浓缩的氮杂内酯类水性制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及浓缩的氮杂内酯类（azalide)抗生素制剂，以及制备和使用这种制剂 的方法。
【背景技术】
[0002] 与全身用药相比，在眼部局部施加药物（如抗生素）的方法简单直接，具有若干优 点，包括避免副作用、避开肝首过效应以及降低细菌发展成耐药株的可能。然而，出于各种 原因，如难以传递有效量的抗生素来治疗感染，许多抗生素不能或不适合用于眼部或眼部 周围的组织（如眼睑）的局部施用。
[0003] 美国专利No. 6, 277, 829公开了一种含有阿奇霉素的眼用水性制剂的制备方法， 其包含可眼部使用的多元磷酸盐、柠檬酸一水合物和阿奇霉素。然而这些利用含有磷酸的 磷酸缓冲体系和外部稳定剂（如柠檬酸）的组合的溶液会刺激眼睛。另外，磷酸盐缓冲体 系会促进制剂中真菌的生长。
[0004] 这样，存在对用于眼部局部应用的稳定且耐受好的浓缩氮杂内酯类抗生素水性制 剂的需求。
[0005] 本文所引用的所有科技文献和专利均通过引用的方式将其全文并入本文中。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个方面提供了一种制备浓缩的阿奇霉素水性制剂的方法，所述水性制 剂包含约2%至20%的阿奇霉素，所述方法包括以下步骤：制备包含聚合物悬浮剂的第一 溶液并灭菌，用强碱调节其pH值从而形成第一溶液；将阿奇霉素溶于含有酸的水性溶液中 以形成第二溶液，其中所述酸基本上由强酸组成；以及将含有所述强酸的第二溶液加入所 述第一溶液中，其中所述强酸的pKa小于约-1.74,并且所述方法的进行不需要添加或使用 弱酸。
[0007] 所述强酸可为盐酸，所述强碱可为氢氧化钠。聚合物悬浮剂可以是轻度交联的含 羧基聚合物如Noveon AA-1。水性阿奇霉素制剂还可包含抗炎剂，该抗炎剂可为地塞米松。 地塞米松的浓度可占所述浓缩阿奇霉素水性制剂总量的约〇. 1重量％。所述水性溶液可包 含分子量为约5001^^至约50001^^且含量为约0.01%至约1.0%的壳聚糖。在不存在口1^ 大于约3. 0的酸的情况下制备所述浓缩阿奇霉素水性制剂。
[0008] 根据另一个实施方案，本发明提供了一种用于治疗眼睛病症的方法，包括以下的 步骤：对包含聚合物悬浮剂的第一溶液进行灭菌，其中该聚合物悬浮剂的pH值经过了强 碱的调节从而形成所述第一溶液，将阿奇霉素溶于含有酸的水性溶液中以形成第二溶液， 其中所述酸基本上由强酸组成，并将含有所述强酸的第二溶液加入经过所述强碱的调节的 所述第一溶液中，从而制备包含约2%至20%的阿奇霉素的浓缩的阿奇霉素水性制剂的步 骤，其中所述强酸的pKa小于约-1. 74,并且所述方法的进行不需要添加或使用弱酸；以及 在眼部和/或眼部周围的组织施加能治疗眼睛的有效量的所述制剂。
[0009] 眼睛的病症可选自：睑缘炎、眼睑结膜炎、睑板腺炎、急性或慢性睑腺炎、睑板腺囊 月中、泪囊炎、泪腺炎、红斑痤疮、细菌性结膜炎、新生儿眼炎、沙眼、角膜溃疡、浅层和间质性 角膜炎、角膜结膜炎、异物、术后感染、眼内炎或感染性葡萄膜炎。
[0010] 可在眼科手术之前将所述制剂施加到眼部和/或眼部周围的组织。
[0011] 根据另一方面，本发明提供了一种浓缩的氮杂内酯类局部用抗生素水性制剂，其 包含2%至约20%的阿奇霉素和聚合物悬浮剂，所述制剂是通过以下步骤制成的：将阿奇 霉素溶于强酸中，然后将所述溶解的阿奇霉素加入到含有聚合物悬浮剂的灭菌溶液中，其 中所述聚合物悬浮剂的pH值经过了碱的调节，并且其中所述强酸的pKa小于约-1.74,并且 其中所述制剂的制备是在不存在弱酸的条件下进行的。
[0012] 根据下述的详细说明，本发明公开内容的其他优点对于本领域技术人员将是显而 易见的，其中仅示出和描述了一个实施方案，通过举例说明的方式简单地示出本发明的最 佳实施方式。能够理解，本发明的主题能够包括其它和不同的实施方案，并且其若干细节能 够在各个明显的方面进行改变。在不包含部分或全部这些具体细节的情况下可实施本发明 的主题。在其它情况下，为了避免不必要地模糊本发明的公开内容，对众所周知的工艺操作 未详细描述。因此，应当认为本说明书示出了本质，并且不限于此。
【附图说明】
[0013] 图1示出了本发明的制剂与通过利用柠檬酸和柠檬酸盐制备的制剂相比随时间 的稳定性。
[0014] 发明详述
[0015] 已知氮杂内酯类物质是大环内酯类抗生素的亚类。本发明公开的氮杂内酯类抗生 素用式（I)及其可药用盐表示。
[0016]
[0017] R1和R2各自独立地表示氢原子或甲基。R1和R2中至少一个为氢原子。N-甲 基-11-氮杂-10-脱氧-10-二氢红霉素的常用名为阿奇霉素，对应于式（I)中R 1和R2均 为氢原子的化合物。在美国专利No. 4, 474, 768和No. 4, 517, 359中公开了阿奇霉素。特别 地，阿奇霉素的一水合物形式尤其可用于本发明公开的制剂中，尽管其它形式也是合适的。
[0018] 根据所公开的一个方面，提供了一种不使用外部稳定剂来制备稳定的浓缩氮杂内 酯抗生素水性制剂的方法，所述外部稳定剂例如为弱酸，例如柠檬酸、富马酸、苹果酸、酒石 酸、乙酸，所述外部稳定剂能够缓冲所述溶液以防止阿奇霉素分子的降解。换言之，本发明 的制剂由强酸制成，并且没有向所述组合物中加入弱酸（或其它外部稳定剂）来稳定阿奇 霉素。
[0019] 该方法大体上包括将氮杂内酯类抗生素溶于强酸水溶液中而不使用诸如弱酸之 类的稳定剂，然后将悬浮剂加入溶解的氮杂内酯类抗生素溶液，其中该悬浮剂的pH值通过 利用强碱而加以调节。所述制剂的最终pH值可调节至约6. 0至约7. 0,或者在一些实施方 案中调节为约6. 0至约6. 6,约6. 2至约6. 4,约6. 25至约6. 35,或者在其它实施方案中将 其pH值调节为约6. 3。
[0020] 本文中所用的"强酸"是指在水溶液中完全解离的酸（由于硫酸为二质子酸，所以 硫酸并不为该情况），或者换言之，为pKa小于约-1. 74的酸。这通常意味着在标准温度和 压力下的水溶液中，水合氢离子的浓度相当于引入溶液中的强酸的浓度。在一些实施方案 中，所述强酸包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、硝酸和高氯酸。一个实施方案使用盐酸作为强 酸。
[0021] 本文中所用的"强碱"是指能在酸-碱反应中将非常弱的酸去质子化的碱性化合 物。这样的化合物可具有大于约13的pKa。强碱的常见例子为碱金属和碱土金属的氢氧化 物，如NaOH。某些强碱甚至能够在无水条件下使非常弱的酸性C-H基团去质子化。强碱包 括但不限于氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化锁、氢氧化锂和氢氧化铷。一 个实施方案使用NaOH作为强碱。
[0022] 本文所用的术语"弱酸"是指pKa高于约2. 0的酸，或者在一些实施方案中所述弱 酸具有高于3.0的pKa。这样的弱酸的例子为：柠檬酸和柠檬酸钠。这样的弱酸是外部稳 定剂的例子。本文使用的术语"外部稳定剂"用于表示为了在强酸的存在下稳定阿奇霉素 而在用强酸溶解阿奇霉素的过程中加入其中的任何化合物。
[0023] 此前，已经发现阿奇霉素抗生素在约6. 0至约7. 0的pH值区间中具有最强的稳定 性，并且在pH值为约6. 3处具有最大的稳定性（参见美国专利No. 7, 056, 893)。考虑到该教 导，本领域技术人员在制备氮杂内酯类抗生素水性制剂时将避免pH值低于6和高于7。然 而，申请人惊讶地发现，通过将氮杂内酯类抗生素溶于强酸（pKa小于约-1. 74)而不使用诸 如弱酸之类的外部稳定剂，然后用碱调节pH值至约6. 0至约7. 0的范围内，从而可制得浓 缩的氮杂内酯类抗生素水性制剂。尽管担心强酸条件可能导致氮杂内酯类抗生素的降解， 已经发现在强酸中溶解氮杂内酯类抗生素以及随后的pH值调节对氮杂内酯类抗生素没有 破坏性的影响。
[0024] 另外，还令人惊讶地发现，与使用弱酸稳定剂制备的制剂相比，在无弱酸稳定剂的 条件下制备的浓缩氮杂内酯类抗生素水性制剂的稳定性更高。因此，本发明提供了更稳定 的浓缩阿奇霉素制剂。
[0025] 术语"浓缩的"氮杂内酯类抗生素水性制剂是指浓度为约2%、约3%、约4%、约 5%、约 6%、约 7%、约 8%、约 9%、约 10%、约 11%、约 12%、约 13%、约 14%、约 15%、 约 16%、约 17%、约 18%、约 19%、约 20%、约 21 %、约 22%、约 23%、约 24%、约 25%、约 26%、约27%、约28%、约29%或约30%的氮杂内酯类抗生素水性溶液。在某些实施方案 中，浓缩制剂的浓度为约1 %至约30 %、2 %至约25 %、或约2 %至约20 %。在一些实施方