0mg/mL、或约50mg/ mL至约 500mg/mL或约 75mg/血至约 400mg/mL或约lOOmg/血至约 300mg/mL或约 150mg/ 血至约250mg/mL。
[0130] 本发明还包括W栓剂形式进行直肠给药的对乙酷氨基酪前药的制剂。所述制剂可 W通过将活性剂与适宜的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室溫下为固体但在直 肠溫度下为液体，从而可W在直肠中烙化并释放药物。适宜的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙 二醇。
[0131] 本发明的对乙酷氨基酪前药还可脂质体的形式给药。正如本领域已知的，月旨 质体通常由憐脂或其它脂类物质生成。脂质体由分散在含水介质中的单层或多层水合液晶 形成。可W使用任何能够形成脂质体的无毒的、生理学可接受和/或可代谢的脂类。除对 乙酷氨基酪前药外，本发明的脂质体形式的制剂还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。在某 些实施方案中，所述的脂类是天然和/或合成的憐脂和/或憐脂酷胆碱（卵憐脂）。形成 脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott,Ed. ,MethodsinCellBiology,第 XIV卷，AcademicPress,化wYork,N.W.,p.33etseq(1976)。 实施例
[0132] 通过参考W下实施例可W更容易的理解本发明，提供运些实施例是为了举例说明 而不是限制本发明。 阳13引连施例1: (4-Λ醜氨基龙氣基）甲基二氨磯酸酷的合成
[0134]Ν-(4-(甲硫基甲氧基）苯基）乙酷胺
[0135]
[0136] 向揽拌着的冷却至0°C的灰色的氨化钢（1.9g;75.49mmol)的六甲基憐酷胺 (HMPA;25血）悬浮液中在约15分钟内缓慢加入对乙酷氨基酪溶液（lOg;66. 22mmol在35血 HMPA中的溶液）。在揽拌约15分钟后，灰色的悬浮液变为浅栋色的透明溶液。将反应混合 物在0°C下继续揽拌20分钟。然后在约10分钟内向反应混合物中缓慢加入氯甲基甲基硫 酸（7.67g;79.47mmol)。反应混合物的颜色没有变化。将反应混合物缓慢升溫至室溫并继 续揽拌3小时。用甲醇：二氯甲烧溶剂系统（3:97)在TLC硅胶60F254 (Merck)上于λ254皿 检测，原料和产物的Rf值分别为0.4和0.6。将反应混合物用饱和氯化锭溶液（80mL)终止 反应，用乙酸乙醋萃取（2x75mL)，分出浅栋色的有机层，用硫酸钢干燥真空浓缩。将浅栋色 的粗品化合物通过用己烧（3巧OmL)、乙腊（15mL)、乙酸（lOOmL)洗涂进行纯化，得到白色固 体状的N-(4-(甲硫基甲氧基）苯基）乙酷胺产物（3. 5g，25%收率）。
[0137] (4-乙酷氨基苯氧基）甲基二苄基憐酸醋 [013引
[0139] 向揽拌着的N-(4-(甲硫基甲氧基）苯基）乙酷胺（1. 5g;7.Immol)在THF(与5g 活化的4Λ分子筛一起揽拌15分钟）中的无色溶液中加入栋色的N-舰班巧酷亚胺（2.6g; 10. 7mmol)的悬浮液，然后加入二苄基憐酸醋（3. 14mmol)的DCM溶液。将形成的 栋色反应混合物在室溫下揽拌2小时。用甲醇：二氯甲烧溶剂系统（3:97)在TLC硅胶 60F254 (Merck)上于λ254皿检测，原料、二苄基憐酸醋和产物的Rf值分别为0.6、0.2和0.5。 将反应混合物用Whatman滤纸过滤，将栋色的滤液用水（20mL)洗涂，用二氯甲烧巧OmL)萃 取，分离有机层，用20%硫代硫酸钢（2x50mL)和10%碳酸氨钢（30mL)洗涂，用硫酸钢干 燥并蒸发得到栋色粘稠液体状产物（1.9g，60 %收率），将其通过柱色谱（硅胶）纯化，用 5 %甲醇的二氯甲烧溶液作为洗脱剂。
[0140] (4-乙酷氨基苯氧基）甲基二氨憐酸醋
[0141]
[0142] 向揽拌着的栋色的（4-乙酷氨基苯氧基）甲基二苄基憐酸醋（0. 4g0. 9mmol)的 甲醇（15mL)溶液中加入Pd(OH)2(0. 2g)的甲醇（lOmL)溶液。将反应混合物加入玻璃容器 中并在室溫及60psi下在Parr氨化器中进行氨化。用甲醇：二氯甲烧溶剂系统（10:90) 在TLC硅胶60F254(Merck)上于λ254皿检测，原料和产物的Rf值分别为0. 0和0. 5。将 催化剂用娃藻上过滤并用甲醇（3x5mL)洗涂。将滤液真空浓缩得到栋色胶状物质，将其 通过用戊烧（2x 50mL)和乙酸（30mL)洗涂进行纯化得到50mg(30%收率）灰白色固体 状产物（烙程：109-111 °C)。电NMR(400MHz，DMSO-de) : δ 9. 82 (S, 1H)，7. 48化甜，J= 8. 8Ηζ)，6. 98化甜，J = 8. 8Ηζ)，5. 43化甜，J = 10. 0Hz)，2. 50 (S, 3Η)。 阳14引连施例2: (4-Λ醜氨基龙氣基）甲基磯酸轴的合成
[0144]
[014引向揽拌着的乳状（4-乙酷氨基苯氧基）甲基二氨憐酸醋（20mg;0. 076mmol)的乙 酸乙醋巧血）悬浮液中加入2-乙基己酸钢（25mg;0. 15mm0U的乙酸乙醋（2mL)溶液。将 反应悬浮液揽拌3小时。1小时后，乳状悬浮液变为白色固体，将其过滤，用乙酸乙醋（3x 15血）和乙酸（3x20血）洗涂得到10mg(50%收率）白色固体状产物（烙程：206-209°C)。 iHNMR(400MHz,DMS0) :δ9.8(S, 1H)，7. 41 (d, 2H,J= 10.8Hz),6. 96 (d, 2H,J= 11.6Hz)，5. 26 (d,甜，J= 10. 4Hz)，1. 97 (s, 3H)。 。"引连施例3:对Λ醜氨基齡类似物的溶解麼
[0147] 在表1中列出了（4-乙酷氨基苯氧基）甲基二氨憐酸醋及其二钢盐的溶解度。
[0148] 表1:对乙酷氨基酪前药的溶解度
[0149]
阳150]连施例4:对Λ醜氨基齡前药在体外向对Λ醜氨基齡的转化
[0151] 将已知量的对乙酷氨基酪前药与人血浆样品一起在生理学溫度下保溫。在预定的 时间点（0、5、10、15、20、25、30、40、60和120分钟）取少量等分样品并分析对乙酷氨基酪含 量。实验用两种不同浓度的前药在收集的人血浆中在37°C下进行，W测定代谢反应的动力 学W及在前药向对乙酷氨基酪药物的转化中所设及的酶系统是否发生了饱和。发现在名义 上的0分钟所收集的第一份样品中就出现了对乙酷氨基酪，并且在60分钟内，浓度随着时 间而增加，如图1和2所示。 阳15引连施例5:对Λ醜氨基齡前药在体内向对Λ醜氨基齡的转化
[0153] 在大鼠中研究了对乙酷氨基酪前药通过机体内的代谢向对乙酷氨基酪的转化。与 W上关于体外研究所描述的实验设计相似，将对乙酷氨基酪前药对试验动物进行静脉内给 药并在预定的时间点抽血。分析血液中的对乙酷氨基酪含量或单独的对乙酷氨基酪含量， 并测定前药的半衰期。
[0154] 在静脉内（IV)给药后评估对乙酷氨基酪和式I化合物的药代动力学W测定形成 的血浆对乙酷氨基酪浓度。将对乙酷氨基酪和化合物I在等摩尔基础上给药W提供相同的 与对乙酷氨基酪的接触水平（25mg/kg)并获得式I化合物在体内向对乙酷氨基酪转化的 特点。试验动物为7至8周龄的雄性和雌性SpragueDawley(CD@IG巧大鼠（化arles RiverL油oratories)，体重220至270克。连续在7个时间点从大鼠中取血：给药后的5、 15、30分钟和1、4、8和24小时。将取自尾静脉的全血样品（300μ?收集在含肝素裡的微 量容器中，通过离屯、得到血浆并将血浆在-70°C下冷冻保藏直至进行分析。对乙酷氨基酪含 量的血浆分析结果如图3和表2所示。
[0155] 表2:将化合物I向大鼠静脉内给药后计算出的对乙酷氨基酪药代动力学参数概 述
[0156]
[0157] *: 25mg/kg对乙酷氨基酪摩尔当量:所有值均相同。
【主权项】
1. 式⑴化合物：或其可药用盐或它们的溶剂化物。2. 权利要求1的化合物，其中的化合物是式（II)的二钠盐：3. 包含权利要求1或2的化合物和载体的制剂。4. 包含有效量的权利要求1或2的化合物和可药用的载体的制剂。5. 权利要求3或4的制剂，其中的载体是盐水。6. 权利要求1或2的化合物在制备用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症的药 物中的用途。7. 权利要求3-5任一项所述的制剂在制备用于治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或 病症的药物中的用途。8. 权利要求6或7的用途，其中的疾病或病症选自疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤和神经 元损伤。9. 权利要求6或8任一项所述的用途，其中将化合物胃肠外给药。10. 权利要求9的用途，其中将化合物静脉内给药。11. 权利要求9的用途，其中将化合物肌肉内给药。12. 权利要求9的用途，其中将化合物皮下给药。13. 权利要求6或8-12任一项所述的用途，其中化合物的剂量为约300mg至约2. 6g。14. 权利要求13的用途，其中化合物的剂量为约1. 3g至约1. 9g。15. 权利要求13或14的用途，其中剂量的体积为约lmL至约25mL。16. 权利要求15的用途，其中剂量的体积为约10mL至约20mL。17. 权利要求15的用途，其中剂量的体积为约lmL至约10mL。18. 权利要求15的用途，其中剂量的体积为约5mL至约10mL。19. 权利要求13-18任一项所述的用途，其中的剂量每天给药一次以上。20. 权利要求13-18任一项所述的用途，其中的剂量每隔一天给药一次或更少。21. 权利要求1或2的化合物或其可药用盐或它们的溶剂化物在制备药物中的用途。22. 用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要 求1或2的化合物；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的使用说 明。23.用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤的药盒，其包含权利要 求3-5任一项所述的制剂；和用于治疗或预防疼痛、发烧、炎症、缺血性损伤或神经元损伤 的使用说明。
【专利摘要】本发明涉及水溶性对乙酰氨基酚类似物，尤其提供了适于胃肠外给药的水溶性对乙酰氨基酚前药和制剂。还提供了用对乙酰氨基酚前药治疗对对乙酰氨基酚有响应的疾病或病症(例如发烧和/或疼痛)的方法、药盒、单位剂型以及与另外的药物的联合形式。
【IPC分类】A61P25/00, C07F9/09, A61P29/00, A61K31/661, A61P9/10
【公开号】CN105254662
【申请号】CN201510381430
【发明人】N·穆罕默德, K·R·布雷
【申请人】阿索尔达治疗公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2009年5月20日
【公告号】CA2724877A1, CN102149672A, EP2291348A1, EP2291348A4, US20110212926, WO2009143295A1