本发明属于化药合成领域，具体设计一种右旋兰索拉唑的制备方法。
背景技术：
兰索拉唑(lansoprazole)，化学名为：2-({[3-甲基-4-(2，2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基}亚磺酰基）-1h-苯并咪唑，于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生物。兰索拉唑作为新型的质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，其生物利用度较奥美拉唑提高30％以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转化为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对hp的抑菌活性较奥美拉唑相比提高了四倍。兰索拉唑作用于胃壁细胞的h+-k+-atp酶，使壁细胞的h+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(zollinger-ellison)综合征（胃泌素瘤）的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。兰索拉唑副作用少，短期试验耐受性好。少数服用的患者会出现腹泻、头痛、恶心、呕吐和皮肤病等不良症状，研究表明长期服用不会造成胃内分泌细胞肿瘤或血液学改变症状。其单一光学异构体r-兰索拉唑具有显著地质子泵抑制作用，并且r-兰索拉唑的药效优于兰索拉唑外消旋体，同时其毒副作用要低于外消旋体。因此，光学纯r-兰索拉唑的制备在药物中的应用极其重要。目前右兰索拉唑在国内还未上市也无化合物专利及行政保护，具有良好的开发前景，因此对它的工业路线开发是非常有意义的。
最接近方案说明：
1.以2,3-二甲基吡啶为起始原料方法
以2,3-二甲基吡啶为原料，通过硝化、取代、酰化、水解处理，再经不对称氧化反应获得目标产物。在不对称氧化反应中，采用邻苯二甲酸二环己酯为氧化剂，虽然终产品的杂质含量较低，但是氧化反应时间过长。反应式为：
2.以4-氯-2,3-二甲基吡啶-n-氧化物为原料
以4-氯-2,3-二甲基吡啶-n-氧化物为原料，采用取代、水解、氧化反应得到2-(((4-氯-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑，在碱性条件下，与三氟乙醇发生取代反应得到目标化合物，但最后一步合成时，三氟乙醇可能与磺酰基反应，促使消耗更多的三氟乙醇极大提高了工艺成本。反应式为：
3.以4-氯-2,3-二甲基吡啶-n-氧化物为原料方法
以4-氯-2，3-二甲基吡啶-n-氧化物为原料，与甲硫醇钠和四丁基溴化铵反应，经过过氧化氢氧化得到4-位磺酸甲酯取代得吡啶化合物13，化合物13在乙酸酐的作用下2-位的甲基转变为羟甲基，再通过与二氯亚砜作用得到氯甲基化合物15，化合物15与2-巯基苯并咪唑缩合，得到硫醚2-(((4-甲磺酰基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)苯并咪唑16，硫醚16经过氧化氢异丙苯氧化得到2-(((4-甲磺酰基-3-甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)苯并咪唑17。最后17与三氟乙醇在碱叔丁醇钾作用下生成右兰索拉唑1。该方法使用了用甲硫醇钠，其价格较高，对人体危害较大，对环境污染较严重。反应式为：
现有的合成路线有以下缺点：（1）合成成本较高，对人体危害较大，对环境污染较严重；（2）拆分剂的价格较昂贵，需经多次包结拆分才能得到光学纯度的产品，收率低；（3）使用了危险剧毒的试剂，对设备要求较高，不利于大规模生产。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种常规设备和常规原料合成右旋兰索拉唑的工艺路线，所得产品的收率较高,纯度较好；合成成本较低、反应条件温和、污染小、易控制，可实现工业化生产。
本发明一种右旋兰索拉唑的制备方法，该右旋兰索拉唑经缩合反应、硫醚的不对称氧化反应制备而成。
进一步地，该右旋兰索拉唑制备方法具体为：2-巯基苯并咪唑化合物ⅱ、2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐化合物ⅲ经缩合反应制备得2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲硫基}苯并咪唑化合物ⅳ，化合物ⅳ经过硫醚的不对称氧化反应得本发明右旋兰索拉唑成品化合物1，反应过程为：
本发明所述的一种右旋兰索拉唑的制备方法，该右旋兰索拉唑制备方法包括右旋兰索拉唑的成品精制工艺。
本发明所述的一种右旋兰索拉唑的制备方法，该右旋兰索拉唑制备方法具体为：
（1）将氢氧化钠投到乙醇中，搅拌溶解后依次加入化合物ⅱ、化合物ⅲ，室温下搅拌反应0.5-5h，蒸出乙醇，在剩余物中加入水，室温搅拌0.5-2h后抽滤，滤饼用水洗涤，所得固体用乙酸乙酯打浆洗涤0.5-3h后抽滤，滤饼40-50℃烘干，得化合物ⅳ；
（2）在氮气保护下将化合物ⅳ、甲苯,d-（-）-c)-酒石酸二乙酯、四异丙醇钛和水依次加至三颈瓶中，搅拌加热回流反应0.5-3h，冷却至室温，加入dipea搅拌1-10min滴加过氧化羟基异丙苯，搅拌下室温反应5-25h，监控至无原料点，用氨水萃取，合并水相，经硅藻土过滤，滤液中加入冰乙酸调至ph7-8，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余棕色油状物中加入乙睛，冷却后析晶，过滤，滤饼减压干燥后，得右旋兰索拉唑成品。
进一步地，步骤（1）中碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种，反应温度为0~30℃，优选为25℃；步骤（2）中催化体系为wo3/手性金鸡纳生物碱、四异丙基钛/联萘二酚(binol)催化体系、l-酒石酸二乙酯与乙酰丙酮氧钒体系、四异丙基钛/l-酒石酸催化体系中的一种或几种,优选四异丙基钛/l-酒石酸催化体系，反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙睛、四氢呋喃和dmf中任一种或任几种，优选为甲苯。
本发明所述的一种右旋兰索拉唑的制备方法，该右旋兰索拉唑精制制备工艺具体为：将右旋兰索拉唑成品加至装有丙酮的三颈瓶中，搅拌使固体溶解，滴加纯化水，搅拌10-50min，析出絮状固体，过滤抽干后得类白色固体；重复上述步骤，于30-35℃真空干燥10-30h，得本发明精制右旋兰索拉唑。
进一步地，所述一种右旋兰索拉唑的制备方法，该右旋兰索拉唑的制备方法包括如下步骤：
（1）将氢氧化钠投到乙醇中，搅拌溶解后依次加入化合物ⅱ、化合物ⅲ，室温下搅拌反应1-3h，蒸出乙醇，在剩余物中加入水，室温搅拌0.5-1.5h后抽滤，滤饼用水洗涤，所得固体用乙酸乙酯打浆洗涤1-2h后抽滤，滤饼40-50℃烘干，得化合物ⅳ；
（2）在氮气保护下将化合物ⅳ、甲苯,d-（-）-c)-酒石酸二乙酯、四异丙醇钛和水依次加至三颈瓶中，搅拌加热回流反应0.5-2h，冷却至室温，加入dipea搅拌1-10min滴加过氧化羟基异丙苯，搅拌下室温反应10-20h，监控至无原料点，用氨水萃取，合并水相，经硅藻土过滤，滤液中加入冰乙酸调至ph7-8，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余棕色油状物中加入乙睛，冷却后析晶，过滤，滤饼减压干燥后，得右旋兰索拉唑成品；
（3）将右旋兰索拉唑成品加至装有丙酮的三颈瓶中，搅拌使固体溶解，滴加纯化水，搅拌20-40min，析出絮状固体，过滤抽干后得类白色固体；重复上述步骤，于30-35℃真空干燥15-30h，得本发明精制右旋兰索拉唑。
本发明所述一种右旋兰索拉唑的制备方法，该方法制备的右旋兰索拉唑可与药学上可接受的辅料制备而成口服制剂和注射剂，其中口服制剂包括但不限于颗粒剂、片剂、胶囊剂。
本发明路线与现有技术三条路线相比较具有以下明显的优越性：
（1）以价廉的氢氧化钠代替了甲醇钠反应温度也从回流温度降至室温，乙醇为溶剂，得到了中间体高收率（95%），在实际生产对反应装置无需加热或冷却处理，操作大为简化，因物料在乙醇中溶解度大，后处理方便，乙醇用量小，物料成本与能源消耗大大降低；
（2）氧化反应只发生在硫原子上，从而避免了中间体上其他原子(如吡啶环上氮原子)的氧化，最终得到目标化合物，所用氧化剂的选择性较好。不对称氧化的收率达80%以上，且工艺简单，无繁琐的多次萃取分离过程，适用于工业化生产；
（3）通过对反应条件的优化，反应转化率大于85％，对映选择性大于97％。经纯化，产品质量达到fda同类产品标准，光学纯度和化学纯度都大于99.5％，硫醚含量小于0.1％，砜的含量小于0.1％，工艺稳定，具有工业化前景。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明技术方案，不以任何形式限制本发明范围。
实施例1
（1）（ⅳ）的制备
将氢氧化钠(20.0g,0.5mol)投到乙醇(95%，0.5l)中，搅拌溶解后依次加入化合物ⅱ(34.1g,0.23mol)、化合物ⅲ(62.7g,0.23mol)，室温下搅拌反应2h。蒸出约400ml乙醇，在剩余物中加入水(0.46l)，室温搅拌1h后抽滤，滤饼用水(300ml×3)洗涤。所得固体用乙酸乙酯(300ml)打浆洗涤1h后抽滤，滤饼于45℃烘干，得白色粉末状固体ⅳ(76.32g)，收率95%。
（2）（ⅰ）的制备
在氮气保护下将化合物ⅳ（60g,169.8mmol)、甲苯(700ml),d-（-）-c)-酒石酸二乙酯(70.1g，340.4mmol)、四异丙醇钛(48.4g，170.4mmol)和水(1.53g，84.8mmol)依次加至三颈瓶中，搅拌加热回流反应1h。冷却至室温，加入dipea(25ml)搅拌5min,滴加80%过氧化羟基异丙苯（38.8g，204mmol)，搅拌下室温反应16h，tlc监控至无原料点，用12%氨水(500,300和200ml)萃取，合并水相，经硅藻土过滤，滤液中加入冰乙酸(约120ml)调至ph7-8，再用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余棕色油状物中加入乙睛(400ml)，冷却后析晶，过滤，滤饼减压干燥后，得白色固体1(53.6g，85.4%)。
（3）（ⅰ）的精制
将上述所得固体53.6g加至装有丙酮250ml的1000ml三颈瓶中，搅拌使固体溶解，滴加纯化水350ml，滴加完毕后搅拌30min。析出絮状固体，过滤抽干后得类白色固体。重复上述步骤，于30-35℃真空干燥24h，得类白色固体46.5g，收率86.7%。
实施例2：同实施例1的不同点为（ⅰ）的制备采用甲醇钠和甲醇。
将甲醇钠(27.0g,0.5mol)投到甲醇(95%，0.5l)中，搅拌溶解后依次加入化合物ⅱ(34.1g,0.23mol)、化合物ⅲ(62.7g,0.23mol)，室温下搅拌反应2h。蒸出约400ml甲醇，在剩余物中加入水(0.46l)，室温搅拌1h后抽滤，滤饼用水(300ml×3)洗涤。所得固体用乙酸乙酯(300ml)打浆洗涤1h后抽滤，滤饼于45℃烘干，得白色粉末状固体ⅳ(74.23g)，收率92.4%。
实施例3：同实施例1的不同点为（ⅰ）的精制所用溶剂不同。
在氮气保护下将化合物ⅳ（25g,70.8mmol)、投到甲苯(100ml)中，搅拌下依次加入l-酒石酸二乙酯(12.1ml，70.8mmol)、乙酰丙酮氧钒(9.42g，35.4mmo1)，于50～55℃搅拌1h。冷却后加人三乙胺(7.3ml,53mmol，搅拌下缓慢加入过氧化氢异丙苯(85%，18.4ml，106.2mmol)，室温反应8h，减压蒸除溶剂，所得类白色固体投到乙腈(180ml)中，搅拌15min后抽滤，滤液重复上述操作1次(所用乙腈体积为90ml)。减压蒸除溶剂，得白色固体化合物i1(51.2g，81.5%)。
实施例4:同实施例1的不同点为将氢氧化钠替换为氢氧化钾。
将氢氧化钾(42.1g,0.75mol)投到甲醇(95%，0.75l)中，搅拌溶解后依次加入化合物ⅱ(51.2g,0.345mol)、化合物ⅲ(94.05g,0.345mol)，室温下搅拌反应2h。蒸出约600ml甲醇，在剩余物中加入水(0.7l)，室温搅拌1h后抽滤，滤饼用水(500ml×3)洗涤。所得固体用乙酸乙酯(450ml)打浆洗涤1h后抽滤，滤饼于45℃烘干，得白色粉末状固体ⅳ(111.23g)，收率92.3%。
实施例5:同实施例1的不同点为（ⅰ）的精制所用溶剂不同。
在氮气保护下将化合物ⅳ（21.4g,60.6mmol)、甲苯(250ml),联萘二酚(binol)(34.8g，121.6mmol)、四异丙醇钛(17.3，60.9mmol)和水(1.53g，84.8mmol)依次加至三颈瓶中，搅拌加热回流反应1h。冷却至室温，加入dipea(9ml)搅拌5min,滴加80%过氧化羟基异丙苯（13.9g，72.9mmol)，搅拌下室温反应16h，tlc监控至无原料点，用12%氨水(200,100和50ml)萃取，合并水相，经硅藻土过滤，滤液中加入冰乙酸(约45ml)调至ph7-8，再用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，剩余棕色油状物中加入乙睛(200ml)，冷却后析晶，过滤，滤饼减压干燥后，得白色固体1(18.45g，82.3%)。
实施例6
将兰索拉唑粗品24.4g加至装有丙酮120ml的250ml三颈瓶中，搅拌使固体溶解，滴加纯化水160ml，滴加完毕后搅拌30min。析出絮状固体，过滤抽干后得类白色固体。重复上述步骤，于40-45℃真空干燥24h，得类白色固体20.2g，收率82.7%。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。