一种含有邻硝基苄酯光降解基团的表面活性剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开一种新型光降解表面活性剂及其制备，属于表面活性剂领域。其合成有三步反应：①以二乙烯三胺五乙酸为原料乙酸酐做脱水剂吡啶催化脱水生成二乙烯三胺五乙酸双酐；②以邻硝基苄溴衍生物为原料酰氯化后与仲胺反应得中间体对位双长链碳酰胺邻硝基苄溴。③中间体双长链苄溴在溶剂中催化剂催化下与二乙烯三胺五乙酸双酐中间羧基亲核取代得到还有邻硝基苄酯光控基团的表面活性分子。本发明巧妙地利用二乙烯三胺五乙酸脱水成酐，保护了末端四个羧基，选择性地利用中间羧基有机碱DBU催化成酯，制备了邻硝基苄酯光降解表面活性剂。该方法与传统方法相比，缩短了反应流程，极大地提高了效率。
【专利说明】
-种含有邻硝基节醋光降解基团的表面活性剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种新型光控表面活性分子及其制备方法，具体设及W邻硝基节醋为 光降解基团，W仲胺双长链为疏水基团，二乙締 Ξ胺五乙酸为亲水基团的新的表面活性分 子及其合成的新方法，属于表面活性剂领域。
【背景技术】
[0002] 环境响应两亲分子组装体因其在药物可控释放方面的潜在应用而备受关注，而光 响应则体外可控且无需体内特定的化学变化。将药物包裹在载体内，静脉注射进入血液循 环，体外紫外或近红外光刺激，实现药物的可控释放，从而有效地降低了药物损失和对人体 的毒副作用，提高生物利用度。
[0003] 邻硝基节醋具有双光子效应的特殊结构，在近红外光照射下醋键可断裂，达到药 物可控释放效果，关于邻硝基节醋的近红外可控释放近年来引起研究者关注。其中，江金强 等人设计了 W邻硝基节醇为疏水端的嵌段共聚物，醋化反应引入醋基，包裹疏水药物尼罗 红，365nm或者700nm光照射25min药物完全释放(Macromolecules 2006，39，4633-4640); Minhyuck Kang和Bongjin Moon等人W邻硝基节醋为桥梁引入设计的分子中间，酷氯与节 醇反应引入醋基，350nm紫外光照射化邻硝基节醋体系基本断裂(Macromolecules 2009， 42，455-458);董建明等人通过节漠亲和取代引入邻硝基节醋基团，并通过缩聚缩小囊泡粒 径，提高了施药载体的稳定性化angmuir 2012,28,1733-1737)。然而传统的邻硝基节醋引 入方法，往往W邻硝基节醇为底物通过与酸酢、酷氯、活泼酸醋化反应，引入所需光响应醋 基。此种方法存在一定的结构局限，苯环往往只在结构末端，一旦设及到苯环进入结构中 间，对醋化反应的簇酸活性要求较高，受到限制。
[0004] 二乙締 Ξ胺五乙酸与礼络合可作为核磁造影剂使用，本发明中表面活性分子引入 二乙締 Ξ胺五乙酸作为亲水基团将可用作功能性核磁造影剂。二乙締 Ξ胺五乙酸有五个簇 基，反应往往需要一个簇基，故需要把其余四个簇基保护起来，得到更加专一的结构。传统 的二乙締 Ξ胺五乙酸的簇基一般在合成过程引入叔下基醇成醋进行保护，但是合成过程步 骤繁琐，反应时间较长，效率不高且簇基选择性保护也是一个难点。Arano等W二乙締 Ξ胺 为原料，在合成二乙締 Ξ胺五乙酸过程中通过漠乙酸叔下醋保护簇基，留下一个末端簇基 (J.Med.化em. 1996,39,3451. KGiordano等同样W二乙締 Ξ胺为初始原料先保护端基胺， 最后合成留有中间簇基的二乙締 Ξ胺衍生物（Synthesis 2004，1835.) eDavies等W2，2 二氯二乙基胺盐酸盐为原料，在合成二乙締 Ξ胺五乙酸衍生物过程中保护两端簇基留下中 间簇基(J. P巧t. Sci . 2002，8，663.)。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提出一种利用有机碱D脚W节漠衍生物和二乙締 Ξ胺五乙酸双 酢为原料合成含有邻硝基节醋光敏基团的表面活性剂的合成方法。该方法逆向想考，巧妙 的利用二乙締 Ξ胺五乙酸酢活化簇基所剩的中间簇基，合成了可降解表面活性剂。
[0006] 本发明提供一种含有邻硝基节醋光敏基团的表面活性剂，结构通式巧日下：
[0007]
[000引其中，m和η分别独立地选自6、8、10、12或14。111和11可^相同，也可^不相同；优选111 =η0
[0009] 本发明再提供一种新型光降解表面活性剂邻硝基节醋光控表面活性剂分子的制 备方法：
[0010] 将二乙締 Ξ胺五乙酸双酢于单口烧瓶中，加入无水溶剂加热到60~70°C溶解，冷 却到室溫，滴加溶在无水溶剂中的双长链漠代衍生物;和溶在无水溶剂中的催化剂DBU，氮 气保护下，30~80°C反应化，往反应液中加入适量水，产生乳白色液体，离屯、，得下层±黄色 固体，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的混合液，得邻硝基节醋光控表面活性分子亮 黄色固体；
[0011] 所述双长链漠代衍生物结构如通式Π :
[0012]
[0013] 其中，m和η分别独立地选自6、8、10、12或14。111和11可^相同，也可^不相同；优选111 =打〇
[0014] 二乙締 Ξ胺五乙酸双酢：双长链漠代衍生物:催化剂DBU:水摩尔比为1:0.8-1.2: 0.8-1.2:40-60；
[0015] 二乙締 Ξ胺五乙酸双酢:溶剂摩尔比为：1:250-350。
[0016] 进一步地，在上述技术方案中，所述溶在无水溶剂中的双长链漠代衍生物中双长 链漠代衍生物与无水溶剂摩尔比为1: 50-60;所述溶在无水溶剂中的催化剂DBU中催化剂 D脚与无水溶剂摩尔比为1:50-60。
[0017] 进一步地，在上述技术方案中，所述无水溶剂选自DMS0或DMF。
[0018] 进一步地，在上述技术方案中，所述双长链漠代衍生物中间体的制备方法为：
[0019] 取邻硝基节漠衍生物于Ξ 口烧瓶中，滴加二氯亚讽，回流反应2~化后除去过量二 氯亚讽。滴加适量双长链仲胺和适量碳酸钟，30~60 °C反应12h，停止反应，加入适量去离子 水，分液，有机层用无水硫酸钢干燥过夜，洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的混合液，柱层析分离， 得节漠衍生物淡黄色油状液体。
[0020] 双长链仲胺结构如通式虹：
[0021]
[0022] 其中，m和η分别独立地选自6、8、10、12或14。111和11可^相同，也可^不相同；优选111 =η〇
[0023] 邻硝基节漠衍生物:二氯亚讽:双长链仲胺:碳酸钟摩尔比为：1:60-80:0.8-1.2: 0.8-1.2。
[0024] 进一步地，在上述技术方案中，所述邻硝基节漠衍生物选自4-漠甲基-3-硝基苯甲 酸或4-漠甲基-3-硝基苯横酸。
[0025] 进一步地，在上述技术方案中，合成双长链漠代衍生物中间体所用洗脱剂为二氯 甲烧与甲醇的体积比（20~40): 1的混合液；
[0026] 合成邻硝基节醋光控表面活性分子所用洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的体积比为（10 ~20):1的混合液。
[0027] 进一步地，在上述技术方案中，所述二乙締 Ξ胺五乙酸双酢（DTPAA)的制备方法 为：
[00%]将二乙締 Ξ胺五乙酸放于单口烧瓶中，依次加入乙酸酢，化晚，氮气保护下升溫到 60~70°C，反应20~2地。反应完毕抽滤，得二乙締 Ξ胺五乙酸双酢白色固体粉末。
[0029] 本发明表面活性分子的化学反应合成式如下：
[0030]
[0031] 其中，m和η分别独立地选自6、8、10、12或14。111和11可^相同，也可^不相同；优选111 =打〇
[0032] 该合成机理的巧妙之处在于利用脱水成酢活化簇基的方法将二乙締 Ξ胺五乙酸 两端的簇基保护，在有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-締)高选择性催化作用下使中间 剩余的一个簇基与节面发生反应。后续还可W再利用两端的酸酢进行下一步反应，如此既 增加了反应选择性又提高了两端簇基的反应活性，一举两得。
[0033] 发明有益效果
[0034] 本发明利用有机碱DBU高效催化亲和取代反应的特性，巧妙地催化了二乙締 Ξ胺 五乙酸双酢中相对不活泼的簇基与节漠衍生物反应生成可降解表面活性剂，既保护了末端 簇基又提高了反应选择性，一举两得。
[0035] (1)本发明巧妙地利用二乙締 Ξ胺五乙酸自身脱水成酢，既起到了簇基保护的作 用又选择性地提供了一个反应所需的簇基。
[0036] (2)本发明W二乙締 Ξ胺五乙酸双酢为原料，极大的缩短了常规用正下基醇在合 成二乙締 Ξ胺五乙酸过程中保护簇基的复杂反应流程，提高了效率。
[0037] (3)本发明利用有机碱DBU的高反应催化活性，节漠出发与簇酸反应成醋，单相反 应，提供了一种新的醋化反应反应路径。
【附图说明】
[0038] 图1为实施例1制备的表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二 辛基苯甲酯胺的质谱图；
[0039] 图2为实施例1制备的表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二 辛基苯甲酯胺的iH NMR图。
【具体实施方式】
[0040] 下面结合实施例对本发明的方法做进一步说明，但并不是对本发明的限定。
[0041 ]实施例1光降解表面活性剂(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二辛基苯甲 酷胺的合成：
[0042] (1)合成二乙締 Ξ胺五乙酸酢
[0043] 称取3.98g(0.01mol)二乙締 Ξ胺五乙酸与100血单口烧瓶中，依次加入4mL乙酸酢 和5mL化晚，氮气保护下升溫到65°C，反应2地。反应完毕抽滤，得白色固体粉末。烙点：178 °C-184°C
[0044] (2)合成N，N-二辛基苯甲酯胺漠代衍生物中间体
[0045] 取lg(0.004mol)4-漠甲基-3-硝基苯甲酸于lOOmLS口烧瓶中，磁力揽拌下，滴加 lOmL二氯亚讽，回流反应化，反应完毕，旋蒸除去过量二氯亚讽。往Ξ 口烧瓶中滴加0.96g (0.004mol)二正辛胺，滴加完毕，加入0.5g(0.004mol)碳酸钟，40°C反应12h，停止反应，加 入适量去离子水，分液，有机层用无水硫酸钢干燥，层析柱分离洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的 体积比为40:1的混合液，得淡黄色油状液体。产率76.0%。
[0046] (3)合成(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二辛基苯甲酯胺
[0047] 取0.22邑(0.0006111〇1)二乙締^胺五乙酸双酢于1001^单口烧瓶中，加入101^无水 DMF加热到60°C溶解，冷却到室溫，先滴加溶在DMF中的漠代产物，再滴加0.1 g溶在DMF中的 DBU，氮气保护下，50°C反应化，往反应液中加入适量水，产生乳白色液体，离屯、，得下层±黄 色固体，柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烧与甲醇体积比为10:1的混合物，得亮黄色固体(4- 二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二辛基苯甲酯胺。产率18.2%。
[004引图1为实施例1制备的表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二 辛基苯甲酯胺的质谱图；
[0049] MS:m/z[M-扣-794.50，[Μ/2-ΗΓ396.88，[M+扣+796.45，[M+Na]+818.45
[0050] 图2为实施例1制备的表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二 辛基苯甲酯胺的iH NMR图。
[0051] iHMffi(400MHz，CD2Cl2，CD30D):Sinwm 0.90-0.84(m，6H，2XCH3-CH2-);1.37- 1.13(m，24H，2X-(Ol2)6-CH3);2.21-1.53(m，8H，2X-N-CH2-CH2-N-);3.33(s，14H，5X-N- CH2-COO-，2 X -CO-N-CH2-C此-);5.50-5.54(s，2H，-O-CH2-C6H6-); 7.68(d，IH，-C姐6-); 7.95 (d，1Η，-CsHs- );8.09(s，lH, -C6也-)
[0052] 实施例2光降解表面活性剂(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二癸基苯甲 酷胺的合成：
[0化3] (1)合成二乙締 Ξ胺五乙酸酢
[0化4]同实施例1
[0055] (2)合成N，N-二癸基苯甲酯胺漠代衍生物中间体
[0化6] 取lg(0.004mol)4-漠甲基-3-硝基苯甲酸与lOOmLS口烧瓶中，磁力揽拌下，滴加 lOmL二氯亚讽，回流反应4h，反应完毕，旋蒸除去过量二氯亚讽。往Ξ 口烧瓶中滴加1.19g (0.004mol)二正癸胺，滴加完毕，加入0.5g(0.004mol)碳酸钟，50°C反应15h，停止反应，加 入适量去离子水，分液，有机层用无水硫酸钢干燥，层析柱分离洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的 体积比为40:1的混合液，得淡黄色油状液体。产率62.1 %。
[0057] (3)合成(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二癸基苯甲酯胺
[0化引取0.22邑（0.000611101)二乙締^胺五乙酸双酢于1001^单口烧瓶中，加入101^无水 DMF加热到70°C溶解，冷却到室溫，先滴加溶在DMF中的漠代衍生物，再滴加0.1 g溶在DMF中 的DBU，氮气保护下，60°C反应化，往反应液中加入适量水，产生乳白色液体，离屯、，得下层± 黄色固体，层析柱分离洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的体积比为10:1的混合液，过柱分离，得亮 黄色固体(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二癸基苯甲酯胺。产率18.6%。
[0059] 实施例3光降解表面活性分子(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-二十二胺 基苯甲酯胺的合成：
[0060] (1)合成二乙締 Ξ胺五乙酸酢
[0061] 同实施例1
[0062] (2)合成漠代衍生物中间体
[0063] 取lg(0.004mol)4-漠甲基-3-硝基苯甲酸与lOOmLS口烧瓶中，磁力揽拌下，滴加 lOmL二氯亚讽，回流反应化，反应完毕，旋蒸除去过量二氯亚讽。往Ξ 口烧瓶中滴加1.47g (0.004mol)双十二胺，滴加完毕，加入0.5g(0.004mol)碳酸钟，40°C反应12h，停止反应，加 入适量去离子水，分液，有机层用无水硫酸钢干燥，层析柱分离洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的 体积比为40:1的混合液，得淡黄色油状液体。产率46.5%。
[0064] (3)合成(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-双十二胺基苯甲酯胺
[00化]取0.22旨（0.0006111〇1)二乙締^胺五乙酸双酢于1001^单口烧瓶中，加入101^无水 DMF加热到70°C溶解，冷却到室溫，滴加溶在DMF中的漠代产物。滴加完毕，再滴加 ο. Ig溶在 DMF中的DBU，氮气保护下，50°C反应1.化，往反应液中加入适量水，产生乳白色液体，离屯、， 得下层±黄色固体，层析柱分离洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的体积比为10:1的混合液，过柱 分离，得亮黄色固体(4-二乙締 Ξ胺五乙酸醋基)-3-硝基-N，N-双十二胺基苯甲酯胺。产率 18.4%。
【主权项】
1. 一种含有邻硝基节醋光降解基团的表面活性剂，结构如通式I，其中，m和η分别独立地选自6、8、10、12或14。2. -种含有邻硝基节醋光降解基团的表面活性剂的制备方法，其特征在于： 将无水溶剂加入到二乙締 Ξ胺五乙酸双酢中加热到60~70°C溶解，冷却到室溫，滴加 溶在无水溶剂中的双长链漠代衍生物;滴加溶在无水溶剂中的催化剂DBU，氮气保护下，30 ~80°C反应1-化，往反应液中加入适量水，产生乳白色液体，离屯、，得下层±黄色固体，柱层 析分离，洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的混合液，得邻硝基节醋光控表面活性分子亮黄色固体； 所述双长链漠代衍生物结构如通式Π :其中，m和η分别独立地选自6、8、10、12或14。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：二乙締 Ξ胺五乙酸双酢：双长链漠代 衍生物:催化剂DBU:水摩尔比为1:0.8-1.2:0.8-1.2:40-60。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：二乙締 Ξ胺五乙酸双酢：无水溶剂摩 尔比为 1:250-350。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:所述无水溶剂选自DMSO或DMF。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述双长链漠代衍生物中间体的制备 方法为： 向邻硝基节漠衍生物中滴加二氯亚讽，回流反应2~化后除去过量二氯亚讽;滴加适量 双长链仲胺和适量碳酸钟，30~60°C反应10-14h停止反应，加入适量去离子水，分液，有机 层用无水硫酸钢干燥过夜，洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的混合液，柱层析分离，得节漠衍生物 淡黄色油状液体； 双长链仲胺结构如通式虹：其中，m和η分别独立地选自6、8、10、12或14。7. 按照权利要求6所述的制备方法，其特征在于:邻硝基节漠衍生物:二氯亚讽:双长链 仲胺:碳酸钟摩尔比为1:60-80:0.8-1.2:0.8-1.2。8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于:所述邻硝基节漠衍生物选自4-漠甲基-3- 硝基苯甲酸或4-漠甲基-3-硝基苯横酸。9. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于： 合成双长链漠代衍生物中间体所用洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的体积比（20~40):1的 混合液。10. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于:合成邻硝基节醋光控表面活性分子 所用洗脱剂为二氯甲烧与甲醇的体积比为(10~20):1的混合液。
【文档编号】C07C235/42GK105833791SQ201610203212
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年3月30日
【发明人】乔卫红, 李泉, 刘宸宇
【申请人】大连理工大学