水溶性对乙酰氨基酚类似物的制作方法
【专利说明】水溶性对乙醜氨基齡类似物
[0001] 本申请为2009年5月20日提交的申请号为PCT/US2009/044743、发明名称为"水 溶性对乙酷氨基酪类似物"的国际申请的分案申请，该国际申请于2011年1月19日进入中 国国家阶段，申请号为200980128218. 2。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求于2008年5月20日递交的发明名称为"水溶性对乙酷氨基酪类似物" 的美国临时申请61/054, 774的优先权，该申请的内容全文引入本文作为参考，就如同在下 文中完整列出那样。
[0004] 发明背景
[000引对乙酷氨基酪扣SAN)或扑热息痛（INN)(化学名称为N- (4-径基苯基）乙酷胺） 是一种用于控制各种病因引起的发烧、轻微和严重的疼痛（包括手术后疼痛）W及各种病 痛和不适的常用的解热镇痛药。对乙酷氨基酪耐受良好并且没有许多其它镇痛药例如非酱 体抗炎药（NSAID)或环加氧酶（C0讶抑制剂的不利副作用（例如胃粘膜刺激、对血小板和 肾功能的不利影响、胎儿动脉导管闭合并发症W及雷伊氏综合症）。
[0006] 还证实对乙酷氨基酪可W有效地保护组织免受缺血性损伤（即，由于缺血W及缺 血后的再灌注引起的损伤）。最近发现，当对豚鼠进行低血流全屯、肌缺血30分钟然后再灌 注60分钟时，对乙酷氨基酪可W在豚鼠中减少屯、肌细胞的调亡（参见AmJPhysiol化art CircPhysiol293:册348-册355, 2007)。在另一项研究中发现，对乙酷氨基酪可W抑制脂 质过氧化W及超氧化物阴离子的生成，从而在大脑缺血模型中可W使受到哇嘟酸攻击的大 鼠海马保持结构完整性（参见Met油olic化ainDisease21 (2-3) :180-190, 2006)。与其 镇痛应用一样，用对乙酷氨基酪治疗缺血性疾病的一个重要的要素是治疗干预W及治疗性 血液峰浓度出现的速度。
[0007] 由于其出色的镇痛特性化及起效迅速，阿片制剂在临床中得到了广泛的应用（例 如，用于控制手术后疼痛）。但是，某些阿片制剂的使用通常伴随着明显的不利副作用（例 如呼吸抑制、胆道疫李、便秘、镇静、成癒和滥用的可能，W及手术后的恶屯、和呕吐等），运使 得它们不很令人满意。而当使用NSAID时，则会影响凝血（并且还有W上所述的其它副作 用），运在手术后是非常不利的，因为运时需要有效的伤口愈合和凝血。由于某些NSAID、 C0X抑制剂W及阿片制剂的不利性质、特别是在某些临床应用中的不利性质，一直需要开发 有效的对乙酷氨基酪制剂。
[000引在临床应用中，对乙酷氨基酪的胃肠外制剂（例如静脉内制剂）是特别有用的。 与口服制剂相比，对乙酷氨基酪的胃肠外剂型，例如静脉内推注或皮下注射，具有许多治疗 优势。例如，胃肠外对乙酷氨基酪制剂的起效相对迅速，并且在例如手术后回复W及创伤 的情形下易于给药。此外，由于对乙酷氨基酪的半衰期相对较短（约2小时，参见Goo血an andGillman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics10*4ed,McGraw-Hill 2001，p704)，胃肠外给药的对乙酷氨基酪的剂量可W低于口服的对乙酷氨基酪，因为大部 分口服给药的对乙酷氨基酪在到达血液峰浓度之前就从体内清除了。
[0009] 尽管期望适于胃肠外给药的对乙酷氨基酪剂型，但对于超越口服剂型的有效的治 疗性对乙酷氨基酪的开发仍然受到限制。开发胃肠外剂型的一个主要的障碍是对乙酷氨 基酪的低水溶性（约1.3g/100mL)。为了解决对乙酷氨基酪本身的溶解性问题，美国专利 4, 322, 410公开了一种新的对乙酷氨基酪的水溶性憐酸醋衍生物（4-乙酷氨基苯基二氨憐 酸醋），据报道其水溶解度为50g/100mL水。但是，据报道该对乙酷氨基酪衍生物不易发生 化学和/或酶水解（因此并不适于临床应用），因为其需要碱性憐酸酶并且在体外需要大约 15小时才能从衍生物生成所需的对乙酷氨基酪药物（参见化emicaland化armaceutical Bulletin29(2) :577-580, 1981)。其它含憐酸醋的前药公开于例如，美国专利4, 322, 410 ; 5, 985, 856 ;6, 204, 257 ;6, 451，776 ;6, 872, 838 ;和 7, 244, 718 及 2007 年 12 月 5 日递交 的美国专利申请号11/999,660扣52008/0318905)。
[0010] 在欧洲开发了一种对乙酷氨基酪的醋前药，Propa;(浓姑(4-乙酷氨基 苯基2-(二乙基氨基）乙酸醋），后来发现它的局部耐受性低于对乙酷氨基酪（90%比 52%'BritishJournalofAnaesthesia94 巧）：642-648, 2005:49%比 0%，Anes化esia andAnalgesia101 ;90-96, 2005)。在欧洲上市的另一种对乙醜氨基m产品为 Per化Igan?，它是一种用于在相对长的时间内（约15分钟）输注给药的大体积的 (lOO-mL)对乙酷氨基酪静脉内制剂。由于它们的耐受性W及给药要求等问题，运些产品均 不是最佳的临床解决方案。
[0011] 因此，对于适于W小体积进行胃肠外给药的改进的对乙酷氨基酪型药物、例如对 乙酷氨基酪前药而言，仍然存在明显尚未满足的需求。
[0012] 本文中提到的所有出版物、专利、专利申请W及其它文献均全文引入作为参考。 [001引发明概述
[0014] 一方面，本发明提供了式（I)的化合物：
[0015]
[0016] 或其可药用盐或它们的溶剂化物。在某些实施方案中，该化合物是二钢盐或其溶 剂化物的形式。
[0017] 在某些实施方案中，本发明包括包含式（I)化合物和载体的制剂。在某些实施方 案中，该制剂包含有效量的式（I)化合物和载体。在运些实施方案的某些实施方案中，载体 是可药用的载体，例如适于胃肠外给药的载体。
[0018] 在某些实施方案中，本发明包括包含式（I)化合物和阿片制剂、非酱体抗炎药 (NSAID)、苯二氮卓和/或己比妥类的制剂。在某些实施方案中，本发明包括包含式（I)化 合物和下列药物的制剂：可待因、吗啡、氨可酬、氨吗啡酬、左啡诺、阿司匹林、酬咯酸、布洛 芬、糞普生、咖啡因、曲马多、右丙氧芬、甲己烘己比妥钢、地西泮、劳拉西泮、咪达挫仑、丙氧 芬、酬洛芬、氣比洛芬、依托度酸、双氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、化罗昔康、多西拉敏、帕 马漠、卡立普多和/或布他比妥。
[0019] 在某些实施方案中，本发明包括基本纯形式的式（I)化合物。
[0020] 另一方面，本发明提供了治疗对对乙酷氨基酪有响应的疾病或病症（例如疼痛、 发烧、炎症、缺血性损伤（例如屯、肌和/或脑），神经元损伤等）的方法，该方法包括向个体 施用有效量的式（I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物。在该方法的某些实施方案 中，将化合物胃肠外给药。在某些实施方案中，该化合物静脉内给药。在某些实施方案中， 该化合物肌肉内给药。在某些实施方案中，该化合物皮下给药。
[0021] 另一方面，本发明提供了治疗对对乙酷氨基酪有响应的疾病或病症（例如疼痛、 发烧、炎症、缺血性损伤（例如屯、肌和/或脑），神经元损伤等）的方法，该方法包括向个体 施用式（I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物的制剂。
[0022] 另一方面，本发明提供了在个体中延缓对乙酷氨基酪起效的方法，该方法包括向 个体施用有效量的有效量的式（I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物，其中该化合物 与对乙酷氨基酪相比能够提供延缓的对乙酷氨基酪起效。
[0023] 另一方面，本发明提供了在个体中延长对乙酷氨基酪的活性的方法，该方法包括 向个体施用有效量的式（I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物，其中该化合物与对乙 酷氨基酪相比能够提供延长的对乙酷氨基酪活性。
[0024] 在某些实施方案中，式（I)化合物W约300mg至约2. 6g的剂量给药。在其它实施 方案中，化合物W约1.3g至约1.9g的剂量给药。在运些实施方案的某些实施方案中，剂量 的体积为约l-25mL。在运些实施方案的某些实施方案中，剂量的体积为约10-20mL。在某 些实施方案中，剂量的体积为约1-lOmL。在某些实施方案中，剂量的体积为约5-lOmL。在 运些实施方案的某些实施方案中，所述剂量每天给药一次W上。在其它实施方案中，所述剂 量每隔一天给药一次或更少。
[00巧]另一方面，提供了给药低体积/高浓度制剂的方法，其中所述制剂包含式（I)化合 物并且该化合物与对乙酷氨基酪的溶解性相比显示增加的溶解性（例如水溶解性）。本发 明提供了低体积/高浓度制剂，例如包含式（I)化合物和可药用的载体的制剂。"低体积/ 高浓度"制剂是指包含载体和前药的制剂，其中给定体积的载体包含与使用对乙酷氨基酪 可获得的摩尔浓度相比更高摩尔浓度的前药。W式（I)化合物为例，低体积/高浓度的所述 前药是指包含载体和前药的制剂，其中所述制剂在给定体积的载体中包含与使用对乙酷氨 基酪可获得的摩尔浓度相比更高摩尔浓度的前药。本发明还提供了提供低体积/高浓度的 对乙酷氨基酪的方法，该方法包括向个体施用低体积/高浓度的本文详细描述的前药（例 如式（I)的前药或其盐或它们的溶剂化物）的制剂。一方面，该方法施用的前药能够使得 在向个体给药时引起迅速的对乙酷氨基酪的释放（例如通过酶裂解或水解）。本发明还提 供了通过施用本文详细描述的前药来提供高于目前可获得的剂量的单剂量对乙酷氨基酪 的方法。
[0026] 另一方面，本发明提供了式（I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在生产用 于治疗对对乙酷氨基酪有响应的病症的药物中的用途。另一方面，本发明提供了式（I)化 合物或其可药用盐或它们的溶剂化物用于治疗对对乙酷氨基酪有响应的病症的用途。在一 些改变形式中，所述的病症是疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤。
[0027] 另一方面，本发明提供了包含式（I)化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物W及 使用说明书的药盒。在某些实施方案中，所述说明书设及使用式（I)化合物来治疗或预防 对对乙酷氨基酪有响应的疾病或病症（例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤（例如屯、肌和/ 或脑）或神经元损伤。
[0028] 另一方面，本发明提供了包含式（I)化合物的制剂和使用说明书的药盒。在某些 实施方案中，所述说明书设及使用式（I)化合物来治疗或预防对对乙酷氨基酪有响应的疾 病或病症（例如疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤（例如屯、肌和/或脑）或神经元损伤）。
[0029] 附图概述
[0030] 图1显示了在人血浆中由15μg/mL前药形成的对乙酷氨基酪。
[0031] 图2显示了在人血浆中由0.3μg/血前药形成的对乙酷氨基酪。
[0032] 图3显示了对乙酷氨基酪在大鼠中的药物动力学特性：式（I)化合物与母体药物 对乙酷氨基酪相比的时间依赖性血浆浓度。
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