W被视为一种有效的抗分枝杆菌疗法。运些结果和该药物在体外抑制菌株 牛分枝杆菌bovinus8的生长的能力（表1) 一致。
[0121] 2.新型治疗剂作为在兔中的实验性结核病的单一疗法的效力
[0122] 在18只在耳边缘静脉中感染了牛分枝杆菌bovinus8的雄性青紫蓝兔 (chinchillar油bit)中实施研究。从感染的当天开始，将新型治疗剂W20mg/kg的剂量经 口给予兔子（n= 6)达2个月。用于比较的组：未治疗的被感染兔（感染对照，n= 6)和 用异烟阱治疗的被感染兔（15mg/kg，经口，n= 6)。实验的结果在表5中给出。
[012引表5
[0124] 新型治疗剂的保护作用，如通过感染了牛分枝杆菌bovinus8的兔的致死率和体 重变化测量的
[0125]
[0126] 如可W从表5看出的，相比于异烟阱，所述药物在防止兔因TB感染而死亡方面W 及在增加其体重方面（平均为77. 17%对74. 67% )更有效。
[0127] 2. 1.新型治疗剂对在小鼠的实验性结核病中的TB药物的治疗的作用
[012引在250只白色非繁殖雄性小鼠中实施研究。比较了新型治疗剂（20mg/kg，经口） 与不同特异活性的TB药物的六种组合。治疗组接收使用平均治疗剂量的试验TB药物的单 一疗法。在所有组中，在感染后第12天（在通过在来自感染对照组的小鼠中的尸体解剖确 认了肺中的特定炎性变化时）开始治疗。在接下来42天化周）的治疗中评估结果。
[0129] 如通过器官损害的严重度测量的，新型治疗剂对TB药物的疗效的作用依据试验 药物的性质而变（表6)。根据与新型治疗剂的相互作用，TB药物被分成3组。
[0130]第1组：与新型治疗剂具有协同相互作用的TB药物（通过器官损害指数反映的增 加的疗效）：
[0131] ?异烟阱：疗效平均增加13.9%，从3.6% (肝重量系数降低）至25% (脾中的 CFU水平降低）变化；
[0132] ?阿米卡星：疗效平均增加11. 34%，从34. 6% (肝重量系数降低，P<0.001)至 1.8% (肺损害指数降低）变化。
[0133]第2组：提供增大疗效的TB药物，如通过大多数器官损害指数（3/f5)测量的：
[0134] ?利福平：尽管CFU水平增加6. 19%，但由于肺（降低18. 2%，p< 0. 05)，脾（降 低34. 6%，P< 0. 01)和肝（降低1. 6% )重量系数降低导致疗效增加9. 66% ;
[0135] ?利福布汀：尽管肝重量系数和肺损害指数都增加（分别为0. 4%和7. 4% )，但 由于肺（降低12. 4% )和脾（降低20. 6%，p< 0. 05)重量系数W及结核分枝杆菌的分离 率降低导致疗效增加7. 68% ;
[0136] ?乙胺下醇：尽管肺损害指数和肺重量指数增加（分别为4. 0%和3. 1% )，但由 于脾（降低22. 1% )和肝（降低8. 9% )重量系数W及脾中的CRJ水平（降低33. 3% )降 低导致疗效增加11.44%。
[0137]第3组：Pjj吉抗作用方式与新巧治疗剂起作用的TB药物：
[013引 ?氧氣沙星（Ofloxacin):疗效下降6. 2%，其中除了肺损害指数增加2. 6%之外， 指数降低从4. 65%变化至11. 9%。
[0139]试验组中腹膜巨隧细胞（pMP)的吞隧活性在表7中给出。如可W从此表看出的， 在用新型治疗剂的单一疗法期间，pMP的平均巨隧活性类似于未受损小鼠中的巨隧活性 (132. 41对154. 97)。新型治疗剂活化了在单一疗法期间使吞隧作用效力降低的那些药 物。当新药物与W下药物联合使用时吞隧作用被激活：利福平（1.4倍增加，从71. 43到 99. 12)，利福布汀（1. 3倍增加，从66. 88到83. 55)，和氧氣沙星（1. 2倍增加，从95. 14到 111. 66)。当新药物联合W下药物使用时pMP活性下降：异烟阱（1. 2倍降低，从77. 66到 66. 54)，乙胺下醇（1. 3倍降低，106. 35到81. 95)，和阿米卡星（2. 8倍降低，从193. 42到 68.29)〇
[0140] 获得的作为单一疗法及联合新型治疗剂使用的6种TB药物的形态学指数在表7 中给出。后者（新型治疗剂），当联合利福平、异烟阱、氧氣沙星、乙胺下醇和阿米卡星时，分 别将肺损害指数改善16. 9%、10. 1 %、3. 24%、3. 19%和2. 56%。仅在新型治疗剂联合利福 布汀使用时，肺损害指数增加（增大15. 9% )。
[0141] 根据运些药物联合新型治疗剂使用的疗效（如通过利用相关分析的全面试验测 量）的TB药物分类在表8中给出。在7种损害试验（20种情形）中，具有最大正作用的组 合有=种。运些组合之中，第一位的组合是利福布汀+新型治疗剂和利福平+新型治疗剂 (各在7种情形中）。频率较低的组合是阿米卡星+新型治疗剂（4种情形）和异烟阱+新 型治疗剂（2种情形）。对于新型治疗剂与氧氣沙星或乙胺下醇的组合，观察到弱的疗效。
[0142]
[0143]
[0144] 表 7
[0145] 新型治疗剂对TB药物的活性的作用，如通过形态学活性测量的
[0146]
[0147] 表 8
[0148] 根据运些药物联合新型治疗剂使用的疗效的TB药物分类
[0149]
[0150] 因此，该新型治疗剂展示出针对对于目前TB药物敏感或耐药的结核分枝杆菌的 显著的严格选择性的抑制活性。该新型治疗剂是低毒性药剂并且不引起对活器官和系统的 显著的结构和功能损害，也不引起胃肠粘膜的刺激。
[0151] 新型治疗剂表现出适度胚胎毒性（主要是如果在器官发生期间给药），并且具有 取决于动物个体敏感性的选择性活性。仅当在器官发生期间WlOOmg/kg的剂量（治疗剂 量的5倍）给药时，该新型治疗剂似乎具有致崎作用，所述致崎作用是W非威胁生命的骨骼 崎形、胸骨和骨端的骨化延迟、水肿、W及皮下出血形式。它不会在胎盘发育和性别形成中 引起改变。新型治疗剂的持续给药对动物的生殖功能和后代发育没有影响。
[0152] 新型治疗剂没有过敏性、免疫毒性和诱变性。
[0153] 基于W上数据，可合理地推断，相比于原型药物，已经开发了具有更高抗结核病活 性（高200倍）和更低毒性（低2. 4倍）的新型药剂。
[0154] 当联合其他TB药物（利福布汀，利福平，异烟阱，阿米卡星和乙胺下醇）使用时， 相比于单独利用该新型治疗剂的单一疗法，该新型治疗剂使疗效增大。
[0155] 该新型治疗剂在储存期间稳定，并且它的外观、物理性质和生物学性能稳定达到3 年。
[0156] 优选实施方案详述
[0157] W下实施例用来说明（而不是限制权利要求的范围）本发明的实施方式的最优选 变形并证实制备所述新型治疗剂的可能性。
[015引实施例1
[0159] 制剂为片剂剂型并且具有W下组成（表示为片忍的重量百分比）
[0160] 每个片剂的组成：
[0161]
[0162]改进释放的片剂 100、200、400、800 和lOOOmg阳16引 毎个片剂的紀成，mg：
[0164]
[016引 肠溶包衣片 200、400、500、600 和 800mg 阳16引 毎个片剂的紀成，mg：
[0167]
[016引实施例2
[0169] 制剂为固体剂型：包衣粒剂。施用包衣W提供组合物在储存期间的稳定性并增强 外观和感官特征。
[0170] 包衣颗粒剂型
[0171] 毎lOOg的紀成:
[0172]
[0173] 包衣组成（表示为粒忍的重量百分比）可W为如下：
[0174] 甲基丙締酸和丙締酸乙醋共聚物：3. 0-4. 0 [01巧]巧樣酸S乙醋：0.8-1.2
[0176]聚乙二醇：0. 2-0. 4
[0177]滑石：0. 9-1.3
[0178] 氧化铁染料：0. 2-0. 3。
[0179] 实施例3
[0180]丸剂 100、200、300 和 400mg [01引]毎个丸剂的紀成:
[0182]
[0183] 实施例4
[0184]胶囊剂 50、100、200、300 和 400mg 阳1财 毎个胺奪的紀成:
[0186]
[0187]
[018引实施例5
[0189] 混悬剂型
[0190] 4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐粉末，用于口服混悬剂（100ml小 瓶）200mg/5ml，300mg/5ml，400mg/5ml
[0191]毎100ml的紀成:
[0192]
[0193]
[0194] 所有组分和组分的比率根据实验确定并且是最佳的，运使得有可能制备满足国家 药物管理机构的要求的TB治疗剂。
[0195] 实施例6
[0196]直肠栓剂 50、100、200 和 300mg
[0197]
[019引 实施例7
[0199](目标添加剂：4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐，44. 5%w/w)
[0200] 将4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐70.Og水平、微晶纤维素5.Og、胶 体二氧化娃1.Og、W及乙基纤维素1.Og的筛分粉末放入混合器中并W2虹pm速率混合 5-lOmin。向所得混合物中加入聚维酬和薦糖的水溶液（其由4.0g聚维酬、14.0g薦糖 和28ml水构成）；使该湿的软材通过制粒机；滚社湿的颗粒W使它们具有期望尺寸并在 40-45°C下干燥直至颗粒中的残余水分含量为1. 5-4. 5%。使所得粒忍通过1. 0-3. 0mm网 筛。直径为1. 0-3. 0mm的粒忍用基于甲基丙締酸共聚物制备的混悬液进行薄膜包衣。
[0201] 将总共0. 85g的滑石和0. 2g的氧化铁染料与0. 2g聚乙二醇和5ml水混合W获 得乳膏状稠度，然后与分散在15ml水中的3.Og甲基丙締酸的共聚物混合。当被加热到 45-50°C时粒忍被薄膜包衣，W恒定混合同时用热空气干燥而获得100.Og具有均匀包衣的 粒剂。获得的粒剂满足国家药物管理机构的要求。
[0202] 实施例8
[0203](目标添加剂：4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐，11. 0%w/w)
[0204] 尽管组分的量不同，但目标添加剂与实施例6中的相同。
[020引将4-硫脈基-亚氨基甲基化晚鐵高氯酸盐90.Og、微晶纤维素1.Og、胶体二氧化 娃0. 2g、W及乙基纤维素0. 2g的筛分粉末放入混合器中并W2虹pm速率混合5-lOmin。向 所得混合物中添加聚维酬和薦糖的水溶液（其由0. 8g聚维酬、2. 8g薦糖和6ml水构成）； 使该湿的软材通过制粒机；滚社湿的颗粒W使它们具有期望尺寸并在40-45°C下干燥直至 颗粒中的残余水分含量为1. 5-4. 5%。使所得粒忍通过1. 0-3. 0mm网筛。直径为1. 0-3.