专利名称：2-硝基苯甲醛类的制造方法
技术领域：
本发明涉及一种用氧氧化2-硝基甲苯类以制造2-硝基苯甲醛类的方法。
2-硝基苯甲醛类是重要的药物中间体。例如，2-硝基苯甲醛是治疗冠心病时使用的活性化合物硝基吡啶的原料。
已知有相当多的制备2-硝基苯甲醛类的方法，从经济角度考虑，最有意义的方法是从2-硝基甲苯开始。2-硝基甲苯可以大量供应，是一种特别便宜的基本原料。但是，作为甲苯的一种去活化的衍生物，可以预料2-硝基甲苯对在甲基上的氧化反应只有很低的活性。与这种说法相一致，2-硝基甲苯直接氧化成2-硝基苯甲醛至今为止只是在用高氧化态的金属作为氧化剂时提到过，例如以高氯酸作为溶剂用Ce(Ⅳ)(参见EP-A205173)，或者以硫酸作为溶剂用电化学法生成的Co(Ⅲ)(见J.Appl.Electrochem.9(1979)，96，753-5)。但是，就原料成本而言，使用化学计量数量的金属化合物价格昂贵，而且电化学再生的方法和大量这类物质的处理都很复杂。另外，在使用硫酸和高氯酸作为溶剂时可以预料处理与回收再用的费用相当可观，更不必说使用高氯酸时的安全问题了。
为了避免2-硝基甲苯对氧化剂的反应活性太低，过去在很多制备2-硝基苯甲醛的方法中采用了将2-硝基甲苯中的甲基活化的迂回的途径。例如，在2-硝基甲苯与溴反应生成2-硝基苄基溴之后，后一化合物可以以很高的产率被氧化成2-硝基苯甲醛，例如，通过与二甲基亚砜反应(见DE-A 2 808 930)或与叔胺氧化物反应(DE-A 2 948 058)被氧化。或者，也可以用例如CrO3(见Bull.Chem.Soc.Japan 63(1990)，8，2433-4)或NH4VO3(见Indian.J.Chem.Sect，B.29B(1990)，3，257-62)由2-硝基苄基溴的水解产物2-硝基苄基醇出发进行氧化反应。
活化2-硝基甲苯的另一种可能性是基于C-C键的衍生变化。利用2-硝基甲苯与二甲基甲酰胺乙缩醛反应，得到了2-氨基邻硝基苯乙烯，它可以根据EP-A 430 001在铜催化下用氧氧化，或者根据JP 60 025 957用次氯酸钠氧化，生成2-硝基苯甲醛。C-C键及随后的氧化方法的另一种变型是2-硝基甲苯与草酸酯反应生成丙酮酸的衍生物。随后的氧化可以根据EP-A 92267用H2O2、或者根据DE-A 2415061用高锰酸钾进行。
至今已知的由2-硝基甲苯制备2-硝基苯甲醛的方法，其缺点是或者必须用金属化合物在高氯酸或硫酸中进行氧化，或者不得不使用多步方法。前面已经提到在高氯酸或硫酸中使用金属化合物时的问题。多步法的缺点在于设备和操作的成本高。另外，所述的多步法需要用昂贵的反应组分，例如溴或二甲基甲酰胺乙缩醛，而且在某些情形还需要昂贵的氧化剂，例如二甲基亚砜、叔胺氧化物或高锰酸钾。
因此，需要一种可以用廉价氧化剂而且尽可能是一步法的制备2-硝基苯甲醛的方法。
本发明涉及一种将通式(Ⅱ)的2-硝基甲苯类氧化来制备通式(Ⅰ)的2-硝基苯甲醛类化合物的方法
其中X1和X2或是彼此独立地代表氢或卤素，或者它们中的一个代表硝基，而另一个代表氢， 其中X1和X2的意义如上述，该方法的特征在于，用氧或含氧气在作为溶剂的至少一种烷氧基烷基胺和强碱存在下进行氧化。
X1和X2的定义中的卤素最好是代表氟、氯或溴。可以根据本发明使用的符合式(Ⅱ)规定的2-硝基甲苯类的实例有2-硝基甲苯，4-氟-2-硝基甲苯，4-氯-2-硝基甲苯，2，4-二硝基甲苯和2，6-二硝基甲苯。本发明的方法特别适合2-硝基甲苯的氧化。
实施本发明方法时作为溶剂使用的烷氧基烷基胺类优选与式(Ⅲ)对应
其中R和R1各自独立地代表氢或C1-C4烷基，R2代表C1-C4烷基，n代表1到6。
根据本发明使用的烷氧基烷基胺类的实例是2-甲氧基乙胺，2-乙氧基乙胺，3-甲氧基-1-丙胺，3-乙氧基-1-丙烷，4-甲氧基-1-丁胺，4-甲氧基-2-丁胺，N-甲基-2-甲氧基乙胺，N-甲基-3-甲氧基-1-丙胺和2-甲氧基-1-丙胺。
在一项具体的实施方案中，至少一种烷氧基烷基胺与至少一种C1-C4醇和/或C1-C3二元醇，以及如果混溶性能够保证，和/或水相组合，作为溶剂使用。上述的C1-C4醇可以是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇;C1-C3二元醇包括1，2-乙二醇、1，2-丙二醇和1，3-丙二醇。烷氧基烷基胺与C1-C4醇及/或C1-C3二元醇和/或水的比例不受任何限制，通常由碱在反应混合物中的溶解度和所用的2-硝基甲苯的反应活性决定。一般来说，溶剂混合物中烷氧基烷基胺部分占30%至95%重量，优选50%至95%重量。
在特别优选的方式中，本发明的方法在式(Ⅳ)的烷氧基烷基胺与甲醇构成的混合溶剂中进行其中R3代表甲基或乙基，n代表1-3。
可以使用的强碱是碱金属和碱土金属化合物，例如金属氢氧化物，金属醇盐和金属氨化物，以及铝的醇盐和氨化物。可以提到的重要的碱金属和碱土金属有钠、钾、锂、钙和镁。醇盐则可以是甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐、2-丁醇盐、叔丁醇盐和丙二醇盐、在上述的碱中，优选氢氧化物和醇盐;特别优选氢氧化钠、氢氧化钾和甲醇钠。上述各种碱可以单独使用，也可以彼此组合成任何想要的混合物使用。
强碱只起催化作用。相应地，根据本发明的方法，将2-硝基甲苯氧化成2-硝基苯甲醛甚至可以用加入催化数量的强碱开始。尽管如此，在某些情形下使用化学计量数量的甚至更多的强碱可能会有好处。最终需要的强碱数量取决于所用的式(Ⅱ)的2-硝基甲苯的具体活性。
一般来说，强碱的用量可以在每摩尔2-硝基甲苯用0.1至10碱当量之间变化，优选0.2-5碱当量，最好是每摩尔2-硝基甲苯用0.2-3碱当量。
在强碱存在下用氧处理2-硝基甲苯类化合物而发生的2-硝基甲苯类化合物选择性氧化成2-硝基苯甲醛类化合物是很出乎意料的反应，因为在甲苯类化合物(例如甲苯或二甲苯)用氧氧化时，通常所形成的醛在反应条件下会迅速地进一步反应，形成相应的苯甲酸，醛选择性相应地很低。另外，根据EP-A207123，在强碱存在下用氧处理2-硝基甲苯和4-硝基甲苯时，主产物分别是2，2′-二硝基联苄和4，4′-二硝基联苄，因此本发明的反应就更加出乎意料了。
加入催化剂对于进行本发明的方法可能有利，但是并非绝对必需。所用的催化剂特别包括过渡金属化合物，例如Co、Mn、Cr、Fe、Ni、Cu、V和Ru的化合物。这些金属的可能使用形式是其无机酸盐，例如金属氟化物、氯化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐和磷酸盐;该金属氧化物和金属氢氧化物;该有机酸金属盐，例如金属的乙酸盐、草酸盐、酚盐、苯甲酸盐和水杨酸盐;这些金属与乙酰丙酮、N，N′-二亚水杨基乙二胺、四苯基卟吩和酞菁等的络合物。在这些金属催化剂中，最重要的是锰的化合物。
金属催化剂的用量可以在很宽的范围内变化。通常，每摩尔2-硝基甲苯用0.0001-0.05、优选0.0005-0.02摩尔当量即已足够。当然，在使用较大量的金属催化剂时，可以更有利地利用金属催化剂的催化作用。
在本发明方法中作为氧化剂使用的氧可以纯氧形式或者稀释的形式使用，例如以含氧气的形式使用。用于本发明的最经济的氧的形式是空气。对于氧或含氧气的压力没有特别的限制，可以从0.5到20巴变化，优选0.8-10巴，最好是0.8至3巴。在使用含氧气时，对氧的含量也没有任何限制。
含氧气的含量及压力主要取决于反应速度和可得到的选择性。在各个情形下，引入气体的最佳条件可以用简单的预备试验确定。
最好是用例如喷嘴或烧结玻璃将氧或空气在反应介质中充分分散。但是，也可以用合适的搅拌器通过激烈搅拌将氧或空气吸收到反应介质中。
本发明方法的反应温度可以在-50℃和+50℃之间变化。但是最好是在-30℃和+30℃之间进行反应。
从本发明方法中得到的反应混合物中分离出2-硝基苯甲醛类化合物是用已知的基本工艺操作进行，例如蒸馏或萃取，这主要取决于氧化时使用的溶剂。如果在氧化时使用有伯氨基的化合物作为溶剂，则2-硝基苯甲醛类化合物主要以醛亚胺的形式存在。可以用蒸馏法从这类反应混合物中除去溶剂。如果合适，在除去该溶剂之前先用酸中和过量的强碱可能有利。除去溶剂后的粗制混合物用水和催化数量的无机酸处理，以便水解掉形成的任何亚胺，用蒸馏、水蒸汽蒸馏或萃取法分离出2-硝基苯甲醛。2-硝基苯甲醛的分离和纯化也可以方便地通过亚硫酸氢盐加合物进行。
实施例1将13.7g的2-硝基甲苯，0.10g MnSO4·H2O和100g的2-甲氧基乙胺先装入-5℃的250ml玻璃反应器中。然后在1小时内计量加入6.6g的KOH在12g甲醇中的溶液，同时在常压下向溶液中引入纯氧。加完碱之后，接着再进行3.5小时的氧化，直到O2的总吸收量达到2.0升，然后加入浓度80%的硫酸来中和过量的碱。整个反应期间保持反应温度为-5℃。蒸馏除掉溶剂2-甲氧基乙胺和甲醇，开始产物分离步骤。蒸馏走溶剂后的残余物用约150ml水处理，并用80%的硫酸酸化到pH1，用二氯甲烷萃取水相三次。该二氯甲烷相在硫酸钠上干燥，蒸馏除去溶剂。残余物为14.3g深色油状物，根据气体色谱，其中含20.8%的2-硝基甲苯和50.2%的2-硝基苯甲醛转化率，2-硝基甲基78.3%选择性，2-硝基苯甲醛60.8%实施例2步骤同实施例1，不同之处在于，在-10℃下进行氧化和计量加入18.0g的浓度30%的甲醇钠在甲醇中的溶液作为强碱。在吸收2.5升O2之后停止反应;反应时间5.5小时。
后处理步骤同实施例1粗产物15.2g深色油转化率，2-硝基甲苯83%
选择性，2-硝基苯甲醛55.9%实施例3步骤同实施例1，不同之处是反应在0℃下进行和不加MnSO4，而且计量加入35.0g30%浓度的甲醇钠甲醇溶液作为强碱。4小时后中止反应，吸收氧2.5升。后期处理同实施例1.
粗产物15.2g深色油转化率，2-硝基甲苯92.1%选择性，2-硝基苯甲醛40.4%实施例4步骤同实施例1，不同之处是用100g的3-甲氧基丙胺代替2-甲氧基乙胺。6小时后中止反应，吸收氧0.8升。
后期处理同实施例1.
粗产物14.1g深色油转化率，2-硝基甲苯30.0%选择性，2-硝基苯甲醛62.3%实施例5步骤同实施例1，不同之处是用100g的3-乙氧基丙胺代替2-甲氧基乙胺，而且氧化反应在+5℃下进行。5.5小时后停止反应，吸收氧0.9升。
后期处理同实施例1.
粗产物14.4g深色油转化率，2-硝基甲苯33.6%选择性，2-硝基苯甲醛59.2%
实施例6先将13.7g的2-硝基甲苯、0.10g的MnSO4·XH2O和100g的2-甲氧基乙胺先加到-15℃的玻璃反应器中。加入4.0g的氢氧化钠粉，同时在常压下向该混合物中引入纯氧。几分钟后开始吸收氧。在整个反应期间保持该反应混合物的温度为-15℃。8小时后在氧气总吸收量为2.3升时通过加入80%重量浓度的硫酸中和过量的碱使反应停止。
后期处理同实施例1.
粗产物15.4g深色油转化率，2-硝基甲苯83.5%选择性，2-硝基苯甲醛56.8%
权利要求
1.通过将通式(Ⅱ)的2-硝基甲苯类化合物氧化来制备通式(Ⅰ)的2-硝基苯甲醛类化合物的方法 其中X1和X2或者彼此独立地代表氢或卤素，或者它们中的一个代表硝基，而另一个代表氢， 其中X1和X2的意义同上，该方法的特征在于，用氧或含氧气在作为溶剂的至少一种烷氧基烷基胺和强碱存在下进行氧化。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所用的溶剂是式(Ⅲ)的烷氧基烷基胺类 其中R和R1各自独立地代表氢或C1-C4烷基，R2代表C1-C4烷基，n代表1至6。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所用的溶剂由至少一种烷氧基烷基胺和至少一种C1-C4醇及/或C2-C3二元醇以及/或水组合而成。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，使用式(Ⅳ)的烷氧基烷基胺和甲醇的混合物作为溶剂。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，所用的强碱是以下化合物中的一种或几种碱金属和碱土金属的氢氧化物、醇盐和氨化物以及铝的醇盐和氨化物，其用量为每摩尔2-硝基甲苯用0.1-10碱当量，优选0.2-5碱当量，最好是0.2-3碱当量。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，所用的强碱是氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，在一种或多种催化剂存在下进行反应，这些催化剂选自过渡金属化合物，特别Co、Mn、Cr、Fe、Ni、Cu、V和Ru的化合物。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，在作为催化剂的一种锰化合物存在下进行反应，该催化剂的用量为2-硝基甲苯的0.0001-0.05摩尔当量优选0.005至0.02摩尔当量。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于，式(Ⅰ)和(Ⅱ)中的X1和X2代表氢。
10.根据权利要求1的方法，其特征在于，该方法在-50℃到+50℃、优选在-30℃至+30℃的温度下进行。
全文摘要
通过氧化通式(II)的2-硝基甲苯类化合物制备通式(I)的2-硝基苯甲醛类化合物的新方法，其中X
文档编号C07C201/12GK1111615SQ9510221
公开日1995年11月15日 申请日期1995年3月10日 优先权日1994年3月10日
发明者A·施纳特勒, H·菲格 申请人:拜尔公司