br>[0055] 本文所用的"联合疗法"是指将包括对乙酷氨基酪前药的第一种疗法与用于治疗、 稳定、预防和/或延缓疾病或病症的第二种疗法（例如手术和/或另外的药物）联合。与 另一种化合物"联合"给药包括在相同的组合物中给药，或在不同的组合物中依次、同时或 连续地通过相同或不同的途径给药。在一种实施方式中，联合疗法可W包括对乙酷氨基酪 前药和对乙酷氨基酪。在某些实施方案中，联合疗法任选地包括一种或多种可药用的载体 或赋形剂、无药学活性的化合物和/或惰性物质。
[0056] 本文所用的术语"另外的药物"是指所施用的用来产生治疗效果的除对乙酷氨基 酪前药之外的活性剂（例如另一种药物和/或对乙酷氨基酪本身）。另外的药物可W针对 (1) 与旨在用对乙酷氨基酪前药治疗或预防的疾病或病症（例如疼痛）有关的治疗效果； (2) 治疗或预防根本病症的症状；（3)减少/减轻施用对乙酷氨基酪前药的副反应的出现或 严重程度；和/或（4)与对对乙酷氨基酪没有反应或对对乙酷氨基酪的反应相对较轻的疾 病或病症（例如失眠、焦虑、抑郁、炎症、恶屯、和/或呕吐）有关的治疗效果。
[0057] 本文中，所提到"大约"的数值或参数包括并且描述了针对该数值或参数本身的实 施方式。例如，针对"约X"的描述包括了关于"X"的描述。
[0058] 本文W及所附权利要求中所用的单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数的形 式，除非在上下文中另有清楚的相反说明。应当理解，本文所述发明的各个方面和实施方式 包括由所述方面和实施方式"组成"和/或"基本上由其组成"的形式。
[0059] 除非上下文另有定义或清楚指明，否则本文所用的所有技术和科学术语W及缩写 均具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
[0060] 对乙酷氨基酪前药
[0061] 本发明包括对乙酷氨基酪前药，其可用于治疗对对乙酷氨基酪有响应的疾病或病 症。在某些实施方案中，对乙酷氨基酪前药含有通过连接基团与对乙酷氨基酪的径基连接 的憐酸醋基团。在某些实施方案中，连接基团时亚烷基连接基（例如亚甲基）。在本发明的 某些实施方案中，对乙酷氨基酪前药具有下式：
[0062]
[0063] 在某些实施方案中，对乙酷氨基酪前药具有下式：
[0064]
[0065] 在某些实施方案中，对乙酷氨基酪前药是基本上纯的形式。除非另有说明，"基 本上纯的"是指前药制剂含有不超过15%的杂质，其中所述杂质是指除对乙酷氨基酪前药 和对乙酷氨基酪本身之外的其它化合物，但并不包括对乙酷氨基酪和/或前药的其它形式 (例如不同的盐或前药的非盐形式）。在一种实施方式中，提供了基本上纯的前药的制剂， 其中的制剂含有不超过25 %的杂质、或不超过20 %的杂质、或不超过10 %的杂质、或不超 过5 %的杂质、或不超过3 %的杂质、或不超过1 %的杂质、或不超过0. 5 %的杂质。
[0066] 本发明还包括本文所述的对乙酷氨基酪前药的所有溶剂化物、水合物和/或盐 (例如可药用的盐）形式及其应用方法。在某些实施方案中，本发明的对乙酷氨基酪前药可 非溶剂化的形式W及溶剂化的形式（即溶剂化物）存在。对乙酷氨基酪前药还包括水 合的形式（即水合物）。
[0067] 本发明包括本文所述化合物的所有的盐W及应用化合物的所述盐的方法。本发明 还包括本文所述化合物的任何盐的所有非盐形式，W及本文所命名的任何盐的其它盐。在 某些实施方案中，化合物的盐是可药用盐。"可药用盐"是那些保留了游离化合物的生物学 活性并且可W作为药物或药品向个体（例如人）给药的盐。在某些实施方案中，对乙酷氨 基酪前药被碱金属或碱±金属单或二取代。在某些实施方案中，对乙酷氨基酪前药是单碱 价憐酸盐（例如憐酸一钢盐）。在某些实施方案中，对乙酷氨基酪前药是二碱价憐酸盐（例 如憐酸二钢盐）。化合物的碱性官能团的所需盐可W通过本领域技术人员已知的方法通过 将化合物用酸处理来制备。化合物的酸性官能团的所需盐可W通过本领域技术人员已知的 方法通过将化合物用碱处理来制备。酸化合物的无机盐的例子包括但不限于碱金属和碱± 金属盐，例如钢盐、钟盐、儀盐、祕盐和巧盐；锭盐；W及侣盐。酸化合物的有机盐的例子包 括但不限于普鲁卡因、二苄基胺、N-乙基赃晚、N，Ν'-二苄基乙二胺、Ξ甲基胺和Ξ乙基胺 盐。
[0068] 在某些实施方案中，对乙酷氨基酪前药显示比对乙酷氨基酪增强的溶解性。例 如，对乙酷氨基酪在室溫下在水中的溶解度为约13111邑/1^，而（4-乙酷氨基苯氧基）甲基憐 酸醋和（4-乙酷氨基苯氧基）甲基憐酸钢在室溫下在水中的溶解度分别为约145mgAiL和 160mg/mL。在某些实施方案中，对乙酷氨基酪前药与对乙酷氨基酪相比显示减弱的生物活 性或没有生物活性，或显示减弱的受体亲和性或没有受体亲和性。
[0069] 本文所述的对乙酷氨基酪前药在某些条件下（例如在存放过程中和/或在盐水中 制备时）是相对稳定的，但在其它条件下（例如在引入到体外或体内系统中后，例如在施 用到个体中后）却可W转化为其母体药物。在某些实施方案中，前药（例如血浆浓度为约 0. 3ng/mL或约15ng/mL，或血浆浓度为约0. 3ng/mL至约15ng/mL之间的式I或II的前药） 能够在37°C下在约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟或30分钟、或45分钟、或1小 时后有大于10%、或15%、或20%、或25%、或30%、或35%、或40%、或45%、或50%、或 60%、或75%转化成对乙酷氨基酪。在某些实施方案中，前药（例如在人血浆中约0.化g/ 血或约15ng/mL，或在人血浆中约0. 3ng/mL至约15ng/mL之间的式I或II的前药）能够 在37°C下在约1小时后有大于约30%、或约45%转化为对乙酷氨基酪。在运些实施方案 的某些实施方案中，对乙酷氨基酪前药在室溫下不能在水、丙二醇和/或盐水中转化为对 乙酷氨基酪。例如，在运些实施方案的某些实施方案中，前药在室溫下的水或丙二醇中、在 30分钟或60分钟内不能有超过约5%、或10%、或20%、或25%、或30%或40%、或60%、 或70%转化为母体药物。在一个实施方案中，在人血浆中的浓度为约15ng/mL(或0.化g/ 血、或0.化g/mL和15ng/mL之间）的式I或II的对乙酷氨基酪前药在37°C下能够在45分 钟内有30%W上转化为母体药物，而在相同的浓度下、在室溫下的水中，在45分钟内的转 化不超过30%。在某些实施方案中，与同室溫下的水接触相同的时间相比，前药（例如式I 或II的对乙酷氨基酪前药）在人血浆中向母体药物的转化增加了至少约10%、20%、30%、 40%'50%'60%'70%'80% 或 90%。
[0070] 合成方法
[0071] 本发明的化合物可W利用本领域技术人员熟知的多种方法来制备。W下讨论用来 举例说明可用于制备本发明化合物的方法之一，其并不是想要限制可用于制备本发明化合 物的反应或反应顺序和/或条件的范围。
[0072] 本发明的目标化合物可W从易得的对乙酷氨基酪开始按照如下流程图I所示来 合成。
[0073]
[0074] 流程图I.对乙酷氨基酪前药的制备。
[00巧]如流程图I所示，将对乙酷氨基酪用氨化钢处理，然后用氯甲基甲基硫酸处理生 成相应的硫酸，通过在面化试剂（例如N-舰班巧酷亚胺（NI巧或N-漠班巧酷亚胺（NB巧） 的存在下加入二保护的憐酸醋例如二苄基憐酸醋或二叔下基憐酸醋可将其转化为保护的 憐酸醋。在还原条件下脱保护，然后转化为所需的盐例如钢盐，生成（4-乙酷氨基苯氧基） 甲基憐酸钢。任何适宜的保护基和相应的脱保护条件均可采用。
[0076] 本发明还包括制备本文所述的前药的方法。在一个方面，提供了制备式（I)化合 物的方法：
[0077]
[007引包括
[0079] (a)将式SI-A的化合物：
[0080]
[0081] 或其可药用盐或它们的溶剂化物，与面代甲基硫化物在适宜的溶剂中反应；
[0082] 化）将步骤（a)形成的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物与二保护的憐酸醋 在适宜的溶剂中反应；和
[0083] (C)将步骤化）形成的化合物的二保护的憐酸醋脱保护。
[0084] 在式I化合物制备方法的步骤（a)的某些实施方案中，所述的面代甲基硫化物是 氯甲基甲基硫酸。在步骤（a)的某些实施方案中，适宜的溶剂是HMPA。在步骤（a)的某些 实施方案中，所述反应还包括N址。在式I化合物制备方法的步骤化）的某些实施方案中， 二保护的憐酸醋是二叔下基憐酸醋或二苄基憐酸醋。在步骤化）的某些实施方案中，适宜 的溶剂是THF。在步骤化）的某些实施方案中，所述反应还包括NIS或NBS。在式I化合物 制备方法的步骤（C)的在某些实施方案中，脱保护包括还原条件。在步骤（C)的某些实施 方案中，脱保护包括使用Pd(0H)2/H2。在步骤（C)的某些实施方案中，脱保护包括酸性条件。 在步骤（C)的某些实施方案中，脱保护包括用乙酸处理。在步骤（C)的某些实施方案中，适 宜的溶剂是质子溶剂（例如甲醇）。
[0085] 制剂
[0086] 本文所述的对乙酷氨基酪前药可W用添加剂例如赋形剂（例如一种或多种赋形 剂）、抗氧剂（例如一种或多种抗氧剂）、稳定剂（例如一种或多种稳定剂）、防腐剂（例 如一种或多种防腐剂）、抑调节和缓冲剂（例如一种或多种抑调节和/或缓冲剂）、渗透 压调节剂（例如一种或多种渗透压调节剂）、增稠剂（例如一种或多种增稠剂）、助悬剂 (例如一种或多种助悬剂）、粘合剂（例如一种或多种粘合剂）、增粘剂（例如一种或多种 增粘剂）等，单独地或与一种或多种另外的药物一起制成药物制剂（包括药物组合物）， 条件是所述的其它成分对于所治疗的具体疾病或病症而言是可药用的。在某些实施方案 中，制剂还可包含两种或多种本文所述的其它成分的组合（例如2、3、4、5、6、7、8或更多种 其它成分）。在某些实施方案中，添加剂包括加工助剂和药物递送的调节剂和增强剂，例 如，憐酸巧、硬脂酸儀、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、 葡萄糖、径丙基-β-环糊精、聚乙締化咯烧酬、低烙点蜡、离子交换树脂等，W及任意两种 或多种运些物质的组合。其它适宜的可药用赋形剂记载于REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Marck化b. Co.，化w Jers巧第18版（1996)和REMINGTON: Τ肥SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Lippincott Williams&Wnkins, Philadelphia,第20版（2003)和 第21版（2005)。
[0087] 制剂可W根据所治疗的病症、化合物的给药量、个体的情况W及本领域技术人员 根据本文的教导很容易理解的其它可变因素而变化或进行定制。
[008引在某些实施方案中，制剂（例如适于胃肠外给药的制剂）是含水制剂，其抑为约 3.5至约9. 5、或从约4.5至约8.5、或从约5