三棱双苯内酯和三棱双苯内酯b的衍生物在制备抗炎药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，S棱双苯内醋（SanLengdi地en}dlactone)W及S棱 双苯内醋B(SparstoloninB，SsnB)的衍生物在制备抗炎药物中的应用。
【背景技术】
[0002]Toll样受体（ToU-likereceptors,化R)可W通过识别病原相关分子模式或有 害的内源性物质来激活先天性免疫系统产生炎症细胞因子，进而启动后天免疫系统反应。 TLR家族中的化3-2、化3-4在CD14、LBP、MD-2等分子的协同下被Pam3csk4和LI^S激活， 然后通过髓样分化因子-88(myeloiddifferentiation-88，MyD-88)依赖和MyD-88非依赖 的信号传导途径将信号传导至细胞内，再诱发胞内一系列的相关因子反应，从而合成IL-6、 比-8、TNF-a、比-1、比-12、比-16W及IFN-丫等细胞炎症因子，产生很强的免疫反应；其 在天然免疫和炎症反应中起重要作用，是连接天然免疫和获得性免疫的关键分子，但是它 们过度激活引起的过度免疫反应会导致多种自身免疫性疾病、慢性炎症和感染性疾病等发 生。因此，在运些疾病的治疗学研究中，将化R-2、化R-4作为疾病防治和药物开发的重要祀 点，研发化R-2、化R-4括抗剂进行负调控成为近年来的热点之一。
[0003] S棱双苯内醋和S棱双本内醋B是从莎草科薦草属植物荆S棱（Scripusyagara Ohwi)的块茎中提取分离到，结构式如下：
[0004]
[0005] 研究发现SparstoloninB(SsnB)对巨隧细胞炎性反应具有显著抑制作用，其 分子机制是通过选择性阻断MyD88与化R2和化R4结合，是一个化R-2和化R-4信号 通路阻断剂；SsnB还能明显降低由LPS诱导的HUVEC细胞炎性因子IL-1P和MCP-1的 mRNA和蛋白的表达水平，抑制ICAM-1和VCAM-1的表达，显著抑制LPS诱导的HUVEC细 胞关键信号蛋白化kl/2和Akt的憐酸化水平；同时SsnB对缺氧复氧诱导的屯、肌细胞炎 症反应有明显抑制作用，能显著提高LI^S诱导的脈毒症小鼠的存活率。（QiaoliLiang, QinanWu，JihongJiang，Jin'aoDuan，ChaoWang，MarkD.Smith，HongLu，Qian Wang，PrakashNagarkatti，andDapingFan.CharacterizationofSparstoloninB， aChineseHerb-derivedCompound，asaSelectiveToll-likeReceptorAntagonist withPotentAnti-inflammatoiTPropei'ties，J.BioQiem，2011，286(30)，26470-26479; Qiaoli Liang*，Fang Yu，Xiaodong Cui，Jin' ao Duan，Qinan Wu，Prakash Nagarkatti，Daping Fan. Sparstolonin B suppresses lipopolysaccharide-induced inflammation in human umbilical vein endothelial cells.Archives of Pharmacal Research，2013， 36：89〇-896 ；Henry R. Bateman，Qiaoli Liang，Daping Fan，Vanessa Rodriguez，Susan M. Lessner Sp曰rstolonin B inhibits pro-曰ngiogenic functions曰nd blocks cell cycle progression in endothelial cells.Plos One，2013 ;8 (8) :e70500)。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一类=棱双苯内醋和=棱双本内醋B衍生物。
[0007] 本发明的目的还在于提供该类=棱双苯内醋和=棱双苯内醋B衍生物的制备方 法。
[0008] 本发明的目的还在于提供该类=棱双苯内醋和=棱双苯内醋B衍生物在制备抗 炎药物中的应用。
[0009] 本发明采取的技术方案如下：
[0010]
[0011]其中：A1-A2,采用反应曰，条件C&I，CH3COCH3,K2C03,30°C，rt;
[001引 A3-A4,采用反应b，条件（邸3〔0)20, pyridine, 80°C，rt ;
[001引 A5-A6,采用反应c，条件（邸3邸2邸20))20, pyridine, 80°C，rt ;
[0014] B1-B2,采用反应d，条件5% KOH，EtOH，reflux, d ;
[001引（：1-〔2，采用反应6，条件畑4(^(25-28%)，01尸，80°(：，的。
[0016] 且衍生物A1-A6, B1-B2, C1-C2皆为新化合物。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但所述实施例仅用于说明本发明而不 是限制本发明。
[0018] 实施例1 8, 5' -dimetho:xy-4-pheny-5, 2' -oxidoisocoumarin (A1)的合成
[0019]室溫下，取S棱双苯内醋B(8,5 ' -dihy^ox}f-4-pheny-5， 2' -oxidoisocoumarin) (20mg，0. 074mmol)，丙酬 20ml加入反应瓶中，加入K2C03(20. 6mg， 0. 149mmol)作为催化剂，揽拌0.化后，冰浴条件下加入0. 03mlC&I，加热至30°C反应2地。 反应完毕，过滤，减压蒸干滤液，得到黄色固体，粗产品用制备薄层色谱纯化，展开剂条件为 石油酸-乙酸乙醋5 :l(v/v)，得到黄色固体产物，得率82. 4%。
[0020] 分子式C口Hi2〇5,皿-ESI-MS(m/z) :295. 0603[M-田。iH-NMR(CDCl3,300MHz) 5 ; 3. 84 (3H，S，OCH3)，4. 00 (3H，S，OCH3)，6.88(2H，m)，7. 02 (2H，d，J = 9. OHz)，7. 34 (1H，d，J =9.0Hz)，7.50 (IH，s).
[0021]实施例2 8-metho:xy-4-pheny-5, 2' -oxidoisocoumarin (A2)的合成
[0022]按照实施例 1 所述，20mg(0. 079mmol)S棱双苯内醋（8-hy^ox}f-4-pheny-5， 2'-oxidoisocoumarin)与0. 015mlCH3I反应，产物经95%乙醇重结晶得到黄绿色固体， 得率89. 2%。
[0023] 分子式。化。〇4, HR-ESI-MS(m/z) :265. 1497[M-田。iH-NMR值MS0-de，500MHz) 5 ; 3. 09(3H，s，0CH3)，8. 06(lH，s)，7. 13(2H，m)，7. 22(1H，J = 9. 5Hz)，7. 33(lH，t，J = 8. OHz)， 7. 51 (IH，d，J= 9.OHz)，7. 77 (IH，d，J= 7.甜z).
[0024] 实施例 3 8,5' -diacet}d-4-pheny-5,2' -〇xidoisocouma;rin(A3)的合成
[00巧]常溫下，取S棱双苯内醋B(8,5 ' -dihy^ox}f-4-pheny-5， 2' -oxidoisocoumarin) (20mg，0. 074mmol)加入 25mlS孔烧瓶中，加入 4ml无水醋酢，待 样品揽拌溶解后加入2ml化晚，逐渐加热至80°C反应化，放置过夜。然后将反应液加入30ml 冷水中，揽拌，出现大量黄色不溶物，滤出不溶物，40°C烘干，得到黄色粉末，得率82. 5%。
[0026] 分子式。化2〇7, HR-ESI-MS(m/z) :351. 0501[M-田。iH-NMR值MS0-de，500MHz) 5 :2. 29(3H，S，邸3)，2. 31(3H，S，邸3)，7. 15(1H，dd，J = 9. 0Hz，2. 5Hz)，7. 24(1H，d，，J = 8. 5Hz)，7. 36 (IH，d，J= 8. 5Hz)，7. 61 (IH，d，J= 9.OHz)，7. 64 (IH，d，J= 2.OHz)，8. 16 (IH， s).
[0027]实施例4 8-acet}d-4-pheny-5, 2' -oxidoisocoumarin (A4)的合成
[0028]按照实施例 3 所述，20mg(0. 079mmol)S棱双苯内醋（8-hy^ox}f-4-pheny-5， 2'-oxidoisocoumarin)与2ml无水醋酢和1ml化晚反应，得到淡黄色针状结晶，得率 88. 7%。
[0029] 分子式C口Hi〇〇5, HR-ESI-MS(m/z) :293. 1764[M-田。iH-NMR值MS0-de，500MHz) 5 :2. 31 (3H，s，邸3)，8. 19 (IH，s)，7. 20 (IH，d，J = 7. OHz)，7. 38 (2H，m)，7. 61 (IH，d，J = 9. OHz)，7. 83 (IH，d，J=8.OHz)，8. 19 (IH，s).
[0030]实施例 5 8,5' -dibuty巧l-4-pheny-5,2' -〇xidoisocouma;rin(A5)的合成
[0031]常溫下，取S棱双苯内醋B(8,5 ' -dihy^ox}f-4-pheny-5， 2' -oxidoisocoumarin) (25mg，0. 093mmol)加入 25mlS孔烧瓶中，加入 4ml无水下酸酢， 待样品揽拌溶解后加入2ml化晚，逐渐加热至80°C反应4h，放置过夜。然后将反应液加入 30ml冷水中，揽拌，出现大量黄色不溶物，滤出不溶物，40°C烘干，粗产品用制备薄层色谱 纯化，展开剂条件为石油酸-氯仿-丙酬-冰乙酸10 : 4 : 1 :l(v/v)，得到黄色固体， 83. 7%。
[0032] 分子式〇23&。〇7, HR-