一种高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物及其制备方法与流程

本发明涉及动物保健和兽药技术领域，特别涉及一种高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物及其制备方法。

背景技术：

氟苯尼考是一种专门用于动物保健市场的新型氯霉素类抗生素，其最大的特点是抗菌谱广，吸收良好，体内分布广泛，特别是无潜在致再生障碍性贫血作用对敏感菌所致的动物疾病疗效显著,是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门杆菌引起的各种感染的首选药。由于氯霉素有严重致再生障碍性贫血的不良反应,已禁用于食品动物,因此,在食品动物疾病防治上,氟苯尼考具有广阔的应用前景。

在国内，氟苯尼考已被批准用于猪、牛、禽、鱼等多种动物,应用制剂主要为预混剂、注射剂和可溶性粉等。不同制剂的应用目的各异，疗效也有一定差异。氟苯尼考预混剂、可溶性粉和注射剂对鸡大肠杆菌病的有效率分别为70％、90％和93.3％，氟苯尼考饮水剂和注射剂可有效控制重症大肠杆菌病，预混剂可作为预防用药或早期轻度感染的治疗。

氟苯尼考自身的水溶性很差，口服生物利用度很低；现有技术中，为了解决氟苯尼考水溶性、增加氟苯尼考的溶解性的问题，一种方法是通过分子修饰来达到此目的，如采用氟苯尼考磷酸酯等方法增加氟苯尼考的水溶性，另一种方法是将氟苯尼考制成PEG固体分散体、PVP固体分散体和β-环糊精包合物等；这两种方法均在一定程度上较药物混悬液的水溶性增强，但是生物利用度仍不高。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种水溶性好、吸收快的高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物；

相应的本发明要解决的另一个技术问题是提供一种水溶性好、吸收快的高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：

一种高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物，包括以下组分，以重量百分比计：

氟苯尼考或氟苯尼考药学上可以接受的盐：5～15份；

氟苯尼考吸附载体：20～60份；

吸收促进剂：1～2份；

氟苯尼考助溶剂：10～30份；

所述氟苯尼考吸附载体为羟丙基-磺丁基-β-环糊精，乙二胺基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精的一种或几种；

所述吸收促进剂为甲基纤维素、羟丙基纤维素、吐温-80、乙二胺四乙酸二钠盐、十二烷基硫酸钠盐的一种或几种；

所述氟苯尼考助溶剂为泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠的一种或几种。

作为进一步的技术方案，氟苯尼考药学上可以接受的盐选自氟苯尼考琥珀酸钠或氟苯尼考磷酸酯钠。

作为优选的技术方案，氟苯尼考药学上可以接受的盐为氟苯尼考琥珀酸钠。

作为进一步的技术方案，氟苯尼考吸附载体、吸收促进剂及氟苯尼考助溶剂为上述化合物中的几种时，各化合物重量百分比均等份。

作为优选的技术方案，包括以下重量份的组分：氟苯尼考或氟苯尼考药学上可以接受的盐：10～15份；氟苯尼考吸附载体：20～30份；吸收促进剂：1～2份；氟苯尼考助溶剂：20～30份。

本发明要解决上述问题的制备方法，包括如下步骤：

步骤1，将重量份的氟苯尼考吸附载体、吸收促进剂及氟苯尼考助溶剂，加入至60～80℃的水中搅拌使其溶解，得到混合物1；

步骤2，将混合物1置于60～80℃水浴中，缓慢加入氟苯尼考或氟苯尼考药学上可以接受的盐，快速搅拌30～60分钟，至形成均匀的无色溶液，得到混合物2；

步骤3，继续控温搅拌，保温3～5小时；

步骤4，保温结束，将混合物2通过喷雾干燥或冻干的方式制备成粉末，即得到氟苯尼考包合物。

作为进一步的技术方案，还包括步骤5，将氟苯尼考包合物与纯化水、填充剂混合，通过喷雾干燥制粒制得可溶性氟苯尼考颗粒，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒，得到氟苯尼考包合物颗粒成品。

作为进一步的技术方案，步骤4中，混合物2通过喷雾干燥的方式制备成粉末。

作为进一步的技术方案，喷雾干燥条件为：进风温度为160℃，出风温度为40℃，喷雾压力为0.6Mpa，真空度为0～10Kpa。

本发明提供的药物包合物，可以通过口服、非肠道、吸入式喷雾等多种方式给药，优选的是口服给药。口服用的药物包合物，可以是任一种可以接受的制剂，包括但不限于：可溶性粉、水溶液、片剂、胶囊等。口服用药物包合物，可以选用的药学上可以接受的辅料，包括无水葡萄糖、元明粉、乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素等，优选的是无水葡萄糖。

本发明具有的技术效果和优点：

本发明采用羟丙基-磺丁基-β-环糊精、乙二胺基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精作为载体对氟苯尼考进行包合，羟丙基-磺丁基-β-环糊精、乙二胺基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精具有溶血性小，毒性低，溶解性好，能够很好的包合氟苯尼考，形成非共价复合物，有效提高氟苯尼考的溶解性，改善其生物利用度，缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。

选用甲基纤维素、羟丙基纤维素、吐温-80、乙二胺四乙酸二钠盐、十二烷基硫酸钠盐作为促吸收剂，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠作为助溶剂，既可克服氟苯尼考不宜溶于水的缺点，同时又可大大提高其口服生物利用度；在制备氟苯尼考包合物的工艺操作中，节省了大量的时间和人力，制备过程不用使用有机溶剂，使得制备方法安全可靠、无污染，工艺简单，容易实现。

本发明为采用动物抗菌药氟苯尼考或氟苯尼考药学上可以接受的盐，通过对氟苯尼考或氟苯尼考药学上可以接受的盐进行包合、促进、助溶，使该药物分散度高，吸收速率更快，从而有效降低了成本；本发明提供的氟苯尼考包合物对于饲养的家畜，能够有效治疗由大肠杆菌、嗜血杆菌、沙门氏菌等多种引起消化系统疾病的病菌，治疗效果好，见效快。

高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物口服给药后，经药动学考察，证实氟苯尼考能够长时间保持理想的血药浓度。

为考察本发明的高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的水溶性，进行了批量动物实验，实验过程如下：

试验用动物：20日龄的健康猪

试验用药物：氟苯尼考包合物

试验方法：将25头20日龄健康猪随机均等分成5组，实验前禁食一夜，然后分别给高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物拌料内服，每1kg体重用0.3g，一日2次，连用6日。最后一次给药后于0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、14h取猪耳静脉血约5ml，置于试管中，血样经处理后采用高效液相色谱(HPLC)法检测其中氟苯尼考的血药浓度。

试验结果：氟苯尼考包合物服后的血药浓度-时间关系见下述表1。高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的主要药代参数中，氟苯尼考在猪体内达到最大血药浓度的时间为(Tmax)约为2.5h，药峰浓度(Cmax)为4.9-5.8ug/ml，药物的半衰期为(T1/2)约为10h。

试验结论：口服高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物后，氟苯尼考能够长时间保持理想的血药浓度，可见高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的水溶性高、速溶效果好。

附图说明

图1为氟苯尼考包合物释放百分率-释放时间数据曲线图；

图2为氟苯尼考包合物服后的血药浓度-时间数据表图；

图3为氟苯尼考包合物服后的血药浓度-时间数据曲线图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

实施例1

氟苯尼考包合物的制备

称取羟丙基-磺丁基-β-环糊精2.0kg，甲基纤维素0.05kg，羟丙基纤维素0.05kg，泊洛沙姆0.05kg，聚乙烯吡咯烷酮0.05kg，加入至60℃的5L水中持续搅拌使其溶解，得到混合物1；将混合物1置于60℃水浴中，缓慢加入0.5kg氟苯尼考，快速搅拌30分钟，至形成均匀的无色溶液，得到混合物2；继续控温搅拌，保温3小时，保温结束，将混合物2通过冻干的方式制备成粉末，即得到氟苯尼考包合物1，冷冻干燥条件为：将混合物3分批次放入至冰箱冷冻，冷冻时间为24小时，然后置于真空冷冻干燥机中，抽真空至约1.3pa，持续干燥18小时。

实施例2

氟苯尼考包合物的制备

称取羟丙基-磺丁基-β-环糊精1.0kg，乙二胺基-β-环糊精1.0kg，吐温-80 0.05kg、乙二胺四乙酸二钠盐0.05kg，水杨酸钠0.05kg，对氨基苯甲酸钠0.05kg，加入至60℃的5L水中持续搅拌使其溶解，得到混合物1；将混合物1置于60℃水浴中，缓慢加入0.5kg氟苯尼考琥珀酸钠，快速搅拌30分钟，至形成均匀的无色溶液，得到混合物2；继续控温搅拌，保温3小时，保温结束，将混合物2通过喷雾干燥方式制备成粉末，即得到氟苯尼考包合物2，喷雾干燥条件为：进风温度为160℃，出风温度为40℃，喷雾压力为0.6Mpa，真空度为0～10Kpa。

实施例3

氟苯尼考包合物的制备

称取乙二胺基-β-环糊精1.0kg，磺丁基-β-环糊精1.0kg，甲基纤维素0.05kg，十二烷基硫酸钠盐0.05kg，聚乙烯吡咯烷酮0.05kg，水杨酸钠0.05kg，加入至60℃的5L水中持续搅拌使其溶解，得到混合物1；将混合物1置于60℃水浴中，缓慢加入0.5kg氟苯尼考磷酸酯钠，快速搅拌30分钟，至形成均匀的无色溶液，得到混合物2；继续控温搅拌，保温3小时，保温结束，将混合物2通过喷雾干燥方式制备成粉末，即得到氟苯尼考包合物3，喷雾干燥条件为：进风温度为160℃，出风温度为40℃，喷雾压力为0.6Mpa，真空度为0～10Kpa。

实施例4

氟苯尼考包合物的制备

称取羟丙基-磺丁基-β-环糊精1.0kg，乙二胺基-β-环糊精1.0kg，磺丁基-β-环糊精1.0kg， 甲基纤维素0.05kg，羟丙基纤维素0.05kg，吐温-80 0.05kg、乙二胺四乙酸二钠盐0.05kg，泊洛沙姆0.1kg，聚乙烯吡咯烷酮0.1kg，水杨酸钠0.1kg，加入至70℃的10L水中持续搅拌使其溶解，得到混合物1；将混合物1置于70℃水浴中，缓慢加入1.0kg氟苯尼考琥珀酸钠，快速搅拌50分钟，至形成均匀的无色溶液，得到混合物2；继续控温搅拌，保温4小时，保温结束，将混合物2通过喷雾干燥或冻干的方式制备成粉末，即得到氟苯尼考包合物4，喷雾干燥条件为：进风温度为160℃，出风温度为40℃，喷雾压力为0.6Mpa，真空度为0～10Kpa。

实施例5

氟苯尼考包合物的制备

称取羟丙基-磺丁基-β-环糊精2.0kg，乙二胺基-β-环糊精2.0kg，磺丁基-β-环糊精2.0kg，甲基纤维素0.04kg，羟丙基纤维素0.04kg，吐温-80 0.04kg、乙二胺四乙酸二钠盐0.04kg、十二烷基硫酸钠盐0.04kg，泊洛沙姆0.05kg，聚乙烯吡咯烷酮0.05kg，水杨酸钠0.05kg，对氨基苯甲酸钠0.05kg，加入至80℃的15L水中持续搅拌使其溶解，得到混合物1；将混合物1置于80℃水浴中，缓慢加入1.5kg氟苯尼考琥珀酸钠，快速搅拌60分钟，至形成均匀的无色溶液，得到混合物2；继续控温搅拌，保温5小时，保温结束，将混合物2通过喷雾干燥或冻干的方式制备成粉末，即得到氟苯尼考包合物5，喷雾干燥条件为：进风温度为160℃，出风温度为40℃，喷雾压力为0.6Mpa，真空度为0～10Kpa。

实施例6

氟苯尼考包合物成剂的制备

将上述实施例中制备的氟苯尼考包合物与纯化水、填充剂加入到混合机中混合30分钟，通过喷雾干燥制粒制得氟苯尼考包合物颗粒，喷雾干燥条件为：进风温度为160℃，出风温度为40℃，喷雾压力为0.6Mpa，真空度为0～10Kpa；然后，过筛，取10目筛与80目筛之间的颗粒，得到氟苯尼考包合物颗粒成品。

实施例7

体外释放实验

分别取上述实施例制备的氟苯尼考包合物1、氟苯尼考包合物2、氟苯尼考包合物3、氟苯尼考包合物4、氟苯尼考包合物5，按照常规方法进行体外释放，用氟苯尼考原料作对照实验，以新鲜的蒸馏水为释放介质，HPLC法测定药物含量，计算各时间点释放百分率，结果如图1所示。

从图1中可以看出，将本发明的氟苯尼考包合物进行体外溶出研究时，本发明的氟苯尼考包合物在5min溶出度可达到90％以上，溶出后，无聚集，含量保持稳定，而作为对比的氟苯尼考原料仅释放5％左右，可见本发明的水溶性氟苯尼考包合物的水溶性和速溶效果均显著的提高。

实施例8

动物实验

试验用动物：20日龄的健康猪

试验用药物：氟苯尼考包合物

试验方法：将25头20日龄健康猪随机均等分成5组，实验前禁食一夜，然后分别给氟苯尼考包合物1、氟苯尼考包合物2、氟苯尼考包合物3、氟苯尼考包合物4、氟苯尼考包合物5拌料内服，每1kg体重用0.3g，一日2次，连用6日。最后一次给药后于0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、12h、14h取猪耳静脉血约5ml，置于试管中，血样经处理后采用高效液相色谱(HPLC)法检测其中氟苯尼考的血药浓度。

试验结果：氟苯尼考包合物服后的血药浓度-时间关系见附图1和附图2。

附图中的实验数据每组实施例的血药浓度为该组数据的平均值，实验表明，高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的主要药代参数中，氟苯尼考在猪体内达到最大血药浓度的时间为(Tmax)约为2.5h，药峰浓度(Cmax)为4.9～5.8ug/ml，药物的半衰期为(T1/2)约为10h。

试验结论：口服高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物后，氟苯尼考能够长时间保持理想的血药浓度，可见高生物利用度的水溶性氟苯尼考包合物的水溶性高、速溶效果好。以上结合附图对本发明的实施方式作了详细说明，但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言，在不脱离本发明原理和精神的情况下，对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明的保护范围内。