂质的配方，一种脂质体配方，一种纳米颗粒配方，一种胶束配方，一种水溶性配方，或在一可生物降解聚合物中的任何上述物质。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷具有如上给出的结构式。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是4-O-甲基-NDGA。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是4-二甲基甘氨酰NDGA(tetra-dimethyglycinylNDGA)。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是3-O-甲基-NDGA。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是NDGA。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷不同于NDGA。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该方法包括以至少两种邻苯二酚丁烷给药。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该两种邻苯二酚丁烷基本同时给药。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该两种邻苯二酚丁烷在不同时间给药。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该两种邻苯二酚丁烷选自由4-O-甲基NDGA、3-O-甲基NDGA和4-二甲基甘氨酰NDGA组成的组。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该纳米颗粒(nanoparticle)配方包含至少一种选自由聚(DL-丙交酯-共-乙交酯(Poly(DL-lactide-co-glycolide))、聚乙烯醇、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，以及聚(丙交酯-共-乙交酯)-单甲氧基-聚(聚乙二醇)组成的组。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该脂质体配方包括至少一种选自由磷脂酰胆碱/胆固醇/PEG-DPPE、二硬脂酰卵磷脂/胆固醇/PEG-DPPE，以及1-2-二油酰-顺-甘油基-3-磷酸胆碱/1-2-棕榈酰-顺-甘油基-3-磷酸基-消旋(rac)-(1-甘油)钠盐/胆固醇/三油精/三辛酸甘油酯组成的组。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该方法包括对该组合物用药不止一次。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该制药学上可接受的载体或赋形剂是一种水制剂。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该制药学上可接受的载体或赋形剂包括一种疏水制剂。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该疏水制剂包括一种基于脂质的赋形剂(vehicle)。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中制药学上可接受的载体或赋形剂包括至少一种选自由蓖麻油、花生油、二甲基亚砜(DMSO)，以及其他食用脂肪或油组成的组。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物以一种选自由一种药片、一种粉末、一种凝胶胶囊，一种液体以及一种漱口剂组成的组的形式配制。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该制药学上可接受的载体或赋形剂包括一种聚合物配方。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该聚合物配方是一种可生物降解的聚合物配方。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该制药学上可接受的载体或赋形剂允许高局部药物浓度和在一段时间内持续释放。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该聚合物配方包括至少一种选自由1，3-二(p-羧基苯氧基)丙烷、癸二酸、聚(乙烯-共-醋酸乙酯)(ploy(ethylene-co-vinylacetate))，以及聚(丙交酯-共-乙交酯)组成的组。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷在用药之前被溶解盐水、DMSO或乙醇中。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物是至少一种选自由一种粉末、一种气溶胶、一种含水配方、一种脂质体配方、一种纳米颗粒配方，以及一种疏水性配方组成的组。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物在一特定的时间段内每天给药。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物是间歇地给药。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷被注射进受试者。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷是一种水溶性的化合物。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷是一种疏水性化合物。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷作为一种液体，一种气溶胶，一种漱口剂，一种悬浮液，一种药片，一种粉末或一种凝胶胶囊配制。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该邻苯二酚丁烷对人的用药量每剂量在大约大于10mg/kg而小于375mg/kg的范围内。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约250mg/kg每剂量。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约200mg/kg每剂量。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约150mg/kg每剂量。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约100mg/kg每剂量。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约75mg/kg每剂量。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该范围是大约大于10mg/kg而小于大约50mg/kg每剂量。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中该组合物是全身给药，诸如，例如是静脉给药。根据本发明的另一个目的，提供了一种如上治疗的方法，其中邻苯二酚丁烷是3-O-NDGA或4-O-甲基NDGA。根据本发明的另一个目的，提供了一个治疗一种疾病的试剂盒，该试剂盒包括一种上述的药物组合物和该组合物给药的用法说明。本领域技术人员在阅读本说明书后将明显得知本发明的进一步的目的、特点和优势。该其他的目的、特点和优势也被认为被本发明所包含。图1显示了在不同时间点接受不同剂量M4N的狗中的M4N的血清浓度。图2示意性地显示了用于治疗脑疾病、紊乱或状况的NDGA衍生物给药至脑的不同给药模式的实施方式。M4N代表一种亲水NDGA而G4N代表一种亲脂NDGA。OD代表血脑屏障的渗透压破坏(osmoticdisruption)。SC代表皮下给药。IP代表腹膜内给药。IM代表肌肉给药。图3示意性的显示了用于治疗疾病的NDGA衍生物给药至不同于脑的组织的不同给药模式的实施方式。M4N代表一种亲水NDGA而G4N代表一种亲脂NDGA。SC代表皮下给药。IP代表腹膜内给药。IM代表肌肉给药。具体实施例方式本发明在此发现了具有如下结构式(结构式I)的邻苯二酚丁烷其中R1和R2是独立的-H，一种低级烷基，一种低级酰基，一种亚烃基或一种氨基酸残基或其取代物或其盐；R3，R4，R5，R6，R10，R11，R12，R13是独立的-H或一种低级烷基；R7，R8，R9是独立的-H，-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或任何两个相邻的在一起可以是一个亚烃基二氧基的基团或一种氨基酸残基或其取代物或其盐，当不同于通过直接注射进肿瘤或局部应用到肿瘤的位置上的方式应用的时候，有用于治疗不同于肿瘤，HIV，HSV，和HPV的疾病，诸如，例如，高血压，糖尿病，神经退化性疾病，紊乱或状况，以及其他病毒感染。该邻苯二酚丁烷可以和制药学可接受的载体或赋形剂组合，以生产可以配制成用于非常多种类的传送途径的药物组合物。任选地，在本发明的一个具体实施方式中，该待治疗的疾病不同于肥胖症。更加任选地，在另一具体实施方式中，该待治疗的疾病不同于一种和小胶质细胞活化或刺激关联的炎性疾病。本发明人惊讶地发现邻苯二酚丁烷，诸如NDGA衍生物具有多效性作用，不仅能抑制肿瘤生长，还能用于治疗其他代谢疾病、紊乱或状况。因而，本发明提供了方法和组合物，用于降低血糖、血清甘油三酯以及血清非酯化脂肪酸并增加胰岛素敏感性，其中该组合物各自含有一基本纯的至少一种邻苯二酚丁烷(结构式I)或NDGA衍生物(结构式II)(任何一种或多种该NDGA衍生物或NDGA，“NDGA化合物”)的制剂，当对一种需要该治疗的动物，尤其是人给药时，其中R1、R2、R3和R4独立地代表-OH，一种低级烷氧基，例如-OCH3，一种低级酰氧基，例如，-O(C＝O)CH3，或一种氨基酸残基，或一种其取代物或其盐，但不同时各自为-OH；而R5，R6独立地代表-H或一种烷基。在本发明的一个具体实施方式中，R5，R6两者都可以是-H或一种烷基诸如一种低级烷基，例如，-CH3或-CH2CH3。该NDGA化合物对于治疗糖尿病，诸如II型糖尿病(diabetesmellitus)。本发明人还发现该邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物也对于降低血压有效并有益于治疗高血压，诸如血管心脏收缩性和心脏舒张的全身的和肺的高血压。本发明人还另外发现该NDGA化合物对抑制食物摄入有效且可以给药至一受试者以治疗肥胖症。本发明人还发现此处的邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物，诸如NDGA衍生物也对治疗神经退化性疾病、紊乱或状况有效。本发明因而涉及含有NDGA衍生物的组合物和用其治疗神经退化性疾病、紊乱或状况的方法，诸如，例如阿兹海默氏症、帕金森氏症、痴呆、智力功能受损、记忆丧失、健忘及注意力缺陷。在本发明的另一个具体实施方式中，该邻苯二酚丁烷具有如上的结构式，其中R1和R2是独立的-H，一种低级烷基，一种低级酰基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐；R3，R4是独立的一种低级烷基；R5，R6，R10，R11，R12和R13是独立的-H；而R7，R8，R9是独立的-H，-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐。在本发明的另一个具体实施方式中，该药物组合物具有如上结构式，其中R1和R2是独立的-H，一种低级烷基，一种低级酰基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐；R3，R4是独立的一种低级烷基；R5，R6，R7，R10，R11，R12和R12是独立的-H；而R8，R9是独立的-OH，一种低级烷氧基，低级酰氧基，或一种氨基酸残基或其取代物或其盐。在本发明的另一个具体实施方式中，该药物组合物具有如上结构式，其中R1和R2是独立的-CH3或-(C＝O)CH2N(CH3)2或一种其盐。在本发明的另一个具体实施方式中，该药物组合物具有如上结构式，其中R8和R9是独立的-OCH3或-O(C＝O)CH2N(CH3)2或一种其盐。在本发明的另一个具体实施方式中，该药物组合物具有如上结构式，其中R1和R2是独立的-CH3或-(C＝O)CH2N(CH3)2或-(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-而R8和R9是独立的-OCH3或-O(C＝O)CH2N(CH3)2或-O(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-。在本发明的另一个具体实施方式中，该药物组合物具有如上结构式，其中R1和R2是独立的-H或-CH3而R8和R9是独立的-OH或-OCH3，条件是该邻苯二酚丁烷不是NDGA。在本发明的另一个具体实施方式中，该药物组合物具有如上结构式，其中R1和R2是独立的-CH3而R8和R9是独立的-OCH3。在本发明的另一个具体实施方式中，该邻苯二酚丁烷是NDGA，在一个可选具体实施方式中，该邻苯二酚丁烷不同于NDGA。本发明人惊奇地发现一种含有一种基本纯的至少一种NDGA衍生物制剂(preparation)的组合物对于治疗不同于肿瘤，HIV感染，HSV感染或HPV感染的疾病有效。适用于本发明的疾病包括牛皮癣，神经退化性疾病诸如，例如，帕金森氏症、阿兹海默氏症、痴呆、智力功能受损、记忆丧失或健忘。本发明也可适用于疾病，诸如，高血压，糖尿病，其他病毒感染诸如HBV、EBV、JC病毒感染、HTLV、水痘-带状疱疹病毒感染、腺病毒感染或细小病毒感染。该NDGA化合物在此具有如上提出的结构式(结构式II)，其中R1，R2，R3和R4独立地代表-OH，一种低级烷氧基，例如，-OCH3，一种低级酰氧基，例如-O(C＝O)CH3，或一种氨基酸残基，或一种其取代物或其盐但不同时各自为-OH；而R5，R6独立地代表-H或一种烷基，诸如一种低级烷基，例如，-CH3或-CH2CH3。在一个具体实施方式中，R5和R6两者可以同时是-H，-CH3或-CH2CH3。本发明人发现，本邻苯二酚丁烷，包括NDGA化合物，在一种适合的配方中可以通过鼻内释放安全地给药至一个或多个需要该治疗的受试者。任选地，这些邻苯二酚丁烷或NDGA化合物可以通过吸入给药。进一步任选地，这些邻苯二酚丁烷或NDGA化合物可以通过口服，或者口腔含化，或者眼内(intraocularly)给药。另外，该邻苯二酚丁烷或NDGA化合物可以作为一种漱口剂给药，例如，在一种一天一次或多次的嗽口和吐出(rinseandspit)治疗中。此外，本发明人发现该邻苯二酚丁烷或NDGA化合物在脂质体配方，纳米颗粒配方，或胶束配方中，可以另外能安全地全身地给药，诸如通过静脉给药，诸如通过注射进中央静脉，举例来说，或腹膜内，间质(interstitially)，皮下，透皮，肌肉，动脉内，颅骨内，或心室内给药。此外，该邻苯二酚丁烷或NDGA化合物可以在脂质体配方，纳米颗粒配方，或胶束配方中配制，或任何包埋在一种可生物降解的聚合物中，用于对一受试者给药，诸如一名需要该治疗的受试者。植入到脑中，例如，可以用于治疗脑或神经退化性疾病、紊乱或状况。在本发明的一个具体实施方式中，为此处目的的给药途径不同于肠胃外给药(parenteraladministration)，其中此处的肠胃外给药意思是静脉内、动脉内、肌肉、皮下、透皮和腹膜内给药。本发明的进一步的特点在于一种用于治疗如上所述疾病包括但不限于非癌增殖性疾病诸如牛皮癣、神经退化性疾病、高血压、糖尿病和病毒疾病的含有邻苯二酚丁烷或NDGA化合物的药物组合物，其中该组合物为了药物释放而配制或以上述的方法给药，例如以一种药片，一种亲水或疏水的液体，一种诸如一种由冻干法制备的粉末，一种气溶胶的形式，或以一种含水的水溶性组合物，一种疏水组合物，一种脂质体组合物，一种胶束组合物，诸如基于吐温(Tween)80或双嵌段共聚物(diblockcopolymer)，一种纳米颗粒组合物，一种聚合物组合物，一种环式糊精错合物(complex)组合物，乳化液，叫做“脂核(lipocores)”的基于脂质的纳米颗粒。本发明的进一步的特点在于一种生产本发明药物组合物的方法，该方法包括以基本纯的形式制备或提供该邻苯二酚丁烷或NDGA化合物，将该组合物与一种制药学可接受的载体或赋形剂组合，且以和适用的给药模式相容的方式配置该组合物。本发明还额外提供了用于治疗疾病的包含如上组合物或配方的试剂盒，其中该组合物被配制成用如上释放方式给药，包括但不限于鼻内给药，吸入，口服给药，静脉给药，腹膜内给药，和其他肠胃外给药，并提供了这些给药的用法说明。除非另外限定，在此使用的所有的技术和科学术语和本领域技术人员的通常理解具有相同的含义。本发明还可根据如下的特定含义更好的理解。定义术语“活性剂”，“化合物”，和“药物”在此指的是一种或多种邻苯二酚丁烷，包括NDGA和NDGA衍生物。此处使用的术语“亚烃基二氧基(alkylenedioxy)”指的是亚甲基(或取代的亚甲基)二氧基(methylenedioxy)，或乙烯基(或取代的乙烯基)二氧基(ethylenedioxy)。术语“氨基酸残基或其取代物或其盐”指的是邻苯二酚丁烷的结构式中的其中一个R基团是氨基酸残基或一种取代的氨基酸残基或一种氨基酸残基或取代的氨基酸残基的盐，包括但不限于丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，甲硫氨酸，苯丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，缬氨酸，5-羟赖氨酸，4-羟脯氨酸，甲状腺氨酸，3-甲基组氨酸，∈-N-甲基赖氨酸，∈-N，N，N-三甲基赖氨酸，氨基己二酸，γ-羧基谷氨酸(caroxyglutamicacid)，磷酸丝氨酸，磷酸苏氨酸，磷酸酪氨酸，N-甲基精氨酸，N-乙酰赖氨酸，和一种N，N-二甲基-取代的氨基酸残基或一种其盐，如一种氯化物盐。术语“低级烷基”指的是C1-C6烷基。术语“低级酰基”指的是C1-C6酰基。术语“NDGA化合物”指的是NDGA和/或NDGA衍生物，分开的或一起的。术语“NDGA衍生物”指的是一种NDGA衍生物，其每一种都具有如下结构式其中R1，R2，R3和R4是独立的-OH，低级烷氧基，低级酰氧基，或一种氨基酸残基，或取代基或其盐但每一种不同时为-OH；而R5，R6是独立的-H或一种烷基，诸如一种低级烷基。该术语包括，例如，一种化合物，其中R1，R2，R3和R4各自是-OCH3，或各自是-O(C＝O)CH3；而R5，R6各自是-H或各自是一种低级烷基。在本发明的一个具体实施方式中，R5和R6可各自是-CH3或-CH2CH3。关于邻苯二酚丁烷或NDGA化合物的一种“基本纯化的”化合物在此指的是一种基本不含除了本发明的邻苯二酚丁烷或NDGA化合物的化合物(此后，称之为“非NDGA物质”)。但是基本不含指的是至少50％，优选地至少70％，更优选地至少80％，还更优选地至少90％地不含非NDGA物质。在此适用的“缓冲液”包括任何本领域的常规缓冲液，诸如，例如，Tris，磷酸盐，咪唑，以及重碳酸盐。在此适用的术语“治疗(treatment)”，“治(treating)”，以及类似的术语指的是获得一种需要的药学和/或生理学上的效果。该效果可以是完全或部分地抑制一种其状况或疾病或症状的预防性效果，和/或可以是一种部分或完全的治愈一种状况或疾病和/或促进该状况或疾病的不良影响的治疗性效果。因而，例如，“治疗(treatment)”涵盖了任何对一种哺乳动物，尤其是人类的状况或疾病的治疗，且包括(a)如果该受试者有该状况或疾病的倾向，但还未被确诊患病，则预防该状况或疾病的发生；(b)抑制该状况或疾病，诸如，抑制其发展；以及(c)减轻、缓和或改善该状况或疾病，诸如，导致该状况或疾病的消退。一种“制药学上可接受的载体(carrier)”指的是任何常规类型的一种无毒固体，半固体或流体填料，稀释液，胶囊物质或配方辅剂。“制药学上可接受的载体”在使用的剂量和浓度下对受者无毒性，且和该配方的其他成分相容。例如，一种含有本邻苯二酚丁烷或NDGA化合物的配方的载体，优选地不包括氧化剂和其他已知对此有害的化合物。使用的载体包括，但不限于水，葡萄糖，甘油，盐水，乙醇，缓冲液，二甲基亚砜，聚乙氧基蓖麻油，及其组合物。该载体可以含有额外的物质诸如润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。其他材料诸如抗氧化剂，保湿剂，粘度稳定剂，以及类似的物质可以在需要的时候添加。此处制药学可接受的盐包括加酸盐(acidadditionsalt)(由多肽的自由氨基基团形成)和由无机酸形成的盐，诸如，例如，盐酸或磷酸，或诸如乙酸，苦杏仁酸，草酸，和酒石酸的有机酸。由自由羧基形成的盐也可得自无机碱诸如，例如，钠，钾，铵，钙，或氢氧化铁，以及诸如异丙基胺，三甲基胺，2-乙胺醇，和组氨酸的有机碱。术语“制药学上可接受的赋形剂”包括赋形剂(vehicles)，佐剂，或稀释液或其他辅助物质，诸如本领域常规物质，这些物质公众可轻易得到。例如，制药学上可接受的辅助物质包括pH调节和缓冲剂，浸透压调节剂，稳定剂，润湿剂以及类似的物质。术语“受试者”，“宿主”和“患者”在此可以互换地使用，指的是一个被用本组合物治疗的动物，包括，但不限于，猿，人，猫，犬，马，啮齿动物，牛，猪，绵羊，山羊，哺乳类农畜，哺乳类运动动物，以及哺乳类宠物。在本发明进一步描述之前，应该知道，本发明不限于所描述的特定的具体实施方式，因为这些具体实施方式理所当然地可以变化。也应该懂得，此处使用的术语仅用于描述特定的具体实施方式所用，而不是意在限制，因为本发明的范围将仅被权利要求所限定。提供任何一个范围的值的时候，应该知道，每一中间值，除了本文另外明确规定，至下限单位的十分之一，在该范围的上下限之间以及任何其他叙述的或在该叙述的范围内的任何中间值，都包含在本发明的范围内。这些较小范围的上下限可以独立地被包括在较小的范围内，也被包含在本发明的内，除非是在所述的范围内的任何特定排除的界限。当所述的范围包括一个或同时两个界限的时候，排除那些包括的界限其一或两者的范围也包括在本发明的范围内。在此提及的所有出版物，包括专利，专利申请，和杂志论文其内容的全部均作为参考文件列入此处，包括其引用的参考文献，这些参考文献也均作为参考文件列入此处。必须注意，当在此使用的时候单数形式的“一(a)”、“一(an)”，以及“该(the)”包括多个指示物，除非其上下文明显地显示是其他含义。因而，例如，涉及“一化合物(compound)”包括多个这类化合物，而涉及“该NDGA化合物”包括指一种或多种NDGA化合物及其为本领域人员知晓的同等物(equivalents)。在此讨论的出版物仅提供了在本申请申请日以前公开的部分。没有任何在此的叙述可以被解释为承认本发明无权由于在先申请而居先于这种出版物。此外，提供的出版日期可能不同于实际出版日期，可能需要单独确认。下文描述的本发明仅通过实施方式给出，但不能以任何方式解释为限制本发明。邻苯二酚丁烷的制备本发明的邻苯二酚丁烷可以任何常规的方法制备。例如，这些化合物可以如美国专利5,008,294所述的方法制备。NDGA化合物的制备NDGA化合物及其配方可以由任何本领域常规的方法制备。例如，NDGA化合物可以由美国专利5,008,294(Jordan等，1991年4月16日领证(issue))；美国专利6,291,524(Huang等，2001年9月18日领证)；Hwu，J.R等(1998)；或McDonald，R.W.等(2001)所述的方法制备。在本发明的一个具体实施方式中，一种NDGA化合物，4-O-甲基NDGA，也被称之为内消旋-1，4-二(3，4-二甲氧苯基)-2，3-二甲基丁烷(meso-1，4-bis(3，4-dimethoxyphenyl)-2，3-dimethylbutane)，或M4N由如下方法制备在一个反应瓶中制备一种在甲醇中的含有NDGA和氢氧化钾的溶液。然后在反应瓶中加入硫酸二甲酯，以允许反应继续进行。最后用水骤冷反应，是产物沉淀下来。该沉淀通过过滤分离，并在一个真空电炉中干燥。所得化合物然后溶解在一种二氯甲烷和甲苯的溶液中，随后通过一个氧化铝柱纯化。溶剂通过旋转蒸发除去，而固体在异丙醇中重悬并过滤分离。滤饼(filtercake)在一个真空电炉中干燥。所得的4-O-甲基NDGA(M4N)通过在异丙醇中回流滤饼，以及通过过滤重新分离结晶而结晶。在本发明的一些具体实施方式中，本发明的某些NDGA化合物，诸如G4N，也被称之为内消旋-1，4-二[3，4-(二甲氧氨基乙酸基)苯基]-(2R，3S)-二甲基丁烷(meso-1，4-bis[3，4-dimethylaminoacetoxy]phenyl)-(2R，3S)-dimethylbutane)或四-二甲基甘氨酰NDGA，有时被称为四甘氨酰NDGA(tetraglycinalNDGA)，或一种其盐酸盐和具有氨基酸取代基的类似化合物，也可根据常规方法制备，例如，在美国专利6,417,234中所述的方法。组合物本发明还提供了组合物，包括药物组合物，包含包括该NDGA化合物的该邻苯二酚丁烷和制药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物包括一种缓冲液，该缓冲液根据该邻苯二酚丁烷或NDGA化合物的合适的使用选择，也可包括其他适合于想要用途的其他物质。本领域技术人员可以容易地选择一种合适的缓冲液，这些缓冲液中的许多都在本领域已知，且适用于一个预期用途。在某些情况下，该成分可包括一种制药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂许多都在本领域已知。许多出版物描述了此处使用的制药学上可接受的赋形剂，包括，例如A.Gennaro，(1995)；Ansel，H.C.等(1999)；以及Kibbe，A.H(2000)。此处的组合物根据潜在的用药方式配制。因而，如果该组合物打算以鼻内或吸入服用，例如，该组合物可以被转化成一种粉末或气溶胶的形式，和用作这种目的的常规方法一样。其他配方，诸如口服或者注射用药物释放，也按本领域常规方法使用。此处给药的组合物可以形成溶液，悬浮液，药片，药丸，胶囊，持续释放配方或粉末。治疗方法在有人希望对患有非癌增殖性疾病诸如牛皮癣、神经退化性疾病，状况或紊乱、高血压、糖尿病的患者提供治疗的情况下，以及在有人希望对不同于HIV、HPV或HSV的病毒性疾病，诸如，例如HBV，EBV，HTLV，水痘-带状疱疹病毒感染，JC病毒感染，腺病毒感染或细小病毒感染提供治疗的情况下，该邻苯二酚丁烷包括本主题发明的该NDGA化合物组合物被发现可用做治疗的药剂。根据该主题方法，可以治疗大量的动物宿主，包括人和非人动物。通常这些宿主是“哺乳动物”或“哺乳类”，其中这些术语被广泛用于描述在哺乳动物纲的生物体，包括食肉动物目(例如，狗和猫)，啮齿目(例如，豚鼠，以及老鼠)，以及其他哺乳动物，包括牛，山羊，马，绵羊，兔，猪和灵长类(例如，人，黑猩猩，以及猴子)。在许多具体实施方式中，该宿主是人。实验研究所关心的是动物模型，诸如提供一种治疗人类疾病的模型。此外，本发明也可用于兽医护理。配方，剂量，以及给药途径如上提及的，给宿主施加有效量的活性剂，其中“有效量”意思是一种足以产生所需结果的剂量。在一些具体实施方式中，该所需结果是至少降低或抑制神经退化性疾病，高血压，糖尿病以及病毒感染的演进(progression)。通常，本发明的组合物包含从小于大约1％至大约99％的活性组合物，即，此处的邻苯二酚丁烷包括该NDGA化合物；可选地，本发明包含大约5％至大约90％的活性成分。给药的合适剂量依赖于所治疗的受试者，诸如受试者的总体健康状况，受试者的年龄，疾病或状况的情形，受试者的体重及损害的大小。通常，对小孩可给药大约0.1mg至大约500mg或更少之间，对成人可给药大约0.1mg至大约5g或更少之间。该活性剂可以在一个剂量，或更通常的情况下，多个剂量给药。本领域技术人员通过不同的方法可轻易确定对某一给定的药剂的优选剂量。本领域技术人员通过常规的试验建立剂量反应曲线可轻易地确定其他有效剂量。当然，药剂量将根据使用的特定药剂而变化。活性剂的给药频率，和剂量一样，可以被护理者通过年龄，体重，疾病状况，健康状况以及病人的反应确定。这样，该药剂可以每天、每周、每月、或常规方法确定的适合的时间给药一次或多次。该药剂可以间歇性给药，诸如给药几天，几周或几月，直到一段时间，诸如3个或6个月不再给药，然后再次给药几天、几周或几月。本发明的邻苯二酚丁烷或活性剂可以并到各种不同的配方中，以用于治疗性给药。尤其是，本发明的邻苯二酚丁烷可以通过和适合的、制药学可接受的载体或稀释剂组合配制进药物组合物中，还可配制进如固体，半固体，液体或气体形式，诸如药片，胶囊，粉末，气溶胶，脂质体，纳米颗粒，细粒，药膏，溶液，栓剂，注射剂，吸入剂和烟雾剂的制剂。同样地，这些活性剂的给药可以以不同的方式实现，诸如，口服给药，口腔含化给药，直肠给药，鼻内给药，静脉给药，动脉内给药，气管内管(intra-tracheal)给药，心室内给药，颅骨内给药，间质给药，透皮给药，等等，或通过吸入或植入给药。特别地，纳米颗粒、胶束、脂质体制剂还可以全身地给药，包括肠胃外给药和鼻内用药，以及间质给药，口服用药，局部用药，透皮用药，通过吸入或植入给药，诸如靶向药物给药，提高药物的生物利用度以及保护药物的生物活性和稳定性。给药后，此处的纳米颗粒束缚药物可望能在受试者中达到更长的药物存留时间。在药物剂型下，该活性剂可以以制药学可接受的盐的形式给药，或者它们可以单独使用或和其他制药学活性化合物适当联合以及组合使用。以下的方法和赋形剂仅仅是举例说明，而决无限制之意。对于口腔制剂，该活性剂可以单独使用或和其他适合的添加剂组合使用，以制备药片，粉末，细粒或胶囊，例如，和常规的添加剂，诸如乳糖，甘露醇，玉米淀粉或马铃薯淀粉；和粘结剂，诸如结晶纤维素，纤维素衍生物，阿拉伯树胶，玉米淀粉或白明胶；和分解剂(disintegrator)，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethylcellulose)；和润滑剂，诸如滑石，硬脂酸镁；以及如果需要的话，和稀释剂，缓冲剂，润湿剂，防腐剂和调味剂。对于漱口剂，在制剂可以以本领域常规的方法制备，诸如在，例如，Epstein，J.B.等(2002)和Pitten，F.等(2003)所描述。该制药学可接受的赋形剂，诸如赋形剂，辅佐剂，载体或稀释剂，在本领域是常规物质。适用的赋形剂媒介物是，例如，水，盐水，葡萄糖，甘油，乙醇，或类似物，及其组合。此外，如果需要的话，该赋形剂可以包括少量的辅助物质诸如pH调节剂和缓冲剂，浸透压调节剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂。制备这些药剂形式的实际方法是公知的，或将对本领域技术人员显而易见。参见，例如，1985年的雷明顿的《制药学》第17版，麦克(Mack)出版公司，宜思顿(Easton)，宾夕法尼亚州。该将给药的组合物或配方在任何情况下，都包含足以在被治疗的受试者中达到所需状态的一定量的药剂该活性剂可以通过在水或非水溶剂中溶解，悬浮或乳化它们而配制进注射制剂中，这些溶剂有，诸如，植物或其他类似的油，包括玉米油，蓖麻油，合成脂肪族酸甘油酯，更高级脂肪酸或丙二醇的酯；以及如果需要，和常规的添加剂诸如增溶剂，等渗剂，悬浮剂，乳化剂，稳定剂和防腐剂一起使用。该活性剂可以在通过吸入给药的气溶胶配方中使用。本发明的化合物可以配制进压力可接受的推进剂诸如二氯二氟甲烷，丙烷，氮气以及类似的物质。此外，该活性剂可以通过和不同的基底(base)诸如乳化基底或水溶基底混合而制备进栓剂中。本发明化合物可以通过栓剂直肠给药。该栓剂包括赋形剂诸如可可油，聚乙二醇(carbowaxe))和聚乙二醇(polyethyleneglycol，这些物质能在体温下融化，而在室温下凝固。口服或直肠给药的单位剂型可以是可提供的糖浆，酏剂，以及悬浮液，其中每一剂量单元，例如一茶匙的量，一大汤匙的量，药片或栓剂，含有一预定量的含有一种或多种抑制剂的该组合物。类似地，注射或静脉给药的单位剂型可以包括在一种组合物中的抑制剂，如一种在无菌水，普通盐水或另一种制药学可接受的载体中的溶液。此处使用的术语“单位剂型(dosageform)”，指的是适合于人和动物受试者单次剂量的物理不连续的单位，每一单位含有一预定量的的本发明化合物，该化合物已被计算成在一个在和一种制药学接受的稀释剂、载体或媒介物一起使用时足以产生需要的作用的量。本发明的新单位剂型的规格依赖于使用的特定化合物和需要达到的效果，以及宿主中每一化合物相关的药物动力学。本发明包括具有多次或单位剂量的活性剂的试剂盒。在这种试剂盒中，除了包含多次或单位剂量的含NDGA衍生物的组合物的容器外，还有一指示的包装插页，该插页上具有描述治疗相关的病理情况的药物的使用和附带益处的说明。虽然此处的说明提到配制NDGA、NDGA化合物或衍生物的方法，但是应该理解，这些仅是本发明中的某些邻苯二酚丁烷的示例性实施例。纳米颗粒(“NP”)的制备本发明包括邻苯二酚丁烷的配方，包括在一种NP制剂中的NDGA化合物。依据不同的释放方法，在此可以使用一些不同的NP配方。该NP配方可以根据需要的药物释放分布(drugreleaseprofile)，通过控制分子量，共聚物比例，药物填充量，微颗粒大小和孔隙率和制造条件而不同。该NP配方也可根据制造工艺中使用的聚合物、稳定剂和局部活性剂而不同。不同的赋形剂也可对药物吸收、药物在身体中的分布以及药物在血浆中的持续性具有不同的影响。本领域技术人员可以确定所需的属性和特点，以及相应地测定要使用的合适的NP配方。NP的聚合物基质必须满足生物相容性、生物利用度、机械强度以及易于加工性的标准。对该用途的最为人熟悉的聚合物是可生物降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)(“PLGAs”)。此处的NP可以本领域常规的方法制备。在一个具体实施方式中，该NP可以由例如，Lockman，P.R.等(2002)所述的方法制备。制造方法类型包括，例如，乳化液聚合，界面聚合，反溶剂化蒸发和溶剂沉积。此处制备NP的乳化液聚合方法中，该聚合方法包括从一单个单体单元上构建一聚合物链，例如Kreuter，J.(1994)的描述。通过自由基或离子形成的方法，诸如通过使用高能辐射，紫外光(UVlight)，或羟基离子启始后，聚合化在室温下同时发生。一旦聚合化反应完成，过滤并中和该溶液。聚合物形成胶束且其微滴由从大约100至107个聚合物分子组成。本方法通常不需要表面活性剂和稳定剂。同样，本方法可以在一有机相而不是一水相中完成。此处NP也可以由一种界面聚合方法制备，例如Khouri，A.I.(1986)的描述。在这个方法中，使用单体制备聚合物，且聚合反应发生在当一种水相和有机相通过在高力矩机械搅拌下均化，乳化，或微流态化(microfluidization)而混合的时候。例如，聚烷基腈基丙烯酸酯纳米胶囊含有该邻苯二酚丁烷，诸如该NDGA化合物，可以将该亲脂性NDGA化合物和该单体组合在一有机相中，在油中溶解该组合物，以及在不断搅拌下通过一个小管缓慢地将该混合物加入到一水相中而制备。然后该单体通过阴离子聚合化自发形成200-300nm的胶囊。本方法的一个变体包括将苯甲酸苄酯，丙酮和磷脂的溶剂混合物加入到含有该单体和药物的该有机相中，例如Fessi，H.等(1989)的描述。这创造了一种配方，其中该药物被封装且保护着不被降解直至该药物达到靶组织。在NP制备的油变性和反溶剂化过程中可以使用诸如清蛋白和明胶的大分子。在油乳化液变性过程中，大分子通过均质化被包埋在一有机相中。一旦被包埋，该大分子就被在不断搅拌下缓慢地导入一水相中。然后该通过导入两不混溶相形成的该纳米颗粒可通过诸如与一种醛交联或通过热变性而硬化。或者，大分子可以通过“反溶剂化”形成NP。在该反溶剂化过程中，大分子被溶解在一种溶剂中，其中该大分子以一种溶涨的、卷曲的形状存在。然后通过改变环境，诸如pH，电荷，或者通过使用一种反溶剂化物质诸如乙醇的方法，诱导该溶涨的大分子成卷曲状态。然后该大分子通过和一种醛交联而固定并硬化。在交联之前，该NDGA化合物可以被该大分子吸收或束缚，以便于该衍生物被包埋在新形成的颗粒中。固体脂NP可以由高压均质制备。固体脂NP具有可以被灭菌和高压蒸汽处理且具有一提供一种受控释放的固体基质的优点。本发明还包括具有不同药物填充方法的NP。该NP可以是具有该药物均匀分散在其中的固体胶质NP。该NP可以是具有该药物连接在外面的固体胶质NP，诸如通过吸附。该NP可以是具有药物包埋在其中的纳米胶囊。该NP还可以是具有该药物均匀分散在其中并且同时具有一种用于定向输送至合适的组织的细胞表面配体的固体胶质NP。对于一种特定的释放方式，该NP的大小可以和其效果相关。该NP通常从大约10nm至大约1000nm；任选地，NP可以从大约30至大约800nm；更典型地，从大约60至大约270nm；更进一步典型地，从大约80至大约260nm；或从大约90至大约230nm，或从大约100至大约195nm。几个因素可以影响NP的大小，所有的这些因素都可以由本领域技术人员调整，诸如，例如，在聚合过程中使用的溶液的pH值，启始触发器(诸如热或辐射等)的量以及单体单元的浓度。NP的大小可以用光散射通过光子相关光谱测量。此处的NP，诸如聚糖NP或清蛋白NP，可选地可以涂敷一层脂质层。例如，聚糖NP可以和磷酸盐(阴离子)和四元铵(阳离子)配体相交联，带或不带一脂质双层，诸如一层含有二棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇的涂层。其他聚合物/稳定剂包括，但不限于大豆油；麦芽糖糊精；聚氰基丙烯酸正丁酯(polybutylcyanoacrylate)；氰基丙烯酸酯(butylcayanoacrylate)/葡聚糖70kDa，聚山梨醇酯-85(polysorbate-85)；聚氰基丙烯酸正丁酯/葡聚糖70kDa，聚山梨醇酯-85；硬脂酸；聚甲基甲基丙烯酸脂。该包含邻苯二酚丁烷，诸如NDGA化合物的NP制剂，诸如通过吸附到NP上，可以静脉给药用于治疗肿瘤，例如在脑、心脏及诸如肝、脾和骨髓的含网状内皮组织细胞(“RES”)器官。为了避免网状内皮细胞对这些NP制剂的有害的吸收，该NP可以用表面活性剂涂敷，或制有一种磁响应材料。因而，可选地，一种表面活性剂可用于连接到该NP上。例如，聚氰基丙烯酸正丁酯NP可以和一种葡聚糖-70,000稳定剂和作为一种表面活性剂的聚山梨醇酯-80一起使用。其他表面活性剂包括，但不限于聚山梨醇酯-20、40或60；泊洛沙姆(Poloxamer)188；脂包衣(coating)---二棕榈酰磷脂酰胆碱；大豆磷脂(Epikuron200)；泊洛沙姆338；保丽视明(Poloxamine)908；泊洛沙姆407。例如，保丽视明908可用于一种表面活性剂以降低肝、脾、肺以及骨髓的网状内皮系统(RES)对于NP的摄入。该磁响应材料可以是可并入制备NP组合物中的磁铁矿(Fe3O4)。这些磁响应NP可以通过一磁体外部引导。在另一个实施方案中，此处的NP可以由入Mu，L和Feng，S.S.(2003)所述的方法制备，使用一种聚丙交酯-共-乙交酯(“PLGAs”)以及d-α-生育酚聚乙二醇(d-α-tocopherylpolyethyleneglycol)1000琥珀酸酯(维生素ETPGS或TPGS)的混合物。后者除了可作为一种基质材料外，也可用作乳化剂。胶束形成载体的制备本发明包括邻苯二酚丁烷，包括该NDGA化合物，以胶束形成载体的形式配制，其中该胶束由常规的方法制备。这些实施方式记载在，例如，Liggins，R.T.和Burt，H.M.(2002)；Zhang，X.等(1996)；以及Churchill，J.R.和Hutchinson，F.G.(1998)。在这种方法中的一种中，聚醚-聚酯嵌段共聚物被用作胶束形成载体，其中该嵌段共聚物是具有亲水(聚醚)和亲脂(聚酯)部分的亲水脂聚合物。另一类型的胶束是，例如，由同时具有亲水和亲脂部分的A-B类型嵌段共聚物形成的，这由于其两亲特征而在含水媒介中能形成胶束结构是公知的，就如在，例如Tuzar，Z和Kratochvil，P.(1976)；和Wilhelm，M等(1991)所描述的。尽管在这些胶束内核中并入了高含量的疏水性药物，这些聚合胶束还能保持令人满意的水稳定性。这些胶束在大约＜200nm大小的范围内的时候，能有效地降低非选择性RES清除并提高渗透性和在靶位点的保持力。另外，例如，聚(D，L-丙交酯)-b-甲氧基聚乙二醇(MePEGPDLLA)二嵌段共聚物可以用MePEG1900和5000制备。使用辛酸亚锡(0.25％)作为催化剂，该反应可以允许在160℃进行3hr。然而，如果反应被允许进行大约6hr，可以用低达130℃的一个温度，或者如果反应仅进行大约2hr，可用高达190℃的温度。在一个具体实施方式中，使用Kohori，F.等(1998)的方法，N-异丙基丙烯酰胺(“IPAAm”)(可井(Kohjin)，东京，日本)和二甲基丙稀酰胺(“DMAAm”)(瓦可(Wako)纯化学，东京，日本)可在一种自由基聚合过程中用于制备羟基端聚(IPAAm-co-DMAAm)。获得的共聚物可溶于冷水中，并通过10,000和20,000截留分子量(molecularweightcutoff)的两种超滤膜过滤。该聚合物溶液首先通过20,000截留分子量膜过滤。然后滤出液再次通过10,000截留分子量膜过滤。最后可得三种分子量部分，一种低分子量，一种中间分子量，以及一种高分子量部分。然后一种嵌段共聚物可以通过从中间分子量部分的聚(IPAAm-co-DMAAm)的终端羟基基团的一个D，L-丙交酯的开环共聚反应合成。所得的聚(IPAAm-co-DMAAm)-b-聚(D，L-丙交酯)共聚物可以由如Kohori，F.等(1999)描述的方法纯化。该邻苯二酚丁烷，如该NDGA化合物，可以被填充进胶束的内核以及通过一个透析方法同时制备的胶束中。例如，可以在N，N-二甲基乙酰胺(“DMAC”)中溶解一种NDGA化合物的氯盐，并加入三乙胺(“TEA”)。该聚(IPAAm-co-DMAAm)-b-聚(D，L-丙交酯)嵌段共聚物可溶于DMAC中，且可加入蒸馏水。该NDGA化合物溶液和该嵌段共聚物溶液可以在室温下混合，随后在25℃下，用12,000-14,000截留分子量的透析膜(范围/泊(Spectra/Por)2，光谱医学工业，加州，美国)对蒸馏水透析。并有NDGA化合物的聚(IPAAm-co-DMAAm)-b-聚(D，L-丙交酯)胶束可以用一种20nm孔径的微滤膜(安东迪斯科(ANODISC)TM，怀特曼国际(WhatmanInternational))过滤纯化，如Kohori，F.等(1999)描述的。含有NDGA化合物的多囊脂质体(MultivesicularLiposome)的制备多囊脂质体(“MVL”)可以由任何本领域常规方法制备，诸如，例如，如曼切帕拉伽达(Mantripragada)，S(2002)描述的双重乳化方法。简要地，在该双重乳化方法中，首先制备一种“油包水”乳化液，其步骤是，通过在一种或多种挥发性有机溶剂中溶解两亲脂质，该两亲脂质可以是诸如一种含有至少一中性脂质，诸如一种甘油三酯的磷脂，然后在此脂质组合物中加入一种不混溶的第一水成分和一种亲水邻苯二酚丁烷，诸如一种疏水NDGA化合物。然后乳化该混合物以形成一种油包水乳化液，然后和一种第二不混溶水成分混合，随后加以机械混合，以形成悬浮在第二水成分中的溶剂颗粒，形成一种水包油包水乳化液。该溶剂颗粒将含有多重带溶解在其中的邻苯二酚丁烷，诸如该NDGA化合物的水微滴。然后该有机溶剂被从该颗粒中除去，通常用蒸发、降压或在悬浮液上方或在悬浮液中通过一种气体蒸汽的方法。当溶剂被完全除去的时候，该颗粒成为MVL，诸如储库泡沫(DepoForm)颗粒。当该过程的中性脂质被省略的时候，将形成常规的多层微脂粒(multilamellarvesicle)或单层微脂粒而不是MVL。用于口服的邻苯二酚丁烷，诸如NDGA化合物的配方一些邻苯二酚丁烷，诸如NDGA化合物是水溶性的、亲水性的化合物，诸如G4N。本发明包括在制药学上可接受的载体或赋形剂中的亲水化合物的配方，以及诸如口服配方的释放，诸如采用该化合物的含水液体溶液形式，或该化合物可被冻干并作为一种粉末、或制进药片、或可以胶囊化(encapsulate)该化合物而释放。此处的该药片可以是肠溶片(entericcoatedtablets)。此处的配方可以是持续释放，或者缓慢释放或者快速释放配方。该需要包括在口服配方中邻苯二酚丁烷，诸如NDGA化合物的量可以依据将要给受试者的需要的用药剂量而调整。这种调整对于本领域技术人员是常规方法。一些邻苯二酚丁烷，包括一些NDGA化合物，是疏水性或亲脂性化合物，诸如M4N。亲脂性化合物在内脏中的吸收可以通过使用可以增加化合物在含水的肠液中溶解程度或速率的制药学可接受的载体而提高。脂质载体在本领域是公知的，诸如，例如，如Stuchlik，M.和Zak，S.(2001)描述的。此处的配方可以作为口服脂质释放，或者可以包进不同类型的胶囊中。本发明包括，在一个具体实施方式中，一种含亲脂性NDGA化合物的配方，通过将这些化合物溶解在甘油三酯中，该配方被配制成用作口服释放，然后该配方被包进胶囊以用于口服释放。甘油三酯是长链和/或中链脂肪酸和一个甘油分子相连形成的分子。该长链脂肪酸从C14至C24，可以在普通的脂肪中找到。中链脂肪酸从大约C6至C12，可以在椰子油或棕榈仁油中找到。此处适于使用的甘油三酯包括结构脂质，该结构脂质包括以下物质的混合物在相同的甘油分子上的酯化的短链或中链脂肪酸或两者。本发明的另一个具体实施方式中，可在邻苯二酚丁烷，包括NDGA化合物以及脂质载体的混合物中加入一种或多种表面活性剂，以使药物以微小的油/表面活性剂混合物微滴存在。该表面活性剂可以起在胃肠道流体中分散该稀释的油性成分的作用。本发明还包括一种用于口腔释放的以一种由亲水表面活性剂和油组成的微乳化液(micro-emulsion)的形式存在的邻苯二酚丁烷，包括NDGA化合物的配方。该微乳化液颗粒可以是含有溶化的油和药物的表面活性剂胶束。邻苯二酚丁烷，包括NDGA化合物在固体脂质纳米颗粒制剂中的配方也可适用于口服给药。固体脂质纳米颗粒可以由任何本领域的常规方法制备，诸如，例如由Stuchlik，M.和Zak，S.(2001)描述的。在一个具体实施方式中，该固体脂质纳米颗粒可以在一个通过在高温下均质融化的脂质的方法实现的热均质过程中制备。在这个过程中，融化固体脂质，然后在融化的脂质中溶解邻苯二酚丁烷，诸如NDGA化合物。然后将一种预热的分散介质与填充药物的脂质融化物混合，其组合物用一个均质器混合形成一种粗预乳化液(coarsepre-emulsion)。然后在高于脂质融化点的温度下进行高压均质，以制备一种油/水-纳米乳化液。冷却该纳米乳化液至室温，形成固体脂质纳米颗粒。在本发明的另一个具体实施方式中，该固体脂质纳米颗粒可以在一个冷均质过程中制备。在这个过程中，融化脂质，然后在融化的脂质中溶解邻苯二酚丁烷，诸如NDGA化合物。然后将该填充药物的脂质在液氮或干冰中凝固。在一个粉末碾磨器中将该固体药物-脂质碾磨成50-100μm颗粒。然后该脂质颗粒被分散进冷的水分散介质中，并在室温或更低温度下均化形成固体脂质纳米颗粒。本发明还包括在用于口服释放的脂质体或微束中的亲脂性邻苯二酚丁烷，诸如NDGA化合物的配方。这些配方可以由任何本领域常规的方法制备。微束通常是脂质单层微脂粒(monolayervesicle)，其中该疏水药物和该单层上的疏水区相连。脂质体通常是磷脂双层微脂粒。该亲脂性邻苯二酚丁烷，诸如亲脂性NDGA化合物，通常位于这些微脂粒的中心。动脉内给药本发明包括本领域常规的用于动脉内给药的以NDGA化合物为例的该邻苯二酚丁烷的配方，例如，Doolittle，N.D.等(2000)；以及Cloughesy，T.F.等(1997)所描述的，有或没有伴随血脑屏障破坏(“BBBD”)，以及有或没有阻塞，诸如肝动脉化疗栓塞(chemoembolization)，如Drougas，J.G.等(1998)；以及Desai，D.C等(2001)所述。简要地说，在NDGA化合物有阻塞的动脉内给药处，将导管插入导向靶点的初级动脉(primaryarteries)并通过一导管应用该NDGA化合物。为了使该NDGA化合物在靶点维持更长时间，仅用聚乙烯醇颗粒或其与旋管(coils)组合栓塞该动脉。NDGA化合物的动脉内释放限于水溶性组合物。水溶性的NDGA化合物，诸如G4N，例如，疏水NDGA化合物，诸如M4N的脂质体配方，例如，或疏水NDGA化合物的纳米颗粒配方对这类释放类型尤其适合。此处的药物或药剂(agents)可以在动脉内注射前溶于盐水中，且肝磷脂治疗和镇静可以在该注射之前。本领域常规的血脑屏障(“BBB”)的渗透压破坏可以伴随此处药剂的动脉内释放，例如，Doolittle，N.D.等(2000)；Sato，S.等，在《神经外科学报》(维也纳)1401135-1141；盘1141-1132(1998)；和(Bhattacharjee)，A.K.等在脑研究方法(BrainResProtocol)8126-131(2001)中所述。这种方法可以用于增加药物在动脉内给药之前优先转移进中枢神经系统(“CNS”)中。对于该破坏，一导管被放置进一动脉中，通常是颞浅动脉(superficialtemporalartery)中，导向脑且用一甘露醇溶液破坏BBB。这个侵入性步骤通常在患者全身麻醉时进行。该治疗可能需要预先水合(priorhydration)并使用防惊厥药和/或阿托品。鼻内释放的NDGA化合物的配方本发明包括用于鼻内释放的以NDGA化合物为例的该邻苯二酚丁烷的配方以及其鼻内释放方法。鼻内释放能有利地比静脉给药建立一种更高的在脑中的活性剂浓度。同样，这种药物释放方法避免了接受该药物的受试者的内脏和肝脏中的首渡代谢(first-passmetabolism)问题。可吸收的活性剂的量部分依赖于药物在粘液—一种由血清蛋白、糖蛋白、脂质以及电解质的95％水溶液组成的组合物—中的溶解度。通常，当此活性剂的亲脂性增加时，药物在CSF中的浓度也增加。参见，例如，Minn，A.等(2002)。该亲水性NDGA化合物可以溶解在一种制药学上可接受的载体诸如盐水、磷酸缓冲液、或磷酸缓冲盐水中。在一个具体实施方式中，一种pH7.4的0.05M磷酸缓冲液可用作该载体，如，例如，Kao，H.D.等(2000)所描述。本药剂的鼻内释放可通过调整给药时受试者的位置而最优化。例如，患者的头部可以不同地位于垂直-90°，仰卧-90°，仰卧-45°，或仰卧-70°以达到最好的效果。NDGA化合物组合物的载体可以是制药学上可接受的以及和组合物的活性剂相容的任何物质。当载体是液体时，它可以对于鼻流体是低渗或等渗，且在大约4.5至7.5的pH范围内。当载体时粉末形式的时候，它也在一个可接受的pH范围内。用于鼻内药物释放的载体组合物可以任选地含有能提高活性剂跨鼻膜，并通过嗅觉神经通道进入脑的吸收的亲脂性的物质。这些亲脂性的物质的实施例包括，但不限于，神经节苷脂和磷脂酰丝氨酸。该组合物中可包括一种或多种亲脂性佐剂，诸如，以胶束的形式。为给受试者治疗疾病、紊乱或状况的鼻内药物释放的活性剂的药物组合物可以用本领域常规的方法配制，如，例如美国专利6,180,603所描述。例如，此处的组合物可以以一种粉末、细粒、溶液、气溶胶、滴剂、纳米颗粒，或脂质体的形式配制。除了活性剂，该组合物可以包括合适的佐剂、添加剂、防腐剂、盐。诸如鼻滴剂的溶液可含有抗氧化剂、缓冲液，以及类似物。通过植入的药物释放此处的以NDGA化合物为实例的邻苯二酚丁烷，可以通过手术植入一个期望点对治疗的受试者以释放药物，诸如通过植入一种含有NDGA化合物的可生物降解聚合物。在一个具体实施方式中，本治疗方法可以例如Fleming，A.B.和Saltzman，W.M.2002年在《临床药物代谢动力学(Clin.Pharmacokinet)》杂志的41403-419的“卡氯芥植入的药物(代谢)动力学”中所描述。因而，此处的可生物降解聚合物可以是溶于肠液、对宿主组织无任何毒性或不良副作用的任何聚合物或共聚物。优选地，该聚合物或合成该共聚物的单体由食品药物监督局批准用于投药给人。一种具有不同的溶解特性的单体的聚合物也优选以用于控制降解的动力学，如增加一种单体对于另一种单体的比例以控制分解的速率。在一个具体实施方式中，该聚合物是一种1，3-二-(p-羧基苯氧基)丙烷和癸二酸[p(CPP∶SA)]的共聚物，如Fleming，A.B.和Saltzman，W.M.，于2002年在临床药物代谢动力学(Clin.Pharmacokinet)41403-419的论文，“卡氯芥植入的药物(代谢)动力学”；以及Brem，H.和Gabikian，P.(2001)所描述的。在另一个具体实施方式中，该聚合物是一种聚乙二醇(“PEG”)和癸二酸的共聚物，如Fu，J.等(2002)所描述。聚合物释放系统可用于释放此处的疏水和亲水NDGA化合物两者。该NDGA化合物和可生物降解聚合物组合并用手术植入到期望或受疾病侵袭位点。一些聚合物组合物也可用于此处的静脉或吸入疗法。通过吸入释放此处的以NDGA化合物为实例的邻苯二酚丁烷，可以通过吸入肺的给药而全身地和/或局部地释放。药物的吸入释放作为一种在肺组织中达到高药物浓度而不导致实质性的全身毒性的方法，以及实现药物的全身循环的方法而被很好的接受。该用于制备这类配方的方法在本领域是常规的。用该方法释放疏水或亲水NDGA化合物的任一种都可以看到对肺部疾病的功效。对通过吸入的肺部释放，此处的NDGA化合物可以配制成干粉末、水溶液、脂质体、纳米颗粒，或聚合物的形式，而用例如，气溶胶的形式给药。亲水性配方也可以通过肺泡表面摄入并进入血液循环以全身性应用。在一个具体实例中，包含活性剂的此处的聚合物由如Fu，J.等(2002)所述的方法制备和使用。例如，此处的共聚物可以是癸二酸和聚乙二醇(“PEG”)的共聚物，或者可以是(聚丙交酯-共-乙交酯)(“PLGA”)，或聚乙烯亚胺(“PEI”)和聚-L-赖氨酸(“PLL”)的聚合物。在一个具体实施方式中，该用于吸入释放的NDGA化合物在雾化和给药之前可以溶解在盐水或乙醇中，如Choi，W.S.等(2001)所述。在另一个具体实施方式中，此处的药剂当用常规方法制备的干燥粉末释放的时候也有效，如，Patton，J.S等，在1999年“高级药物释放评论”(Adv.DrugDeliv.Rev.)35期235-247页的论文“吸入的胰岛素”所述。本发明包括NDGA化合物在微处理器植入的药物释放装置的帮助下的释放，诸如，例如，聪明雾(SmartMist)TM和艾尔克斯(AERx)TM，例如，Gonda，I.等(1998)所描述。在阅读本公开的发明后，本领域技术人员可以认识到可以用本发明的配方给药而治疗和/或缓和的其他疾病状况和/或症状。实施例下述实施例是为了给本领域技术人员提供一个有关如何进行和使用本发明的完全的公开和描述而提出，而不是意在限制发明人认为是其发明的范围，也不是意在表现下述实验是完成的所有或仅有的实验。对于使用的数据(例如，数量，温度，等)已经做过努力使其保持精确，但是应该会有一些实验的误差和偏差。除非另外说明，份是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，而压力在是或接近大气压。实施例1.4-O-甲基-NDGA的预备批次的制备4-O-甲基NDGA，在此称之为M4N，通过在碱，诸如氢氧化钾的存在下，NDGA和过量的硫酸二甲酯反应而合成。产物通过添加水使产物沉淀而分离。该反应产物通过一个碱性矾土塞子，以除去痕量的酚杂质，主要是不同种类的2-O-甲基和3-O-甲基取代的NDGA。在该反应混合物的溶液通过该矾土塞子时，溶剂在一个旋转蒸发器上除去，形成固体产物。该产物和2-丙醇一起粉碎，过滤并在一个真空炉中干燥，形成粗4-O-甲基NDGA。从2-丙醇中结晶将得到大于或等于99.66％的4-O-甲基NDGA纯度。步骤14-O-甲基-NDGA的粗制剂的合成在一个用作冷却浴的水浴盆中设立一个装有一个机械搅拌器、冷凝器和用于惰性气圈的入口的22L长颈瓶。该长颈瓶被放在一个氩气气圈中，且装有484.3克NDGA(西部工程和研究公司，德克萨斯州厄尔巴索市(E1Paso))，以及4850mL甲醇，并搅拌。在搅拌的浆液中加入在1210mL去离子水中的387.5克氢氧化钾溶液。用冰浴冷却含有该反应混合物的长颈瓶，并缓慢(逐滴地)加入硫酸二甲酯(1210mL)。控制该添加以避免放热(exotherm)。在添加结束的时候，温度大约为13℃。监控反应的pH值，且该天中逐份添加50％KOH溶液，以维持碱性pH；共添加1400mL50％KOH溶液。PH指示条显示，该具有过量碱的反应混合物的pH值大约为12。该溶液在碱性pH下呈黑色，但在中性或酸性pH下变浅色。在该天结束的时候，添加额外的600mL硫酸二甲酯，且该反应混合物被允许过夜搅拌。次日上午，反应仍为碱性，且已经进行至大约90％。该反应混合物通过加入4850mL去离子水抑制(quench)，并使产物沉淀下来。该产物通过过滤分离，该滤饼用水彻底清洗，产物在50℃真空炉中干燥大约65hr，产生539.5g粗产物。该产物在750mL二氯甲烷中溶解，并在该溶液中加入375mL甲苯。该溶液通过以含有2215g碱性矾土的短柱。该矾土用12,000mL二氯甲烷/甲苯溶液(2∶1)洗脱。在一个旋转蒸发器上在真空中去除溶剂后，得到一种固体剩余物。该物质在1L2-丙醇中被粉碎。过滤所得浆液以分离该固体产物。该物质在一个真空电炉中在高真空于50℃干燥大约21hr，产生426.7g(74％产量)粗4-O-甲基-NDGA。步骤24-O-甲基-NDGA的结晶在一个加热罩(heatingmantle)中设置一带有机械搅拌器、冷凝器以及入口的3L长颈瓶，并装入415.4g产物。该长颈瓶装有1245mL的2-丙醇，且加热该搅拌的混合物，产生一种轻微的逆流；获得一种溶液。停止加热，允许该混合物过夜冷却。该晶体产物通过过滤分离，并用200mL冷2-丙醇洗涤该滤饼。该产物在真空电炉中于50℃下在高度真空中干燥至为404.7g(从NDGA的70.5％总产量)的恒重。实施例2含有NDGA化合物的PLGA纳米颗粒的制备该NDGA化合物可以用本领域常规的方法制备一种纳米颗粒制剂。例如，该纳米颗粒可以如Lamprecht，A.等(2001a)所述的制备以及如下方法制备。可生物降解的聚合物聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)50/50(PLGA)(分子量(mol.wt.)5,000或20,000)可以从瓦可(日本大阪)购买。大约40mg的一种NDGA化合物可以溶于含有250mg聚合物聚(DL-丙交酯-乙交酯)50/50(分子量5,000或20,000)的4ml二氯丙烷中。然后该溶液可以被倒入8ml含水的聚乙烯醇(PolyvinylAlcohol)溶液(1％)并用超声波降解器(ultrasonifier)(超声破裂器UR-200P；托米精工(TomySeiko)株式会社，日本东京)在冰浴中均质3min。二氯乙烯可以在减压下蒸发，并沉淀聚合物。该纳米颗粒可以通过离心(14,000g离心5min)从非胶囊化的药物和游离表面活性剂中分离出来。在冻干前，纳米颗粒可以在蒸馏水中重悬和离心3次。在口服前，该纳米颗粒可以在pH6.8的磷酸缓冲液中再分散。可以分别用丰达(Photal)激光粒度分析仪LPA3100(大琢电子(OtsukaElectronics)，日本大阪)和泽塔粒度仪(Zetasizer)II(马尔文仪器(MalvernInstruments)，英国伍斯特郡)分析纳米颗粒的大小分布和其表面电势。纳米颗粒的外表形状可以用日本电子株式会社(JEOL)的JSM-T330A扫描显微镜(日本东京)分析。实施例3.含NDGA化合物的PLGA/维生素ETPGS纳米颗粒的制备含PLGA和另一种基质材料，d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素ETPGS或TPGS)，可以由如Mu，L.和Feng，S.S.(2003)所述的，一种修饰的水包油的单乳化液溶剂蒸发/萃取的方法制备。在该方法中，在二氯甲烷中加入已知质量的聚合物和NDGA化合物。该聚合物，例如，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA；L/G＝50/50，分子量(MW)40,000-75,000；L/G＝75/25，分子量90,000-120,000；L/G＝85/15，分子量90,000-120,000；)，可以从西格玛(Sigma)(美国)购买。维生素ETPGS可以从伊斯曼(Eastman)化学，美国获得。搅拌该混合物，以使所有的物质都溶解。然后该有机相溶液缓慢倒入该搅拌的水溶液中，用或不用乳化剂和同时的在50W脉冲模式的超声处理(美沙尼克(Misonix)，美国)。形成的o/w乳化液可以在室温下(22℃)用一个磁力搅拌器过夜轻柔搅拌，以蒸发该有机溶剂。所得的样品可以通过离心收集，诸如在10,000rpm下，16℃，10min(爱本德(eppendorf)5810R，eppendorf，德国汉堡)并对某些样品用去离子水洗涤一次或二次。所得的悬浮液可以冷冻干燥(阿尔法-2，马丁·克里斯特冷冻干燥机有限公司，德国)以获得一种纳米颗粒的精细粉末，该粉末可以放置和保存在一个真空干燥器中。实施例4.含有NDGA化合物的脂质体的制备该NDGA化合物，诸如该亲脂性药物，可以用本领域常规方法被胶囊化进长久作用的脂质体中。一种这类方法在，例如Sharma，U.S.等(1997)所述。长久作用的脂质体具有延长的血液循环时间。它们通常包括高相转变Tm脂质、高胆固醇含量，以及一种诸如磷脂酰肌醇、单唾液酸神经节苷脂(GM1)，或具有一个聚乙二醇(PEG)首基(Headgroup)的合成的磷脂的组合物，该首基提供了一防止血浆(plasma)蛋白进入脂质体表面的空间位阻。在一个实施例中，可以制备包括摩尔比位9∶5∶1的磷脂酰胆碱(“PC”)∶胆固醇(“Chol”)∶连接到二棕榈酰磷脂酰乙醇胺上的聚乙二醇(“PEG-DPPE”)组成的脂质体。该脂质首先在氯仿中混合，然后通过蒸发溶剂可以产生一薄层脂质膜。然后在由NaCl(145mM)、Tris[羟甲基]-2-氨基乙烷-磺酸(TES10mM)，以及乙二胺四乙酸(EDTA0.1mM)缓冲液，pH7.2组成的缓冲液中水合该脂质。然后该脂质体可以通过0.08μm聚碳酸酯滤膜被挤出数次。在另一个实施例中，由二硬脂酰磷脂酰胆碱(“DSPC”)∶Chol∶PEG-DSPE以摩尔比9∶5∶1组成的脂质体可用一种“远距离填充(remoteloading)”方法制备，如在Madden，T.D.等(1990)中所述。该远距离填充法允许在脂质体含水核心内胶囊化高浓度的NDGA化合物。简要地说，一薄的脂质膜可以在硫酸铵(250mM，pH5.5)中水合该液体悬浮液可以在60℃通过0.08μm聚碳酸酯滤膜挤出，并用等渗蔗糖透析，以除去游离的硫酸铵。亲水NDGA化合物可以在10％(w/v)蔗糖中水合，并和预先形成的脂质体一起在65℃孵育1hr。该制剂可以用等渗蔗糖透析，以除去少量残留的未胶囊化的药物的部分。该方法产生的胶囊化效率可大于或等于90％的起始NDGA化合物。不同摩尔比的聚丙交酯-共-乙交酯-单甲氧基-聚乙二醇(PLGA-mPEG)共聚物可以通过一个融化聚合过程在真空下用辛酸亚锡作催化剂制备，如Beletsi，A等(1999)；以及Avgoustakis，K.等(2002)所述。实施例5.NDGA化合物的鼻内配方的制备该NDGA化合物可以作为用于鼻内释放的一种干粉末或一种气溶胶用本领域任何常规的方法制备，诸如，如Marttin，E.等(1997)所述。在一个具体实施方式中，该NDGA化合物作为一种溶液配制，该溶液具有任意的甲基化β-环式糊精(“RAMEB”)(取代程度1.8)(德国布格豪森(WackerBurghausen))，在MQ水中的甘露醇或葡萄糖，MQ水是由一种米里泊(Millipore)(荷兰安特罗(Etten-Leur))公司生产的Mili-QUF加超纯水系统过滤的水。该配方可以作为喷雾或滴剂给药。该在脂质配方中的NDGA化合物的剂量可以从大约1mg/ml至大约1500mg/ml，或可选地从大约10mg/ml至大约1200mg/ml，或更可选地从大约100mg/ml至大约1000mg/ml，或更可选地从大约200mg/ml至大约800mg/ml，或任何落在这些范围内的值。这些脂质配方可以喷进鼻孔或用作滴剂。在另一个具体实施方式中，本发明包括NDGA化合物的冻干的粉末配方，由通过在MQ水中溶解该NDGA化合物和不同量的RAMEB、乳糖、或甘露醇，以及冻干该混合物，诸如过夜的方法制备。实施例6.可生物降解聚合物植入物的生产此处的该NDGA化合物可以并入一种可生物降解的用于植入期望的或受疾病侵袭的聚合物中。这些可生物降解的聚合物可以由任何本领域常规的方法制备，诸如Fleming，A.B.和Saltzman，W.M.(2002)所述。一种或多种此可生物降解的聚合物薄片(wafers)可以依据所需的化合物剂量一次植入。该可生物降解的聚合物基质可由聚苯丙生(Polifeprosan)20制成，聚苯丙生是一种由1，3-二-(p-羧基苯氧基)丙烷和癸二酸[p(CCP∶SA)]以20∶80摩尔比的共聚物。为制备用于植入的聚合物，p(CCP∶SA)和此处的一种化合物可以在二氯甲烷中一起溶解，并喷雾干燥形成大小在大约1至大约20μm范围内的球形颗粒。所得的“微球”被压缩铸造成人任何所需大小的薄片，诸如，大约14mm直径和大约1mm厚度。该薄片可具有一种由小间隙包围的致密包装的微球组成的一种均质结构。该NDGA化合物的浓度可以是适于要治疗的病人的任何量，诸如3.8％活性化合物。实施例7.PLGA-MPEG纳米颗粒的制备含有该NDGA化合物的PLGA-mPEG纳米颗粒可以用稍微修改的如Song，C.X.等(1997)描述的双重乳化液方法制备。这里，该NDGA化合物的水溶液可以在二氯甲烷中被乳化，其中用探针超声处理(probesonication)(生物块(Bioblock)科学，75038型)溶解该共聚物。该水/油乳化液可以转移至一胆酸钠的水溶液中，并该混合物可以用探针超声处理。所得的水包油包水乳化液可以在室温下轻柔搅拌直至有机相挥发完毕。本方法制备的纳米颗粒可以通过离心纯化，并用去离子蒸馏水再造(reconstituted)。然后过滤该纳米颗粒，诸如通过一1.2μm过滤器(米里克斯(Millex)AP，米里泊)。实施例8.含NDGA化合物的普流尼克(Pluronic)胶束的制备普流尼克是一种三嵌段PEO-PPO-PEO共聚物，其中PEO代表聚氧乙烯，而PPO代表聚氧丙烯。疏水中心PPO嵌段形成胶束核心，而侧翼PEO嵌段形成保护胶束免被网状内皮系统(“RES”)识别的外壳(shell)或冠(corona)。普流尼克共聚物可以从巴斯夫(BASF)公司和ICI公司商业获得。该NDGA化合物可以用任何本领域常规的方法导入该普流尼克胶束，如在Rapoport，N.Y.等(1999)中的描述。简要地，该NDGA化合物可以在PBS或RPMI培养基中溶解，然后在一个在67kHz下操作的超声浴中超声处理一小段时间，诸如15sec。该溶液可以在37℃下保存大约2hr，其中不溶的药物可以通过一1000D截留分子量的膜在37℃下透析大约12hr，而从PBS或RPMI培养基中去除(仅为10和20wt％普流尼克溶液透析)。实施例9.通过植入释放NDGA化合物此处的NDGA化合物的植入可以用本领域的任何常规方式完成。在一个具体实施方式中，如Brem，H.和Gabikian，P.(2001)所描述的方法进行植入。此外，应该水密性地封闭硬脑(脊)膜，以免脑脊液渗漏，且降低感染的风险。为避免神经损伤(neurologiccompromise)使用需要的外科手术前的抗惊厥剂和高剂量的类固醇是值得做的。更值得做的是在手术后至少2周继续类固醇疗法。实施例10.通过吸入释放在乙醇中的NDGA化合物此处的NDGA化合物可以用任何本领域常规的配方通过吸入而释放，包括作为干燥粉末或作为水溶液。前者有稳定性、对微生物生长的低感药性以及每喷的高质量的优势。水溶液提供了更好的可重复性并避开了团块组织。在一个具体实施方式中，某些NDGA化合物可以依据如Choi，W.S.等(2001)所述的方法释放。根据特定的化合物及其溶解度，该化合物可以配制成乙醇中的一个合适的浓度，例如在大约1mg/ml至大约1000mg/ml的范围内，或在其间的任何中间值，例如在大约2mg/ml和大约800mg/ml之间，或在大约4mg/ml和大约100mg/ml之间，或在大约5mg/ml至大约50mg/ml之间。为获得最大深度肺释放，可产生1-3μm大小的气溶胶颗粒。为获得在乙醇中的更好的溶解性，此处的化合物可以首先被冻干，然后如果必要或想要的话，用诸如H3PO4酸化。所得产物的pH值可以用NaOH调节，如果想要的化，诸如调至pH7.4。然后所得组合物可以被冻干，在乙醇中悬浮，超声处理并搅拌以产生合适的亚微米大小的颗粒。然后该气溶胶化合物可以用标准的商业喷雾器给药，诸如一个压缩器(空气喷射)或一超声类型的，或一个计量的剂量吸入器。一个实施方式是一种和一个帕里·帕罗内博(PARIPRONEB)压缩器相连的帕里LC喷射器(PARILCJet)+喷雾器(帕里呼吸设备公司(PARIRispiratoryEquipment)，加州)。喷雾器的贮蓄器可以装入最多大约9ml的体积，且能喷雾最大大约10min。在另一个具体实施方式中，用于吸入的配方可以如Wang，D.L.等(2000)所述的方法制备。例如粉末状的NDGA化合物可以溶于10∶90(v/v)的聚乙二醇300∶100％含有0.5％(w/v)的抗坏血酸和0.5％(w/v)磷脂酰胆碱的乙醇中。然后在药物配方可以用一个帕里(Pari)LC-加喷雾器(帕里，弗吉尼亚州里士满(Richmond))气溶胶化，并待治疗的受试者可以依据配方的剂量和想要达到的浓度，在产生的气溶胶中暴露不同长度的时间。这种时间段可以是大约5分钟、10分钟、15分钟或更长。实施例11.用特殊设计的吸入器释放NDGA化合物该用于吸入用途的NDGA化合物也可以在几个其他制药学上可接受的载体中配制。在这个实施方式中，此处的某些化合物可以根据Enk，A.H.等(2000)的方法释放。这些化合物可以在含有大约5％葡萄糖和2％人清蛋白的溶液中溶解。然后可以用一种特殊设计的吸入器进行吸入。(杰塔尔，法.霍耶(Jatair，Fa.Hoyer)，德国)。实施例12.作为一种治疗口部损伤的漱口剂(oralrinse)的NDGA衍生物的释放使用一种用漱口剂将NDGA衍生物释放至口腔，所用的赋形剂是本领域的常规技术，如Armstrong，W.B.等(2000)所述。该NDGA衍生物配药为一种粉末，该粉末在使用前在一种合适的释放流体，诸如罗山唾液替代物(RoxaneSalivaSubstitute)(罗山实验室，俄亥俄州哥伦布)中再造。然后患者在吐出或吞下药物混合物之前在口中含住该NDGA衍生物悬浮液大约1分钟。该过程进行至少每天一次用于将NDGA衍生物局部释放至口腔。或者，将NDGA衍生物局部释放至口腔可以包括一种漱口剂配方，诸如如Epstein，J.B等(2002)所描述的方法。简要地说，将NDGA衍生物被制备在一种含有大约0.1％乙醇和山梨醇的漱口剂中。给患者提供一个合适的体积量，诸如大约5ml该漱口剂，用于在口中漱洗大约1分钟然后吐出。该过程进行至少每天一次用于将NDGA衍生物局部释放至口腔。实施例13.人安全性研究在该实施例中，本发明人清楚表明了NDGA衍生物作为人的头和颈癌治疗的药物在人体内释放的安全性和功效。本实施例描述了两个分别的临床研究结果，该研究跨越了病人年龄的范围，疾病发展的阶段，以及两种不同的治疗方法。本实施例表明了(1)M4N可以通过逐步提高剂量至达到大约每周495mg共3周的方式或每天20mg共达5天的剂量而没有药物相关毒性而释放。该每天M4N释放可以有或没有伴随的剂量为20mg每天共达五天的G4N治疗，并在手术切除该损害之前；(2)这两种治疗方法均释放了大于80％的使治疗完成的病人的诱导坏死的功效；(3)在前美国研究的长期随访中，64％的病人保持无疾病状态且也没有NDGA衍生物接触的长期影响。美国I期肿瘤内头和颈癌研究在美国新药研究许可(IND)下已经完成了I期临床研究。平均受试者年龄是66岁(从53至82岁)。有8名男性受试者和一名女性受试者参加。平均体重是139磅(lbs.)(从102至219磅)。所有患者被诊断为难医治的头和颈癌。向九(9)位患者以一M4N肿瘤内剂量给药，每周给药共3周，剂量是5mg/cm3肿瘤体积(2名受试者)，10mg/cm3(2名受试者)15mg/cm3(3名受试者)和20mg/cm3(2名受试者)。给药的剂量达495mg每周共3周。每种方案有三名受试者完成研究。两个受试者在研究中死去，其死因被认为不大可能和研究药物处理有关。一名受试者在接受3剂量的M4N后收回承诺(withdrawconsent)，因为他不能旅行以满足研究方法的需要。一名受试者在参与了一意外的神经周剂量的注射时感受到强烈的辐射痛苦后收回承诺。一名受试者在一单次剂量后收回承诺，因为他的肿瘤被认为太靠近颈动脉而不允许安全的第二剂量。一名受试者因为肿瘤演进收回承诺。其他的剂量相关的不良副作用较小，包括在注射时的不严重的或中度的疼痛(4名受试者)。没有其他不良副作用被归因于M4N给药。在2名受试者中看到有零星的和非重复性的微弱的LFT提高，但还在治疗中就得到了解决。没有看到归因于药物的血液学参数变化。在四(4)个受试者中报告了六(6)项严重不良副作用(SAE)。严重不良副作用包括是上心室性频脉(supraventriculartachycardia)(在一名受试者中分别两次发作(episodes))，肺炎，脱水以及由肿瘤演进引起的死亡(1名受试者)，和研究后19日死亡(原因未知)。在所有情况下，该SAE都被认为不大可能或不相关于研究药物。6名受试者中的5名接受了3剂，在注射后发生药物相关的肿瘤坏死。环绕肿瘤的健康组织没有受到损伤。在肿瘤全厚度处发生了瘘管形成。还注意到肿瘤变软，或“变扁平”(pancaked)，但边缘的剩余肿瘤继续生长，暗示全身给药可能更适合。对完成3剂的6名患者中的3名，其肿瘤体积减少被放射学测定。剂量给药大体上被很好的容忍。实施例14.在14天静脉注射M4N后的小猎兔犬(BeagleDog)的安全性研究在这个实施方式中，测定了二甲基亚砜对雄性和雌性小猎兔犬的最大耐受剂量(MTD)。这个实施例显示了M4N在4小时在DMSO赋形剂中以剂量达100mg/kg通过静脉注射进小猎兔犬被安全地给药。这些配方达到了达14,000ng/mlM4N的血液水平而只有极小毒性。M4N-CET组的血管通路端口(VascularAccessPort(VAP))植入手术将VAP植入小猎兔犬，并使输入导管(catheter)的末端位于上腔静脉(superiorvenacava)的水平上。狗在手术当天用止痛剂和抗生素以及在手术后用抗生素和/或止痛剂预防性治疗(根据适当的基因逻辑(GeneLogic)公司SOP号324.0.2，325.0.1和326.0.2)。根据主管兽医(staffveterinarian)的推荐提供其他治疗。在术后恢复期，用盐水以研究主管认为合适的频率冲洗导管管线。尽管VAP被植入被指定要接受M4N-DMSO注入的小猎兔犬，然而，发现DMSO和动物体内的VAP相连的注入导管不相容。因而，该M4N-DMSO组的M4N-DMSO给药是通过非VAP颈静脉(jugularvein)以每30分钟一次为期4小时进行8次静脉注射进行的。该释放频率模拟了使用注射泵的测试物质(testarticle)的药物释放方式。表1.组指定和剂量水平a每30分钟一次为期4小时进行8次静脉注射b用于测定潜在毒性的额外动物，雄性动物接受3次注射，雌性动物接受2次注射在整个颈静脉注射期间和在最后(第8次)注射后至少一小时观察了DMSO组的狗。用于毒物动力学(toxicokinetic，TK)分析的血液样品收集在SD1、SD3、SD6和SD8的下述时间点给药前(predose)、M4N-DMSO的最后注射剂量后的0.25、0.5、1、2、4、8以及16小时通过头静脉收集从DMSO组动物的血液样品。从两组动物收集的血液样品经过处理取得其用于TK分析的血浆和血清。TK分析将该血浆和血清样品送至药拓(MedTox)实验室—主办人指定的用于TK分析的实验室。用一种药拓实验室的已验证的方法(validatedmethod)(M200406)进行M4N血浆和血清药时数据(concentration-timedata)的TK分析，并通过非室(noncompartmental)方法分析以获得毒物动力学参数的估计值，但不一定限于Cmax，Tmax和AUC。研究日1(SD1)M4N-DMSO组雄狗对DMSO的反应是轻微的红斑，微痒，其它正常。在最后一次注射结束后不久行动正常。雌狗和雄狗反应相似。在最后一次注射结束后不久行动正常。所有的4只狗在其各自的赋形剂治疗的注射后存活下来。在治疗后它们都看起来很好，且行动正常。研究日3(SD3)M4N-DMSO组雄狗这只狗没有显示出不良临床反应。如预料的那样，在沿颈静脉的注射点上有一些发炎。雌狗这只狗没有显示出不良临床反应。如预料的那样，在沿颈静脉的注射点上有一些发炎。所有4只狗在其各自的测试物质治疗的给药后存活下来。在治疗后它们都看起来很好，且行动正常。研究日6(SD6)M4N-DMSO组雄狗该狗在第一3给药间隔(在给药之间1/2hr)通过非VAP颈静脉成功地静脉注射了M4N-DMSO。和以前的给药日一样，该狗对每一次注射后均没有显示出任何不良的临床迹象或症状。在第4次注射前，技术人员注意到在注射点周围有一个“鸡蛋大小的”肿胀。皮下的误给药可以被排除，因为在第3次注射期间可以轻易的检测到它。最有可能的是一个血肿，是由于血液通过注射点缓慢外渗的结果。该动物在第三次注射后没有接受更多的给药，然而，收集了血样，在第三次注射后的血液收集的准确时间点被清楚的记载了下来。该血肿在两小时内消退且在注射点区的轻柔按摩没有使动物发炎(irritate)。雌狗该狗在4小时内的整个8次重复的注射后成功地注射了M4N-DMSO。和以前的给药日相似，该狗没有显示任何不良的临床迹象或症状。研究日8(SD8)M4N-DMSO组雄性和雌性狗都接受完全剂量。它们对该高剂量的反应和它们在以前的给药天中相似。看起来有更大胃肠刺激(G.I.irritation)，如两类狗都表现出一些不呕吐的恶心的反应，它们比平常更懒散。然而，两类狗都在全高剂量给药治疗下存活了下来，且看来在给药结束后得到恢复。M4N-DMSO组的额外剂量(200mg/kg)由于接受100mg/kg的M4N-DMSO的动物没有显示不良的临床迹象或症状，给两只剩下的狗(1雄1雌)使用200mg/kgM4N-DMSO。在200mg/kg时，雌狗在8剂量的第一剂后就经历了呼吸困难(鼻子起泡)，不久昏倒但还是能恢复进行第二次给药。在第二次给药后，其反应相似但更为严重。因而主管兽医建议给该雌狗施以安乐死。雄狗稍微更能忍受但是显示了相似的呼吸困难迹象和昏倒症状。它接受了共3剂，然后主管兽医建议停止进一步给药。对于这个额外给药，没有进行给药后TK分析，在该天收集的所有给药前的血样都被丢弃。TK分析表2M4N-DMSO-血清结果(ng/mL)通常，为期4小时的不同剂量水平下的M4N-DMSO的重复静脉注射导致极高的血清浓度。表2报告的血清浓度数据是对血清全身稀释以满足检测范围要求后的结果。结果显示，大体上，M4N-DMSO的血清浓度在早期时间点上高且在最后的注射结束30分钟后达到峰值。测试物质的血清浓度在下一15小时中降低。基于这组的血清浓度，当用重复的静脉注射给药时，M4N-DMSO的半衰期大约为1.5至2小时。值得注意的是，从该MTD期的过程中的M4N-DMSO的给药前血清浓度来看，在血液中测试物质有少量的积累，但是该滞留通常小于最高血清浓度的0.3％。本研究的MTD期的目的是为了测定二甲基亚砜的M4N对于雄性和雌性小猎兔犬的最大耐受剂量。在100mg/kg下接受重复的M4N-DMSO注射的动物显示了在注射点的一些发炎和轻微的恶心。不过，两种动物在2或3次200mg/kg的M4N-DMSO注射后都昏倒。该组的TK分析暗示M4N-DMSO的半衰期在1.5至2小时的范围内。从该MTD期的过程中测试物质有少量的积累，但是该滞留仅小于最高血清浓度的0.3％。总之，本研究的MTD期是成功的，因为测定了导致显著的不良临床迹象和症状的剂量水平，这样达到了本阶段的目的。实施例15.在NDGA衍生物治疗后检测淀粉样蛋白积累NDGA衍生物抑制阿兹海默氏症特点的称为淀粉样蛋白的蛋白沉积的能力可以用一种体内淀粉样蛋白形成的老鼠模型测量，如在美国专利号5,164,295中所述。简要地说，给CD株小鼠皮下注射AgNO3并静脉注射淀粉样变性促进因子(amyloidenhancingfactor)。然后该处理的小鼠被每日给药一种或多种在合适的配方和剂量中的NDGA衍生物，该配方和剂量依照特定的NDGA衍生物而定，为期六天。在六天结束的时候，实验终止，用颈脱臼法(cervicaldislocation)杀死小鼠。在石蜡中固定和包埋脾、肝和肾。石蜡切片用刚果红染色并在偏振光下观察。进行图像分析以测定脾被淀粉样蛋白占据的百分比。被给予NDGA衍生物的动物减少了淀粉样蛋白的形成，因为其和未治疗的对照相比显示了被淀粉样蛋白占据的脾的百分比更低。实施例16.测定NDGA衍生物体外神经保护能力NDGA衍生物保护神经元免于神经毒性的阿兹海默氏Aβ淀粉样蛋白纤维的能力可以用一个体外模型测量，如DeFelice，F.G.等(2001)中所述。淀粉样蛋白纤维通过在水缓冲液中溶解全长Aβ肽体外制备。然后将该纤维溶液加到E18大鼠海马趾神经元原代培养物(primaryculture)中。最后，在该培养物培养基中加入适合量的NDGA衍生物并在标准条件下将细胞孵育五天。实验结果用光学显微镜观察。被给予NDGA衍生物的培养物被保护免于淀粉样蛋白纤维神经毒性且含有长、分枝的轴突的大的细胞体，而未保护的培养物显示了显著的神经元退化和细胞死亡。实施例17.NDGA衍生物对体外AB细胞毒性的细胞保护能力NDGA衍生物保护细胞免于细胞毒性的阿兹海默氏Aβ淀粉样蛋白纤维的能力可以用一个体外模型测量，如Klunk，W.E.等(1998)中所述。淀粉样蛋白纤维通过在蒸馏去离子水中溶解Aβ肽并在37℃孵育七天体外制备。然后将该纤维溶液和大鼠嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)PC12细胞株组合，并在培养物培养基中加入适量NDGA衍生物。24小时后，细胞的存活率用3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5二苯基四氮唑溴盐(MTT)分析法评估。被给予保护细胞免于淀粉样蛋白纤维细胞毒性的NDGA衍生物的培养物比未保护的样品在560nm吸收更多的光。实施例18.在NDGA衍生物治疗后的体外B-淀粉样蛋白纤维形成NDGA衍生物抑制β-淀粉样蛋白肽形成β-淀粉样蛋白纤维的能力可以用一个淀粉样蛋白纤维形成的体外模型测量，诸如Howlett，D.R.等(1999)中所述。简要地说，在PBS中稀释β-淀粉样蛋白肽和NDGA衍生物，并在微孔板中37℃孵育。将试样量(aliquot)的肽/NDGA衍生物孵育物用乙酸双氧铀染色，并随后用透射电子显微镜检查。β-淀粉样蛋白肽形成被NDGA衍生物处理阻止的样品显示的纤维比未处理的对照更短。实施例19.在NDGA衍生物治疗后的阿兹海默氏症相关的炎症和斑相关的病理学的检测NDGA衍生物抑制炎症和阿兹海默氏症相关的斑形成可以用一个阿兹海默氏症演进的体内老鼠模型测量，诸如Lim，G.P.等(2001)中所述。十个月大的雄性和雌性转基因APPSw小鼠(Tg2576)随机分配到治疗组，且用鼠食或添加NDGA衍生物的鼠食喂养。在六个月之后，给小鼠灌注盐水和含有蛋白酶抑制剂亮抑酶肽(leupeptin)和抑肽酶(aprotinin)的HEPES缓冲液。将动物的脑区切片并在液氮中速冻。把从海马体切下的半脑低温保持器切片(hemibraincryostatsections)和检测淀粉样蛋白肽纤维的抗体或检测作为一种啮齿动物小胶质细胞(microglia)标记的磷酸酪氨酸(PT)的抗体一起孵育。在一抗之后，使用生物素化的羊抗兔二抗来加强反应信号。在样本中加入化学发光基质，用照相感光乳剂显影信号。最终图像用光学显微镜观察并用NIH图像软件分析。被NDGA衍生物保护的脑组织由于没有发炎区域和集中的免疫染色(斑)，所以能清晰地与脆弱组织区分。实施例20.通过使用NDGA衍生物而在一个大鼠II型糖尿病模型中降低血糖、甘油三酯以及非酯化脂肪酸。NDGA衍生物降低血糖、甘油三酯以及非酯化脂肪酸的能力可以用常规方法在一个大鼠II型糖尿病模型中测量，诸如Reed，M.J.(1999)所描述的。在该方法中，给六周大的雄性斯帕拉格-道利(Sprague-Dawley)大鼠喂食一种由大约20％脂肪、46％碳水化合物，以及20％蛋白质(w/v)组成的高脂肪饲料[哈兰·泰克拉(HarlanTeklad)，美国威斯康星麦迪逊]。在喂食该食物2周后，麻醉动物，诸如用克他命(大约65mg/kg)和甲苯噻嗪(约7mg/kg)，在尾静脉中注射进链唑霉素(大约0.19mmol/kg)。在链唑霉素注射后三天，糖尿病动物能自由进食进水。从次日开始且持续随后三天，即，实验天1-4，糖尿病动物接受如下处理在上午(诸如在0700hr)移除食物，给动物们通过口强饲法给药两次溶解在合适的赋形剂中的NDGA衍生物(例如在1100hr和1600hr)，然后给动物取回食物(例如在1700hr)。动物血液可以通过大约给药后三小时，诸如在1400hr每天尾巴挤血取样。除去的血清可以通过在血清分离管中离心分离(贝克顿·迪克逊，富兰克林湖，美国新泽西州)，而不同的参数可以用商业上可获得的酶比色测定分析，诸如葡萄糖(Trinder法，西格玛诊断，西格玛化学公司，美国密苏里州圣路易斯)，胰岛素[RIA，林可(Linco)研究，美国密苏里州圣查尔斯]，甘油和甘油三酯(GPO-Trinder法，西格玛)，和非酯化脂肪酸。NDGA衍生物调控(mediated)的葡萄糖、甘油三酯，和非酯化脂肪酸还原程度可以通过产物颜色强度的分光测量显现。然后胰岛素调控的(insulin-mediated)葡萄糖沉积可以在给药第五天测定。食物在上午移除，诸如在0700hr，且在0930hr对动物至少给药一种NDGA衍生物。在1000hr，麻醉动物，诸如用戊巴比妥钠(65mg/kgi.p.)然后一种套管被放置在其颈静脉中。给动物注射肾上腺素(0.08mg.kg.min-1)和心得安(1.7mg.kg.min-1)1hr然后再注射葡萄糖(0.22mmol.kg.min-1)和胰岛素(30pmol.kg.min-1)4hr。再次i.p.注射戊巴比妥钠以满足维持麻醉的需要。周期性取血样，诸如在注射的最后一小时内每30min进行取样。在这种情况下，在注射的最后一小时中葡萄糖和胰岛素浓度处于一个稳定状态。每一动物达到的该稳定态血浆葡萄糖浓度是其全身胰岛素调节的葡萄糖移去的一个量度。分离的脂肪细胞的基础和胰岛素刺激的葡萄糖清除(glucoseclearance)也可以测定，诸如通过常规方法。例如，移除正常大鼠的附睾脂垫，用剪刀切碎，然后放置于带有含2％牛血清白蛋白(“BSA”)、3mmol/l葡萄糖，和1mg胶原酶/ml的科雷布(Krebs)重碳酸盐缓冲液的塑料长颈瓶(flask)中。胶原酶消化是在一个转动摇床中37℃进行1hr。然后在含有2％BSA的Krebs缓冲液中洗涤细胞三次，并通过浮选允许其从下层物(infranatant)中分离。分离的脂肪细胞[2％脂肪比容(lipocrit)]在含有2％BSA、NDGA衍生物(约30μmol/l)和在无或有胰岛素(8nmol/l)下的痕量(300nmol/l)的D-[U-14C]-葡萄糖的200μlKrebs缓冲液中孵育90min。细胞悬浮液在37℃带40rpm连续摇晃的水浴孵育1hr，随后在一个含有200μl硅树脂油的微量离心管中加入200μl细胞悬浮液。该分析通过对微量离心管的离心而终止。含有脂肪细胞和并入的葡萄糖的管的上清层，被放在一个闪烁管(scintillationvial)中，通过液体闪烁测定与脂肪细胞(以及在孵育培养基中的总放射性)相联的放射量。分离的脂细胞用四氧化锇固定，在盐水中洗涤并稀释。在一100μl试样量的中的细胞用一个配有对数范围扩展的通道处理器(channelyser)的带一400μm孔的犁刀(Coulter)电子细胞计数器(ZB型；犁刀电子公司，美国弗罗里达州海亚里)计数。用NDGA衍生物处理的大鼠血糖被发现低于对照大鼠中的血糖。接受NDGA衍生物的大鼠中的血清甘油三酯的浓度也被发现比对照大鼠中的低。此外，接受NDGA衍生物的大鼠的血清非酯化的脂肪酸浓度也比对照大鼠中的低。实施例21.被NDGA衍生物诱导的血压降低。NDGA衍生物降低心脏收缩血压的能力可以在一个大鼠果糖诱导高血压模型中测量，诸如Gowri，M.S.等(1999)描述的那样。在这个系统中，雄性Sprague-Dawley大鼠被置于一个提供以果糖作为其60％总卡路里的饮食中。该富果糖的饮食被给予一段时间，诸如11天，在这段时间中使得大鼠被适应血压测量程序。在这个规定食物的时期结束时，这些大鼠的血压可以被测定，而大鼠可以被分成两组，一组用一种或多种NDGA衍生物处理，一种用作对照。两组都被维持在富果糖饮食上。一组用溶解在合适的赋形剂诸如单硬脂酸甘油酯(gelucire)中的NDGA衍生物(大约80mg/kg，每天两次)强饲。另一组用相同方式处理，但仅用赋形剂。在处理前和处理后4天用在清醒状态下没有外部预热的尾-套(tail-cuff)法测量心脏收缩血压，该方法已经被显示和通过直接动脉插管术获得的结果相似。测量在保持为30℃环境温度下进行。连续读数的平均值作为该天的每一比率的心脏收缩血压的测量值。最后的血压测定在最后一次NDGA衍生物或赋形剂上午给药的下午进行。对于本研究中的一些大鼠，在移除食物后的大约4hr可以除去尾静脉血，离心，冷冻并在以后分析血浆葡萄糖，胰岛素，以及甘油三酯浓度。血浆游离脂肪酸浓度也用酶法分析，通过使用一个商业试剂盒(瓦罗(Waro)化学公司，美国弗吉尼亚州理士满)的ACS-ACOD法。结果用平均值表示，NDGA衍生物处理组和对照的显著性差异通过差异(ANOVA)分析的单因子(one-way)分析确定。结果显示尽管NDGA衍生物处理组和对照组的基线血压相似，但它们在NDGA衍生物处理开始后开始发生显著地差异。虽然对照组的血压继续增加，NDGA衍生物处理组的血压降到了基线以下。结果还显示尽管处理和对照组的血糖相似，处理大鼠的胰岛素、游离脂肪酸和甘油三酯的水平要显著低于对照大鼠的。实施例22.NDGA用于在高胆甾醇血病人中降低血清甘油三酯和LDL胆固醇含量。NDGA衍生物在一个高胆甾醇血病人人群中降低血清甘油三酯和LDL胆固醇的能力通过采用诸如Branchi，A.等(1999)描述的方法测定。在本研究中，高胆甾醇血病人，诸如那些在连续两次检查中LDL胆固醇水平为160mg/dl或更高且血清甘油三酯水平低于400mg/dl的患者被选择用于本研究。排除患有糖尿病、甲状腺机能减退、肾衰竭，以及肝病的患者。所有在进入本研究之前都得遵循一低脂低胆固醇饮食大于三个月，且被要求避免使用影响脂代谢的药物。选择的患者每天被给予为期两月的NDGA衍生物治疗，例如，在一个选自由大约1、5、10、20、40和50mg每天组成的组的剂量下，且血样在一过夜禁食后的上午收集。然后离心该血液并通过用钨酸磷/Mg2+[宝灵曼(BoehringerMannheim)意大利股份公司，意大利米兰]沉淀含脂蛋白的原-B(apo-B)的方法分离高密度脂蛋白(HDL)。总的和HDL胆固醇用一种诸如由安密斯-拜耳(Ames-Bayer)诊断(ORCQ-比利时图尔奈)生产的胆固醇氧化酶法测定，而血清甘油三酯水平由一种甘油磷酸技术[克雷斯塔-巴斯德(Kallestad-Pasteur)诊断，意大利米兰]测定。可以看到，治疗剂量的NDGA衍生物能显著降低血清甘油三酯浓度。实施例23.NDGA衍生物用于降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)以预防冠状动脉心脏病。预防冠状动脉心脏病(“CHD”)的指导方针要求把降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(“LDL-C”)水平作为主要治疗目标。此外，最近证据显示高水平的甘油三酯(“TG”)构成一个额外的独立的CHD的危险因素。因此，为达到最大可能限度的降低CHD的危险，将治疗目标定位于既降低LDL-C又降低TG水平是有用的。作为一种人冠状动脉心脏病的预防性措施，通过NDGA衍生物降低LDL-C和TG可以用如A.G.Olsson等(2003)所述的相似的方法评估。简要地说，成年患者，诸如那些患有心血管病和脂质异常血症(dyslipidemia)(定义是具有大于或等于4mmol/L的血浆LDL-C浓度，或在连续2次情况下大于或等于155mg/dL)的年龄在35至75岁之间的患者用NDGA衍生物治疗。受治疗的患者每天接受一次在一合适的赋形剂中的NDGA衍生物的口服治疗。患者的发展通过测定禁食(12小时)的血液脂水平和在4、8、12、26和52周后的临床实验值。如果在8周时没有达到预定水平的LDL-C和/或TG，NDGA衍生物的剂量可以在12周后增加。LDL-C在血液中的浓度用福里德瓦尔德(Friedewald)公式计算。TG浓度用一个泰科尼可(Technicon)DAX-96分析仪酶学测量。可以看到NDGA衍生物能降低血浆LDL-C和血清TG浓度。参考文献安塞尔(Ansel)，H.C.等(1999)，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystemseds.(药物剂型和药物释放系统，编)。第7版，力皮那可特，威廉和维尔金斯出版社(Lippinoctt，Williams，&Wilkins)。阿姆斯特朗，W.B.等(2000)，ClinicalmodulationoforalleukoplakiaandproteaseactivitybyBowman-BirkinhibitorconcentrateinaPhaseIIachemopreventiontrial(在IIa期化学预防试验中通过包曼-伯克抑制剂浓缩物临床调节口黏膜白斑病和蛋白酶活性)。临床癌症研究64684-4691。阿芙古斯塔基斯(Avgoustakis)，K.等(2002)，PLGA-mPEGnanoparticlesofcisplatininvitronanoparticledegradation，invitrodrugreleaseandinvivodrugresidenceinbloodproperties(顺铂的PLGA-mPEG纳米颗粒关于血液特性的体外纳米颗粒分解，体外药物释放以及体内药物存留)。受控释放杂志(J.ControlledRelease)，79123-135。倍乐茨(Beletsi)，A等(1999)，EffectofpreparativevariablesonthepropertiesofPlGA-mPEGcopolymersrelatedtotheirapplicationincontrolleddrugdelivery(制备变数对PLGA-mPEG共聚物在受控药物释放中应用的PLGA-mPEG共聚物的影响)。国际制药学杂志(Int.J.Pharm)182187-197。贝尼特(Bennet)，D.A.和伊万(Evans)，D.A.(1992)，Alzheimer′sdisease(阿兹海默氏症)，一周疾病(Dis.Mon.)38(1)1-64。布朗奇(Branchi)，A.等(1999)，Loweringeffectsoffourdifferentstatinsonserumtriglyeridelevel(降低四种不同的statins对血清甘油三酯水平的影响)。欧洲临床制药杂志55499-502。博莱姆(Brem)，H.和嘉比倩(Gabikian)，P.(2001)，Biodegradablepolymerimplantstotreatbraintumors(用于治疗脑瘤的可生物降解聚合物植入)。受控药物释放杂志(J.Control.Rel.)7463-67。乔(Choi)，W.S.等(2001)，Inhalationdeliveryofproteinsfromethanolsuspensions(来自乙醇悬浮液的蛋白的吸入释放)。美国科学院院刊，98(20)11103-11107。邱吉尔(Churchill)，J.R.和哈钦森(Hutchinson)，F.G.(1998)，Biodegradableamphipathiccopolymers(可生物降解的两亲共聚物)。美国专利4,745,160。可劳奇西(Cloughesy)，T.F.等(1997)神经癌杂志(J.Neurononcol.)，35121-131。德菲力斯(DeFelice)，F.G.等(2001)，InhibitionofAlzheimer′sdiseasep-amyloidaggregation，neurotoxicity，andinvivodepositionbynitrophenolsimplicationsforAlzheimer′stherapy(用硝基酚抑制阿兹海默氏症β-淀粉状蛋白凝结、神经毒性，以及体内沉积治疗阿兹海默氏症的启示)。FASEBJ.151297-1299。迪塞(Desai)，D.C等(2001)Serumpancreastatinlevelspredictresponsetohepaticarterychemoembolizationandsomatostatinanaloguetherapyinmetastaticneuroendocrinetumors(对肝动脉化疗栓塞的血清胰抑素水平预测反应和转移性神经内分泌肿瘤的生长抑素类似物疗法)。调控肽(Reg.Peptides)96113-117。杜立特(Doolittle)，N.D.等(2000)，癌症88(3)637-647。邱高斯(Drougas)，J.G.等(1998)，Hepaticarterychemoembolizationformanagementofpatientswithadvancedmetastaticcarcinoidtumors(用于对患晚期转移性良性肿瘤患者处理的肝动脉化疗栓塞)。美国手术学杂志(Am.J.Surg.)175408-412。易普斯坦(Epstein)，J.B等(2001)，Oraltopicaldoxepinrinseanalgesiceffectinpatientswithoralmucosalpainduetocancerorcancertherapy(口局部多虑平漱洗带由于癌症或癌症治疗引起的口粘膜疼痛的患者中的止痛作用)。口肿瘤学37632-637。易普斯坦(Epstein)，J.B等(2002)，Fluconazolemouthrinsesfororalcandidiasisinpost-irradiation，transplant，andotherpatients(对于辐射后、移植以及其他患者的用于口腔念珠菌病的氟康唑漱口)。口腔手术、口腔医学、口腔病理学、口腔放射医学和牙髓学(OralSurg.OralMed.OralPathol.OralRadiol.Endod.)，93(6)671-675。费西(Fessi)，H.等(1989)，Nanocapsuleformulationbyinterfacialdepositionfollowingsolyentdisplac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或其取代物或其盐。49.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于R1和R2是独立的-CH3或-(C＝O)CH2N(CH3)2或一种其盐。50.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于R8和R9是独立的-OCH3或-O(C＝O)CH2N(CH3)2或一种其盐。51.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于R1和R2是独立的-CH3，-(C＝O)CH2N(CH3)2或-(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-而R8和R9是独立的-OCH3，-O(C＝O)CH2N(CH3)2或-O(C＝O)CH2N+H(CH3)2Cl-。52.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于R1和R2是独立的-H或-CH3而R8和R9是独立的-OH或-OCH3，条件是该邻苯二酚丁烷不是NDGA。53.如权利要求48所述的药物组合物，其特征在于R1和R2是独立的-CH3而R8和R9是独立的-OCH3。54.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该邻苯二酚丁烷是NDGA。55.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该邻苯二酚丁烷不同于NDGA。56.一种制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，包括如下步骤(a)提供至少一种如权利要求46-53之任一权利要求所述的邻苯二酚丁烷；(b)提供至少一种如权利要求37-45之任一权利要求所述的制药学可接受的载体或赋形剂；以及(c)结合该邻苯二酚丁烷与该制药学可接受的载体或赋形剂。57.一种用于在一名受试者中治疗一种疾病的方法，包括如下步骤(a)提供该包括至少一种邻苯二酚丁烷和一种制药学可接受的载体或赋形剂的组合物；以及(b)把该组合物以不同于通过直接注射进或局部应用到一种染病组织上的途径给药到该受试者；其中该疾病不同于一种肿瘤以及不同于HIV、HPV或HSV感染。58.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病不同于一种炎性疾病。59.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病不同于一种和小胶质细胞活化或刺激关联的炎性疾病。60.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病是一种非癌增殖性疾病。61.如权利要求60所述的方法，其特征在于该非癌增殖性疾病是牛皮癣。62.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病是一种神经退化性疾病、紊乱或状况。63.如权利要求57所述的方法，其特征在于该神经退化性疾病是帕金森氏症。64.如权利要求57所述的方法，其特征在于该神经退化性疾病选自由阿兹海默氏症、痴呆、记忆丧失、智力功能受损，以及健忘组成的组。65.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病是高血压或一种由高血压引起或与其关联的状况。66.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病是糖尿病。67.如权利要求65所述的方法，其特征在于该疾病是II型糖尿病或代谢综合症或胰岛素抗性。68.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病由HBV感染引起或与其关联。69.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病由EBV感染引起或与其关联。70.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病由HTLV感染引起或与其关联。71.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病由JC病毒感染引起或与其关联。72.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病由水痘-带状疱疹病毒感染引起或与其关联。73.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病由腺病毒感染引起或与其关联。74.如权利要求57所述的方法，其特征在于该疾病由细小病毒感染引起或与其关联。75.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物鼻内给药。76.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物口服给药。77.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物吸入给药。78.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物皮下给药。79.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物透皮给药。80.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物有或没有阻塞的动脉内给药。81.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物颅骨内给药。82.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物心室内给药。83.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物静脉给药。84.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物口腔含化给药。85.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物腹膜内给药。86.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物眼内给药。87.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物肌肉给药。88.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物通过植入给药。89.如权利要求57-74之任一权利要求所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物通过中央静脉给药。90.如权利要求75-89之任一权利要求所述的方法，其特征在于该该制药学可接受的载体或赋形剂包括二甲基亚砜(DMSO)。91.如权利要求75-89之任一权利要求所述的方法，其特征在于该该制药学可接受的载体或赋形剂包括磷酸缓冲液。92.如权利要求75-89之任一权利要求所述的方法，其特征在于该该制药学可接受的载体或赋形剂包括盐水。93.如权利要求75-89之任一权利要求所述的方法，其特征在于该该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种基于脂质的配方。94.如权利要求75-89之任一权利要求所述的方法，其特征在于该该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种脂质体配方。95.如权利要求75-89之任一权利要求所述的方法，其特征在于该该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种纳米颗粒配方。96.如权利要求75-89之任一权利要求所述的方法，其特征在于该该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种胶束配方。97.如权利要求75-89之任一权利要求所述的方法，其特征在于该该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种水溶性配方。98.如权利要求75-89之任一权利要求所述的方法，其特征在于该该制药学可接受的载体或赋形剂包括一种可生物降解聚合物。99.如权利要求57所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷具有权利要求46-53之任一权利要求给出的结构式。100.如权利要求99所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷是4-O-甲基NDGA。101.如权利要求99所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷是四甘氨酰NDGA或4-二甲基甘氨酰NDGA。102.如权利要求99所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷包括3-O-甲基NDGA103.如权利要求99所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷是NDGA。104.如权利要求99所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷不是NDGA。105.如权利要求99所述的方法，其特征在于该方法包括给药至少两种邻苯二酚丁烷。106.如权利要求105所述的方法，其特征在于该两种邻苯二酚丁烷基本同时给药。107.如权利要求105所述的方法，其特征在于该两种邻苯二酚丁烷在不同时间给药。108.如权利要求105所述的方法，其特征在于该两种邻苯二酚丁烷选自由3-O-甲基NDGA、4-O-甲基NDGA和四甘氨酰NDGA、4-二甲基甘氨酰NDGA组成的组。109.如权利要求95所述的方法，其特征在于该纳米颗粒配方包含至少-种选自由聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚乙烯醇、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，以及聚(丙交酯-共-乙交酯)-单甲氧基-聚(聚乙二醇)组成的组。110.如权利要求94所述的方法，其特征在于该脂质体配方包含至少一种选自由磷脂酰胆碱/胆固醇/PEG-DPPE、二硬脂酰卵磷脂/胆固醇/PEG-DPPE，以及1-2-二油酰-顺-甘油-3-磷酸胆碱/1-2-棕榈酰-顺-甘油基-3-磷酸基-消旋-(1-甘油基)钠盐/胆固醇/三油精/三辛酸甘油酯组成的组。111.如权利要求57所述的方法，其特征在于该方法包括对该组合物用药不止一次。112.如权利要求57所述的方法，其特征在于该制药学上可接受的载体或赋形剂是一种水制剂。113.如权利要求57所述的方法，其特征在于该制药学上可接受的载体或赋形剂包括一种疏水制剂。114.如权利要求113所述的方法，其特征在于该疏水制剂包括一种基于脂质的赋形剂。115.如权利要求57所述的方法，其特征在于该制药学上可接受的载体或赋形剂包括至少一种选自由蓖麻油、花生油、二甲基亚砜，以及其他食用脂肪或油组成的组。116.如权利要求57所述的方法，其特征在于该组合物以一种选自由一种药片、一种粉末、一种凝胶胶囊，一种液体以及一种漱口剂组成的组的形式配制。117.如权利要求57所述的方法，其特征在于该制药学上可接受的载体或赋形剂包括一种聚合物配方。118.如权利要求117所述的方法，其特征在于该聚合物配方是一种可生物降解的聚合物配方。119.如权利要求57所述的方法，其特征在于该制药学上可接受的载体或赋形剂允许高局部药物浓度和在一段时间内持续释放。120.如权利要求118所述的方法，其特征在于该聚合物配方包括至少一种选自由1，3-二(p-羧基苯氧基)丙烷、癸二酸、聚(乙烯-共-醋酸乙酯)、以及聚(丙交酯-共-乙交酯)组成的组。121.如权利要求57所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷在给药之前被溶解盐水、DMSO或乙醇中。122.如权利要求57所述的方法，其特征在于该组合物是至少一种选自由一种粉末、一种气溶胶、一种含水配方、一种脂质体配方、一种非颗粒配方，以及一种疏水性配方组成的组。123.如权利要求57所述的方法，其特征在于该组合物在一特定的时间段内每天给药。124.如权利要求57所述的方法，其特征在于该组合物是间歇地给药。125.如权利要求57所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷被注射进受试者。126.如权利要求57所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷是一种水溶性的化合物。127.如权利要求57所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷是一种疏水性化合物。128.如权利要求57所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷作为一种液体，一种气溶胶，一种漱口剂，一种悬浮液，一种药片，一种粉末或一种凝胶胶囊配制。129.一种治疗在一个受试者中的一种病毒感染的方法，包括将权利要求1的组合物给药至该受试者，其特征在于该病毒感染由HBV、EBV、HTLV、JC病毒、水痘-带状疱疹病毒、腺病毒或细小病毒感染引起或与其关联。130.如权利要求57所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷对人的用药量在每剂量大约大于10mg/kg而小于375mg/kg的范围内。131.如权利要求57所述的方法，其特征在于该范围是大约大于10mg/kg而小于大约250mg/kg每剂量。132.如权利要求57所述的方法，其特征在于该范围是大约大于10mg/kg而小于大约200mg/kg每剂量。133.如权利要求57所述的方法，其特征在于该范围是大约大于10mg/kg而小于大约150mg/kg每剂量。134.如权利要求57所述的方法，其特征在于该范围是大约大于10mg/kg而小于大约100mg/kg每剂量。135.如权利要求57所述的方法，其特征在于该范围是大约大于10mg/kg而小于大约75mg/kg每剂量。136.如权利要求57所述的方法，其特征在于该范围是大约大于10mg/kg而小于大约50mg/kg每剂量。137.如权利要求130-136之任一权利要求所述的方法，其特征在于该组合物是静脉给药。138.如权利要求130-136之任一权利要求所述的方法，其特征在于该邻苯二酚丁烷是3-O-NDGA或4-O-甲基NDGA。139.一种用于治疗一种疾病的试剂盒，该试剂盒包括权利要求1所述的药物组合物和该组合物给药的用法说明。140.一种在一名受试者中减少血清甘油三酯的方法，包括以下步骤(a)提供一种组合物，该组合物包括一种基本纯的至少一种NDGA衍生物的制剂，以及(b)对该受试者给药一有效量的该组合物，由此降低受试者中的血清甘油三酯水平，其中该NDGA衍生物具有如下结构式其中R1、R2、R3和R4独立地代表-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或一种氨基酸残基，或一种其取代物或其盐，但不同时各自为-OH；而R5，R6独立地代表-H或一种烷基。141.一种在一名受试者中降低血糖的方法，包括以下步骤(a)提供一种组合物，该组合物包括一种基本纯的至少一种NDGA衍生物的制剂，以及(b)对该受试者给药一有效量的该组合物，由此降低受试者中的血糖水平，其中该NDGA衍生物具有如下结构式其中R1、R2、R3和R4独立地代表-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或一种氨基酸残基，或一种其取代物或其盐，但不同时各自为-OH；而R5，R6独立地代表-H或一种烷基。142.一种在一名受试者中减少血清非酯化脂肪酸的方法，包括以下步骤(a)提供一种组合物，该组合物包括一种基本纯的至少一种NDGA衍生物的制剂，以及(b)对该受试者给药一有效量的该组合物，由此降低受试者中的血清非酯化脂肪酸水平，其中该NDGA衍生物具有如下结构式其中R1、R2、R3和R4独立地代表-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或一种氨基酸残基，或一种其取代物或其盐，但不同时各自为-OH；而R5，R6独立地代表-H或一种烷基。143.一种在一名受试者中减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的方法，包括以下步骤(a)提供一种组合物，该组合物包括一种基本纯的至少一种NDGA衍生物的制剂，以及(b)对该受试者给药一有效量的该组合物，由此降低受试者中的LDL-C水平，其中该NDGA衍生物具有如下结构式其中R1、R2、R3和R4独立地代表-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或一种氨基酸残基，或一种其取代物或其盐，但不同时各自为-OH；而R5，R6独立地代表-H或一种烷基。144.一种在一名受试者中治疗高血压的方法，包括以下步骤(a)提供一种组合物，该组合物包括一种基本纯的至少一种NDGA衍生物的制剂，以及(b)对该受试者给药一有效量的该组合物，由此降低受试者中的高血压，诸如血管心脏收缩和心脏舒张的全身和肺的高血压，其中该NDGA衍生物具有如下结构式其中R1、R2、R3和R4独立地代表-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或一种氨基酸残基，或一种其取代物或其盐，但不同时各自为-OH；而R5，R6独立地代表-H或一种烷基。145.一种在一名需要治疗的受试者中治疗阿兹海默氏症的方法，包括以下步骤(a)提供一种组合物，该组合物包括至少一种具有如下结构式的NDGA衍生物其中R1、R2、R3和R4独立地代表-OH，一种低级烷氧基，一种低级酰氧基，或一种氨基酸残基，或一种其取代物或其盐，但不同时各自为-OH；而R5，R6独立地代表-H或一种烷基；以及(b)对该受试者给药一有效量的该组合物。146.一种包括一种组合物的试剂盒，该组合物包括一种至少一种NDGA衍生物的基本纯的制剂，一种制药学上可接受的载体或赋形剂，以及该组合物给药的用法说明，用于减少血清甘油三酯，其中该组合物被配制成用于减少血清甘油三酯。147.一种包括一种组合物的试剂盒，该组合物包括一种至少一种NDGA衍生物的基本纯的制剂，一种制药学上可接受的载体或赋形剂，以及该组合物给药的用法说明，用于降低血糖，其中该组合物被配制成用于降低血糖。148.一种包括一种组合物的试剂盒，该组合物包括一种至少一种NDGA衍生物的基本纯的制剂，一种制药学上可接受的载体或赋形剂，以及该组合物给药的用法说明，用于减少血清非酯化脂肪酸，其中该组合物被配制成用于减少血清非酯化脂肪酸。149.一种包括一种组合物的试剂盒，该组合物包括一种至少一种NDGA衍生物的基本纯的制剂，一种制药学上可接受的载体或赋形剂，以及该组合物给药的用法说明，用于治疗高血压，其中该组合物被配制成用于治疗高血压。全文摘要本发明提供了用于治疗疾病诸如，例如，非癌增殖性疾病、神经退化性疾病、糖尿病和高血压的试剂盒、方法和组合物。此处的该组合物含有一种基本纯的至少一种邻苯二酚丁烷，包括，例如，在一种制药学上可接受的载体或赋形剂中的NDGA化合物的以通过不同的途径给药的制剂。文档编号C10G75/00GK1838948SQ200480021053公开日2006年9月27日申请日期2004年5月20日优先权日2003年5月21日发明者乔纳森·赫勒,尼尔·弗雷泽,艾米·L·都井·柯林斯申请人:埃里莫斯医药品有限公司