含有至少一种水溶助长剂和至少一种活性化合物的化妆品组合物的制作方法
【专利说明】含有至少一种水溶助长剂和至少一种活性化合物的化妆品 组合物
[0001] 发曰月背景 本发明涉及含水化妆品组合物，其包含至少一种水溶助长剂和至少一种活性化合物。 可用于本发明组合物中的所述活性化合物包括酚类化合物(例如，多酚类)，腺苷和腺苷类 似物，和其它用于帮助控制老化作用和皮肤损伤的化合物。
[0002] 为酚类化合物的活件化合物 自由基的形成为广泛被接受的导致皮肤老化的关键机理。自由基为存在未配对电子的 高反应性的分子，其直接破坏各种细胞膜、脂质、蛋白质、RNA和DNA。这些反应性氧类的破 坏作用在正常新陈代谢期间内部地被诱发和通过各种氧化应激外部地被诱发。UV曝露和环 境污染通过在皮肤中产生自由基可加速皮肤老化。抗氧化剂通过清除自由基并抑制随后的 氧化反应保护细胞免受氧化应激的破坏。抗氧化剂的局部施用被广泛使用在护肤品中以防 止皮肤老化。
[0003] 酚类/多酚类，其为在饮食中最丰富的抗氧化剂，作为非常有效的抗氧化剂而被 熟知。它们在防止变性疾病，特别是心血管疾病和癌症中已被广泛研宄。许多酚类/多酚 类已被配制在营养补充剂和消费品中。然而，大多数的酚类/多酚类的溶解度是非常有限 的，特别地在水中，这减少它们在化妆品上的应用以及生物潜力。由此，需要有增加酚类/ 多酚类水溶性的方法。
[0004] 许多酚类/多酚类在化妆品上的应用和生物潜力是有限的，这归因于它们差的溶 解度。各种输送系统，例如凝胶载体（US申请公开20020086042)、或纳米晶体（US申请 公开2010/0047297)、或多酚类的化学改性（US申请公开20090233876，20080095866和 20080176956)已被应用以获得酚类/多酚类更好的溶解度。但是，这些方法具有缺点。某 些与具体的输送系统有关。酚类/多酚类的改性增加成本，溶解度的改善仍是受限的，并且 改性可降低酚类/多酚类的活性。 差的溶解度的问题的其它解决方案包括增溶剂例如强有机溶剂(美国专利5, 532, 012) 和二萜糖苷（US申请公开2011/0033525)的使用。然而，这些解决方案不具有良好的安全 性，并且不一定与化妆品配方相兼容。此外，绝大多数情况下，当将水加到这类组合物中时， 酚类/多酚类的溶解度急剧下降。 由此，仍然需要改善酚类化合物包括多酚类的水溶性以用于化妆品和其它用途的方 法。
[0005] 为腺苷或腺苷类似物的活性化合物 腺苷为内原性嘌呤核苷，其调节许多生理过程。已知关于应激或损伤，腺苷主要提供 细胞保护，防止疾病如组织缺氧，缺血和癫痫发作（seizure)中的组织受损（Sebasti&oAM, RibeiroJA(2009),"Adenosinereceptorsandthecentralnervoussystem"，Handb ExpPharmacol. 193:471-534)。腺苷也被认为是在其细胞信号转导受体之一，A2A处的抗 炎症剂。（TrevethickMA,MantellSJ,StuartEF,BarnardA,WrightKN,YeadonM (October2008),''TreatinglunginflammationwithagonistsoftheadenosineA2A receptor:promises,problemsandpotentialsolutions".Br.J.Pharmacol. 155 (4): 463 - 74))。在伤口部位上用腺苷局部处理可急剧地增强组织的修复和重建。（Hask6 G,LindenJ，CronsteinB，PacherP(September2008).''Adenosinereceptors: therapeuticaspectsforinflammatoryandimmunediseases".NatRevDrugDiscov 7 (9): 759 - 70;NakavS,ChaimovitzC,SufaroY(2008).Bozza,Patricia,ed. ^Anti-InflammatoryPreconditioningbyAgonistsofAdenosineAlReceptor".PLoS ONE3 (5):e2107)〇 在化妆品领域，腺苷和它的类似物是为皮肤抗老化的重要的活性化合物，这归因于其 在增强真皮细胞中的DNA/蛋白质合成上所起的作用。它已被广泛应用在许多护肤品中以 改善皮肤的视觉外观，例如软化细纹并减少皮肤的皱纹并放松参与到面部运动和表情中的 肌肉。
[0006] 然而，腺苷的溶解度是非常受限的，特别是在水中，这抑制它在化妆品中的生物潜 力。由此，还需要改善用于化妆品应用的腺苷的水溶性方法。
[0007] 所公布的美国申请20040146474，L'Oreal,公开了用腺苷和腺苷类似物软化 皱纹并放松皮肤的方法。美国专利6423327和6645513，马萨诸塞州大学，公开了用腺 苷或腺苷类似物对皮肤的处理。所公布的美国申请20070232561，国王药物公司（King PharmaceuticalsInc.)，公开了用于促进伤口愈合的药物组合物。所述药物组合物含有 高浓度（10至70%w/w)的二醇类和增稠剂，并达到0. 00001至0. 10%w/w的腺苷类似物最 终浓度。
[0008] 所公布的美国申请20080219927，A.B.Thakur等人，公开了用于医学成像的腺苷 衍生物配方。所述配方含有由水和羟丙基-e-环糊精组成的溶剂以形成腺苷类似物或衍 生物的稳定组合物，其可被用于心肌灌注成像。所公布的美国申请20110152214,塔夫茨大 学的受托人（TrusteesofTuftsCollege)，公开了具有治疗癫痫症的治疗潜力的基于丝 聚合物的腺苷释放系统。
[0009] 其灾活件化合物 化妆品市场已开始将许多活性成分包括在配方中以帮助控制老化作用和皮肤损伤。不 幸地，由于皮肤膜的天然屏障特性降低了这些分子中某些分子的功效。最外部的角质层尤 其表现出对亲水的、非常亲脂的、具有高分子量的或带电的化合物的差的皮肤渗透性。
[0010] 例如，活性分子的透皮渗透特别地与为防止皮肤光老化所设计的产品有关。在这 种情况中，长UVA射线深透至表皮并产生自由基，其可引起长期的健康作用。抗氧化剂通过 清除自由基并抑制氧化反应能够保护细胞免受这种损伤。但是研宄表明，为了使得许多活 性分子(例如抗氧化剂）有效，它们还必须停留在表皮中。
[0011] 增强透皮输送的最常见技术为使用渗透增强剂。虽然许多化学渗透增强剂，例如 溶剂，为破坏皮肤的层状脂质结构很好地起到了作用，但是它们中的许多是有毒的，刺激性 的，引起过敏症的，或并不适合于覆盖大面积的化妆品配方(不同于典型的药物透皮片）。 增强活性化合物透皮输送的其它技术依赖输送系统例如脂质体联合溶剂。美国 2006/0110439公开了含有脂质体和溶剂的输送系统以增强活性化合物的渗透。美国专利 6, 355, 657公开了阿片洛哌丁胺的经由皮肤输送的系统，其结合有机溶剂和脂肪酸/脂肪 醇渗透增强剂，例如油酸，油醇，乙氧基二乙二醇，月桂氮I酮（Iaurocapram)，链烧羧酸， 二甲基亚砜，极性脂质或n-甲基-2吡咯烷酮。 当许多化妆品应用出于有效活性的目的需要添加渗透增强剂时，所述增强剂必须克服 附加的困难和满足安全的，可逆的以及能够以化妆品形式或剂量起作用的要求。此外，这些 增强剂必须不以这样的方式干涉所述活性分子，以致损害所述分子的活性。因此，需要增强 活性化合物的透皮生物利用率的组合物。
[0012] 发明简沐 本发明涉及含水化妆品组合物，其包含至少一种水溶助长剂和至少一种活性化合物。 用于本发明组合物中的活性化合物包括酚类化合物(例如多酚类)，腺苷和腺苷类似物以及 用来帮助控制老化作用和皮肤损伤的其它化合物。
[0013] 为酚类化合物的活件化合物 本发明的一个方面提供含水组合物，其包含（a)至少一种酚类化合物和（b)至少一种 水溶助长剂，其量有效溶解所述至少一种酚类化合物于水中。所述水溶助长剂可为化妆品 可接受的水溶助长剂，例如烟酰胺、咖啡因、PCA钠、水杨酸钠、尿素或羟乙基尿素。所述酚 类化合物可为任何类型的酚或多酚。
[0014] 本发明的另一个方面提供制备含水组合物的方法，其包括在所述组合物内包括至 少一种酚类化合物和至少一种水溶助长剂，水溶助长剂的量足够溶解所述酚类化合物于水 中。 本发明的另一个方面提供包括在皮肤上涂抹含水组合物的方法，所述含水组合物包含 (a)至少一种酚类化合物和（b)至少一种水溶助长剂，其量有效溶解所述至少一种酚类化合 物于水相中。
[0015] 为腺苷或腺苷类似物的活件化合物 本发明的一个方面提供含水组合物，其包含（a)选自腺苷和腺苷类似物的至少一种化 合物，和（b)至少一种水溶助长剂，其量有效溶解（a)的所述至少一种化合物于水中。组分 (a)的所述化合物可为腺苷，或一种腺苷类似物，或多种腺苷类似物或腺苷和腺苷类似物 (一种或多种)的任何组合。所述水溶助长剂可为化妆品可接受的水溶助长剂，例如烟酰胺、 咖啡因、PCA钠、水杨酸钠、尿素或轻乙基尿素。
[0016] 本发明的另一个方面提供制备含水组合物的方法，其包括在组合物内包