案 中，氮杂内酯类抗生素浓度为约2%至约8%。
[0026] 尽管阿奇霉素可通过口服到达许多组织，但是已经发现氮杂内酯类抗生素（笼统 而言）、尤其是阿奇霉素能够局部给药。美国专利No. 6, 239, 113、6, 569, 443、7, 056, 893均 通过引用的方式将其全文并入本文中。
[0027] "局部给药"是指氮杂内酯类抗生素与身体接触的路径的给药途径。在局部给药 中，氮杂内酯类抗生素的作用是局部的，并且所述组合物通常直接施加到需要治疗作用的 位置。局部给药是直接施加到眼睛、眼睑或围绕眼睛的其它组织。
[0028] 在某些实施方案中，所述制剂可配置成滴剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏、洗剂、凝胶、乳 液或其它水溶液或水分散液。主要的赋形剂可以是水或生物相容的溶剂，其基本上为中性 或是已经令其基本上为中性。液体赋形剂可以包括其它材料，如醇、甘油、聚乙二醇和矿物 油，以及本领域已知的各种乳化剂或分散剂，从而得到期望的pH值、均一性和粘度。在又一 个实施方案中，所述组合物为用于灌洗眼部手术部位中使用的灌洗液。
[0029] 局部施用的氮杂内酯类抗生素的量能够有效治疗或预防眼睛感染。这意味着施用 的情况产生了感染的阻滞或抑制。通常，通过有效量的局部施用，可将对于目标细菌或寄 生虫的至少约MIC 9。传递到目标组织。更具体而言，组织内期望的浓度为至少约liig/g，在 某些实施方案中至少约l〇yg/g，例如至少约20yg/g。传递储库（cbpot)型制剂将有益 地使感染的眼睛处的氮杂内酯类抗生素浓度在至少约2小时的时间内保持为MIC 9。或高于 MIC9。，在一些实施方案中为至少约4小时，在其它实施方案中为至少约8小时，在其它实施 方案中为至少约12小时，并且在一些实施方案中为至少18个小时。
[0030] 在局部施用的剂量方案中通常采用一系列的施用，在这种情况中，可能早期的一 次或多次施用在眼睛处不能达到有效浓度，而该方案中的后期施用将达到有效浓度。这也 包括在局部施用有效量的氮杂内酯类抗生素的范围内。
[0031 ] 氮杂内酯类抗生素的浓度取决于剂量形式、释放速率、剂量方案和感染类型。尽管 可制备和利用更高浓度的氮杂内酯类抗生素如15%、20%、25%或者甚至约30%，但是一 般而言，其浓度为约2%至约12.0%。在一个实施方案中，所述浓度为约2%至约20%。在 另一个实施方案中，所述浓度为约2 %至约10%。在另一个实施方案中，所述浓度为约2% 至约5%。在另一个实施方案中，所述浓度为约2%至约3%。在另一个实施方案中，所述浓 度为约2%至约2. 5%。
[0032] 适用于眼睛局部给药的氮杂内酯类抗生素制剂可包括一种或多种"可药用的载 体"，例如可眼用的载体。通常，可药用的载体是水性溶液或悬浮液。通常，氮杂内酯类抗生 素难溶于水。然而本发明公开的方法克服了这个问题并且能用于制备浓缩的氮杂内酯类抗 生素制剂。
[0033] 在一些实施方案中，水性制剂（溶液或悬浮液）利用不含生理有害组分的水。通 常使用纯水或去离子水。
[0034] 本发明公开的制剂适合局部眼部给药，包括软膏剂和悬浮液，并且将其配置为具 有适合指定给药路径的粘度。可用于本发明制剂的增稠剂包括（例如）聚乙烯醇、聚乙烯 吡咯烷酮、聚维酮、聚乙二醇、Carbomer 940/934P、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基 纤维素、羧甲基纤维素。
[0035] 可这样配置含有水性聚合物悬浮物的氮杂内酯类抗生素制剂，使得其能够保持与 向组织施用之前相同或基本上相同的粘度。或者，在某些实施方案中，可这样配置所述制 剂，以使其在接触眼睛或眼泪时增加凝胶化。
[0036] 本发明的水性组合物的渗透压（JT)通常为约10毫渗量（mOsM)至约400m0sM。 在某些实施方案中为约260m0sM至约340m0sM，并且在某些实施方案中为约280m0sM至约 320m0sM或约300m0sM。根据需要，可以使用合适量的生理可接受的盐或赋形剂来调节渗透 压。可以使用氯化钠来近似生理液，并且在某些实施方案中可使用占所述组合物总重量的 约〇. 01重量％至约〇. 9重量％的氯化钠，在某些实施方案中可使用占所述组合物总重量的 约0. 1重量％至约0. 9重量％的氯化钠，并且在其它实施方案中可使用占所述组合物总重 量的约0. 2重量％至约0. 5重量％的氯化钠。
[0037] 还可以通过表面活性剂、或组合物中其它合适的共溶剂、或增溶剂（如环糊精，例 如a-环糊精、环糊精和y-环糊精的羟丙基、羟乙基、葡萄糖基、麦芽糖基和麦芽三糖 基衍生物）来增强本发明制剂中的组分的溶解度。用于某些实施方案的一种这样的增溶剂 为羟丙基-0-环糊精（HPBC)。在一个实施方案中，所述组合物包含0. 1 %至20%的羟丙 基-0 _环糊精，在其它实施方案中包含1 %至15%的羟丙基-0 -环糊精，并且在某些实施 方案中包含2.5%至10%的羟丙基-0-环糊精。共溶剂包括聚山梨醇酯（例如聚山梨醇 酯20、60和80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂（例如Pluronic F-68、F84和P-103)、环 糊精、脂肪酸甘油-聚乙二醇酯、其它增溶剂（如Octoxynol 40、Tyloxapol和Pluronics)、 或本领域技术人员已知的其它试剂及其混合物。增溶剂的用量取决于组合物中氮杂内酯类 抗生素的量，氮杂内酯类物质的量越大，则增溶剂的用量越大。通常，取决于成分，增溶剂 的用量为0.01重量％至20重量％的水平。在某些实施方案中，所述范围为1%至5%、或 0.1%至2%。润湿剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙二醇。增溶剂能够有助于将局 部施用组合物中的其它组分保持在溶液中，包括将氮杂内酯类抗生素保持在溶液中。润湿 剂有助于制剂铺展在组织上。
[0038] 根据需要，可使用合适量的螯合剂从溶液中除去二价游离金属离子。在一些实 施方案中，使用H)TA二钠以除去过量的游离金属离子。除了 EDTA以外，也可以使用诸如 Dequest 2060之类的其他螯合剂。
[0039] 本发明公开的制剂可包括以下中的一种或多种：表面活性剂、包括其它药剂的佐 剂、抗氧化剂、张力调节剂、防腐剂、增稠剂或粘度调节剂等。制剂中的添加剂可包括氯化 钠、EDTA(乙二胺四乙酸二钠）、和/或BAK(苯扎氯铵）、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸 丙酯、氯己定和过硼酸钠。合适的防腐剂还包括：聚季铵盐-1、硫汞撒、氯丁醇、对羟基苯甲 酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、山梨酸、或本领域技术人员已知的其它试剂。通常这些 防腐剂的用量在0.001重量％至1.0重量％的水平。
[0040] 所述制剂也可有利地使用一种或多种抗氧化剂。可用的抗氧化剂包括但不限于亚 硫酸氢钠、丁羟甲苯（BHT)、硫脲和甲醛次硫酸氢钠。
[0041] 所述制剂也能用最小剂量次数来达到足够高的组织浓度，从而可使用简单的剂量 方案来治疗或预防细菌或寄生虫感染。为此，根据一些实施方案，使用了这样一种技术，该 技术包括在与眼睛或眼睛周围的组织接触时形成或供应氮杂内酯类抗生素储库。储库是指 不会被眼泪迅速除去的氮杂内酯类抗生素来源。这使得能够通过一次施用从而在眼睛组织 的表面上的液体中连续且持久地存在高浓度的氮杂内酯类抗生素。通常，认为吸收取决于 溶解的药物浓度和外部组织与含药物液体的接触持续时间。由于通过液体的清除而除去了 药物、和/或吸收进入组织，因此从储库中提供了（例如，溶解出了）更多的药物进入补充 液。
[0042] 因此，由于通常难溶的氮杂内酯类抗生素的渗透速率常常很慢，因此储库的使用 更有利于担载于组织上。保持为浓缩药物的药丸形式的储库能够有效而缓慢地将氮杂内酯 类抗生素"栗"入组织。由于氮杂内酯类抗生素渗透眼部组织，其在该处积累并且由于半衰 期长而不容易被除去。随着更多的氮杂内酯类抗生素被"栗"入，组织浓度升高并且最终达 到或超过最小抑制浓度阈值，从而使所述组织担载有氮杂内酯类抗生素。通过显著地超过 MIC 5。水平，或是在一些实施方案中超过MIC 9。水平，在未超过毒性阈值的前提下，由于氮杂 内酯类抗生素从组织中的清除率低，因此治疗有效浓度将在组织中保持长时间的活性。因 此，取决于所述储库，一次或两次施药可提供完整的剂量方案。事实上，这种简单的剂量方 案可以为眼部组织提供6至14天的治疗浓度。根据某些实施方案的剂量方案包括在1至3 天的时期内每天施加1到2次的剂量。在另一个实施方案中，在一天内施用1或2次的剂 量，从而在体内提供至少6天的治疗，并且更通常地提供6至14天的治疗。
[0043] 储库可以采取多种形式，只要其中能提供足够的氮杂内酯类抗生素浓度并从其中 释放出来即可，并且储库不容易从组织上除去。储库通常在给药后保持至少约30分钟，在 一些实施方案中保持至少2小时或至少4小时。术语"保持"是指在指定时