作为抗癌剂的三环杂环化合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年2月19日提交的美国临时申请61/766, 387的优先权，通过引 用将其所有内容并入本发明中。
技术领域
[0003] 本申请涉及三环杂环化合物（F0X0转录因子蛋白质的调节剂）在治疗癌症、年龄 引发蛋白质毒性疾病、压力引起的疾病、抑郁症、炎症和痤疮中的应用。
【背景技术】
[0004] F0X0(叉头（Forkhead)转录因子，0类）蛋白是一类参与控制多种生理、代谢和 发育途径的转录因子。它们是在多种信号通路（包括胰岛素和成长因子信号）中的下游 效应分子；还受到氧化应激和营养不足的调控。细胞进程（Cellular processes)，包括细 胞周期控制、分化、增值和凋亡，受到F0X0活性的影响。F0X0调控的过程的失调与一些病 变相关，如肿瘤发生、炎症、糖尿病和其他病变中的神经退行性病症（neurodegenerative conditions)。F0X0转录因子的活性被它们的亚细胞定位（尤其是它们从细胞质到细胞核 的定位）和随后的转录激活部分地控制。
[0005] 四种指定为F0X01、F0X03a、F0X04和F0X06的F0X0蛋白存在于人类细胞中，并且 它们的活性受各种机制的调控，包括稳定性（溶蛋白性裂解）、亚细胞定位和转录激活。该 家族中前三种的活性，尤其是F0X01，是由胞核易位（cytosolic-nuclear translocation) 所调控，其中细胞核F0X01直接通过其靶基因的转录激活或者间接通过与其他转录因子的 相互作用而发挥作用。
[0006] 本发明所描述的化合物，是基于三环骨架，具有抗增殖作用，可用作癌症治疗中的 单药治疗剂。另外，它们可以与其他药物组合使用，以在耐药性已经建立的情况下恢复对化 疗的敏感性。
【发明内容】
[0007] 三环类物质现在已经被发现能够诱导F0X01转录因子易位到细胞核。本发明描 述的化合物表现出抗增殖的作用，并且在多种疾病的治疗中是有用的，包括在癌症治疗中 作为单药治疗剂，或与其他药物结合使用以在耐药性已经建立的情况下恢复对化疗的敏感 性。
[0008] 在第一方面，本发明涉及式（I)的化合物：
[0009]
[0010] 其中：
[0011] T为苯环或五元或六元的杂芳环（heteroaromaticring);
[0012] U为苯环或五元或六元的杂芳环；
[0013] 附带条件是T和U中至少一个不是苯环；
[0014] X选自由：-S-、- (CH2-CH2)-和-CH=CH-组成的组中；
[0015] Y选自由：
组成的组中；
[0016] A是附加在Y处作为螺环（spiroring)的3-6元的脂肪族碳环或杂环，并且A可 以另外地被选自〇H、F、氰基、氨基、扣-(：3)烷基氨基、扣-(：3)二烷基氨基、扣-(： 3)烷基、 (CfC3)卤代烷基（haloalkyKCfQ)卤代烷氧基（haloalkoxy)和（CfC3)烷氧基中的一 种或两种取代基取代；
[0017] R1、R2、R3和R4独立地选自由：H、卤素（halo)、-N3、-NR6R7、（C「C6)烷基、（C「C6)卤 代烷基、-OR6、-C(0)R6、-0C(0)R6、-C(0)NR6R7、-C(0)0R6、-SR6、-S02R6和-S02NR6R7 组成的组中；
[0018] R5为-(CR15R16)P-Qq_ (CR15R16)nP_Z或
[0019] 斤为=CR14 (CR15R16)P-Qq_ (CR15R16) "P_Z;
[0020] Q选自-0-、-NR14-和
[0021 ] R6和R7各自独立地选自由：H和（C「C6)烷基组成的组中；
[0022] R14为H或（C「C3)烷基；
[0023] R15和R16,在每次出现时独立地选自H、0H、氰基、氨基、（C「C3)烷基氨基、（CfC3) 二烷基氨基，（Ci-Q)烷基、（Ci-Q)卤代烷基、（Ci-Q)卤代烷氧基和（Ci-Q)烷氧基，或者， R14、R15和R 16中的两个可以共同形成3-7元的碳环或杂环，其中，所述3-7元的碳环或杂环 可以另外地被选自〇H、F、氰基、氨基、（Ci-Q)烷基氨基、（Q-Q)二烷基氨基、（Q-Q)烷基、 (CfQj)卤代烷基、（CfQj)卤代烷氧基和（CfQj)烷氧基中的一种或两种取代基取代；
[0024] m为1到3的整数；
[0025] n为2到4的整数；
[0026] p为0、1或2;
[0027] q为 0 或1 ;
[0028] t为0、1或2;
[0029] u为0、1或2,附带条件是当Y为
时，u为2 ;
[0030] v 为 1、2 或 3;
[0031] Z 选自由：-NHS02R17, -NHC (0) NRSR9, -NHC (0) OR8，- S (0) 2NRSR9,取代或未取代的环 状氨基甲酸酯，取代或未取代的环脲（cyclic urea)、环状酰亚胺（cyclic imide)、氰基胍 (cyanoguanidine)组成的组中；
[0032] R8和R9独立地选自H、取代或未取代的（C fQ)烷基和取代或未取代的（C3_C7)环 烷基；以及
[0033]R17选自苯基和单环杂芳基（monocyclic heteroaryl)，所述苯基和单环杂芳基任 选地被选自0H、卤素、氰基、硝基、（Q-Q)烷基氨基、（Q-Q)二烷基氨基、（Q-Q)酰胺基、 (C「C 3)烷基磺酰基（alkylsulfonyl)、（C「C3)烷硫基（alkylthio)、（C「C 3)烷基、（C「C3) 卤代烷基、（CfQj)卤代烷氧基和（CfCj烷氧基中的一种或两种取代基取代。
[0034] 在第二方面，本发明涉及上述化合物在医药中的方法和应用，尤其是用于选自以 下的疾病的治疗：(a)癌症、（b)糖尿病、（c)自体免疫性疾病、（d)年龄引发蛋白质毒性疾病 (age onset proteotoxic disease)、（e)情绪失调（mood disorder)、（f)寻常痤疮（acne vulgaris)、（g)实体器官移植排斥反应（solid organ transplant rejection)、（h)移植 物抗宿主病（graft vs host disease)和（i)心脏肥大（cardiac hypertrophy) 〇
[0035] 在第三方面，本发明涉及含有上述化合物的药物组合物。
【具体实施方式】
[0036]当被引入时取代基为常规的定义，并在整个说明书和所有的独立权利要求中保留 该定义。
[0037] 在合成物方面，本发明涉及式（I)的化合物：
[0038]
[0039] 如上所述。结构式I的亚类包括下列物质：
[0040]
[0041] 其中W1Q、W11、W 12和W 13各自独立地选自N、CH和C-R 3,并且W2°、W21和W22各自独立 地选自 S、0、NH、CH 和 C-R3。
[0042]在一些亚类中，Z 选自-NHS02R17、-NHC (0) NRSR9和-NHC (0) 0R8。
[0043] 在当Z为-NHS02R17的亚类中，某些化合物的结构式为：
[0044]
[0045] 其中Ar为取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基或吡咯基。并且，特别地，它们可 以为结构式（IA)或（IA'）所示：
[0046]
[0047] 其中R1和R4独立地选自H和卤素；且R2为H。
[0048] 在某些实施方式中，X为-CH=CH-或-CH2CH2_。它们的结构式如
[0049]
所示，其中虚线意在表示可任选的双键。换句 话说，前述结构式代表[00501
[0051] 在某些实施方式中，p和q都是零，R15为H且R16选自H和0H。这样的亚类（其中 Y为N)的例子包括：
[0052]
[0053] 该类物质的其他化合物（其中Z为-NHS02R17且Y为N)是结构式如下所示的亚类：
[0054]
[0055]
[0056] 在这些化合物中，B为3-7元的碳环或杂环，可以另外地被0H、F、氰基、氨基、 (C「C3)烷基氨基、(C「C3)二烷基氨基、(C「C3)烷基、(C「C3)卤代烷基、(C「C3)卤代烷氧基 和（CfC3)烷氧基中的一种或两种取代基取代。并且t为0、1或2。
[0057] 当Y为
时，典型的物类 (genera)包括：
[0058]
[0059]
[0060] 环"A"和"B"的例子包括环戊基、环己基、四氢咲喃基（tetrahydrofuranyl)、四 氢P比喃基（tetrahydropyrany)、吡略烷基（pyrrolidinyl)、哌啶基（piperidinyl)和哌嗪 基（piperazinyl)，各自可被氧代（oxo)或羟基取代。Ar通常为取代或未取代的苯基、噻吩 基、呋喃基或吡咯基。在这些亚类中，与其他亚类相同，t可以为零。
[0061] 含有"B"环的取代基R5的特定实施方式为，例如：
[0062]
[0063] 其中，波浪线表示R5在定义为"Y"的环节点上的连接点，可以为母结构（parent structure) I 中的 N 或 CR14。
[0064] 含有"B"环的取代基R5a的特定实施方式为，例如：
[0065]
[0066] 其中，波浪线表示1^在母结构I中定义为"Y"的环节点上的连接点。
[0067] 当Y为含有"A"环的
时的特定实施方式为，例如螺[环戊烷]、螺
[环己烧]，和四氢螺[呋喃]和螺[吡喃]:
[0068]
[0069] 前述的亚类为那些T和U中一个为苯基且T和U中另一个为吡啶、嘧啶、吡嗪或哒 嗪的亚类，例如：
[0070]
[0071] 前述的另一些亚类为那些T和U中一个为苯基且T和U中另一个为噻吩的亚类：
[0072]
和
[0073]
[0074] 在某些实施方式中，Ar为苯基或噻吩基，任选地被选自甲基、卤素、氰基、硝基、三 氟甲基、甲基磺酰基（methylsulfonyl)、三氟甲氧基（trifluoromethoxy)和乙酰氨基中的 一种或两种取代基取代。在本发明的化合物中，Ar被限定为单环芳基和杂芳基，因为在所 测试的双环的实例中，极少或几乎没有观察到活性。在本发明的某些实施方式中，一个或两 个取代基位于与Ar和磺酰胺（sulfonamide)的连接点不相邻的位置。举例说明，当Ar为 噻吩基时，3-氯-2-噻吩基具有临近连接点的卤素取代基，而4-氯-2-噻吩基没有。在某 些实施方式中，Ar为苯基，任选地在3、4或5位置上被选自甲基、卤素、氰基、三氟甲基和三 氟甲氧基中的一种或两种取代基取代。在R 5为_(CR 15R16)p-Qq_(CR15R 16)n P_Z且p和q为零 的实施方式中，当R15和R 16在所有情况下为H时，n可以为2或3。
[0075] 在一种亚类中Z选自-NHC (0) NRSR9和-NHC (0) OR8, R9为氢且R 8为（C「C6)烷基。
[0076] 在多种实施方式中，R1和R3独立地选自由H和卤素组成的组中，并且R 2和R4为H。
[0077] 经过审查可能发现，本申请没有排除的化合物或方法对于本申请的发明人来说并 不具有可专利性。在任何情况下，在申请人提供的权利要求书中所排除的种类（species) 和物类应当被认为是专利申请过程的人为结果，而不反映发明人的理念或他们的发明的描 述，其包括不为公众所占有的物类I内的所有种类。
[0078] 如本发明所使用的，并且能够被本领域技术人员所理解的，术语"化合物除非明 确做进一步限定-意在包涵盖该化合物的盐。因此，例如，术语"结构式所示的化合物"
[0079]
[0080] 上述化合物也包括吡啶氮被质子化的盐
其 中X为任意的平衡离子。在一种特定的实施方式中，术语"式I的化合物"指的是化合物或 它的药学上可接受的盐。除非另有说明，否则本发明所描述的结构也意指包括该结构的所 有立体异构（例如，对映体的、非对映体的和顺-反异构的）形式，例如，每一个不对称中心 的R和S构象，（Z)和（E)双键异构体和（Z)和（E)构象异构体。因此，本发明化合物的单 一立体化学的同分异构体以及对映体的、非对映体的和顺-反异构的（或构象的）混合物 都在本发明的范围内。本文所描述的任何碳-碳双键的结构只是选择的方便，并不是为了 指定特定的结构；因此，本文中反复描述的作为反式的碳-碳双键可以为顺式、反式，或两 者以任何比例的混合。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的 范围内。
[0081] 本发明也提供了一种包括式（I)化合物的药物组合物，或它的药学上可接受的盐 形式，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0082] 术语"药学上可接受的盐"指的是由药学上可接受的无毒酸或碱（包括无机酸 和碱以及有机酸和碱）制备的盐。当本发明的化合物是碱性时，盐可以由药学上可接受 的无毒酸（包括无机酸和有机酸）制备。对于本发明的化合物来说，用于形成盐的合 适的药学上可接受的酸包括乙酸、己二酸（adipic)、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺 酸（苯横酸盐）（benzenesulfonic (besylate))、苯甲酸（benzoic)、硼酸（boric)、丁酸 (butyric)、棒脑酸（camphoric)、棒脑横酸（camphorsulfonic)、碳酸（carbonic)、梓檬 酸（citric)、乙二横酸（ethanedisulfonic)、乙横酸（ethanesulfonic)、乙二胺四乙酸 (ethylenediaminetetraacetic)、甲酸、富马酸（fumaric)、葡庚糖酸（glucoheptonic)、葡 糖酸（gluconic)、谷氨酸、氢溴酸（hydrobromic)、盐酸、氢碘酸（hydroiodic)、羟基萘酸 (hydroxynaphthoic)、轻乙横酸（isethionic)、乳酸（lactic)、乳糖酸（lactobionic)、月 桂基磺酸（laurylsulfonic)、马来酸（maleic)、苹果酸（malic)、扁桃酸（mandelic)、甲磺 酸（methanesulfonic)、粘酸（mucic)、亚萘横酸（naphthylenesulfonic)、硝酸（nitric)、 油酸（oleic)、扑酸（pamoic)、泛酸（pantothenic)、磷酸（phosphoric)、新戊酸（pivalic)、 聚半乳糖醛酸（polygalacturonic)、水杨酸（salicylic)、硬脂酸（stearic)、琥J白酸 (succinic)、 硫酸（sulfuric)、单宁酸（tannic)、酒石酸（tartaric acid)、替奥克莱酸 (teoclatic)、对甲苯磺酸（p-toluenesulfonic)等。当所述化合物含有酸性侧链时，对于 本发明的化合物来说，合适的药学上可接受的碱式盐（base addition salts)包括，但不 限于，由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐，或者由赖氨酸、精氨酸、N，N'_二苄基乙二 胺（N，N'_dibenzylethylenediamine)、氯普鲁卡因（chloroprocaine)、胆喊（choline)、 二乙醇胺（diethanolamine)、乙二胺（ethylenediamine)、葡甲胺（N-甲基葡糖胺） (meglumine (N-methylglucamine))和普鲁卡因（procaine)制得的有机盐。其它药学上可 接受的盐包括，恰当的，连接到具有1-20个碳原子的烷基上的无毒的铵阳离子和羧酸盐、 磺酸盐和膦酸根阴离子。
[0083] 虽然式（I)化合物可能会被用作化工原料，更优选地，将它们用作药物组合物。根 据进一步的方面，本发明提供了一种含有式（I)化合物的药物组合物或它的药学上可接受 的盐，以及一种或多种它的药学上的载体，以及可选的一种或多种其他的治疗成分。所述载 体必须为在与制剂中的其他成分相兼容的意义上是"可接受的"，并且不会对其受体有害。 [0084] 所述制剂包括适用于口服、肠胃外（包括皮下、皮内、肌肉、静脉和关节）、直肠和 局部（包括皮肤、口腔、舌下和眼内）给药的制剂。最合适的途径可能取决于受体的状况和 病症。该制剂可以方便地以单位剂量的形式存在，并可以通过药学领域所熟知的任意方法 制备。所有的方法都包括引入将式（I)化合物或其药学上可接受的盐（"活性组分"）与构 成一种或多种辅助成分的载体相结合的步骤。通常，所述制剂通过将活性组分与液体载体 或磨碎的固体载体或两者一起均匀且紧密地相结合而制得，然后，如果必要的话，将产物塑 造成所需的剂型。
[0085] 本发明的适用于口服给药的制剂可能的存在形式为离散单元形式（例如含有预 定量的活性组分的胶囊、扁囊（cachets)或片剂）、粉末或颗粒、溶液或含水液体或不含 水液体的悬浮物、或水包油乳化液或油包水乳化液。活性成分也可以以大药丸、干药糖剂 (electuary)或膏状的形式存在。
[0086] 片剂可以通过加压或模压制成，可任选地伴有一种或多种辅助成分。加压片剂可 以通过在合适的仪器中对自由流动形式的活性组分（例如粉末或颗粒）进行压缩而制得， 可任选地将活性组分与粘合剂、润滑剂（lubricant)、惰性稀释剂、润滑油（lubricating)、 表面活性剂或分散剂进行混合。模压片剂可以通过在合适的仪器中将惰性液体稀释剂湿润 的粉末化合物模塑成型而制得。所述片剂可以任选地被涂覆或刻痕（scored)，并可以被配 制从而使活性组分持续、延迟或受控地释放。
[0087]用于肠胃外给药的制剂包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质（使制剂与目 的受体的血液等渗）的含水的和不含水的无菌注射液。用于肠胃外给药的制剂还包括含水 的和不含水的无菌悬浮物，其可以含有悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以以多剂量容器中的 单位剂量的形式存在，例如密封的安瓿（ampoules)和小瓶（vials)，并可以储存在冷冻干 燥（冻干）的条件下，只需要在使用前即时加入无菌的液体载体，例如生理盐水、磷酸盐缓 冲液（PBS)等。即时的注射溶液和悬浮物可以由前面所述的无菌粉末、颗粒和片剂制得。 [0088] 应当认识到的是，本发明的化合物可以放射性标记的形式存在，即，该化合物可以 含有一种或多种原子，该一种或多种原子具有与通常在自然界存在的原子质量或质量数有 所不同的原子质量或质量数。氢、碳、磷、氟和氯的放射性同位素分别包括2h、3h、13c、14c、15n、 35S、1sF和36C1。含有这些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物都 在本发明的范围内。氚（即 3H)和碳-14( 即14C)，由于它们易于制备和检测而是特别优选 的。含有同位素nC、13N、 150和1SF的化合物特别适合用于正电子发射断层扫描（positron emission tomography)。本发明的式I的放射性标记的化合物及其前体药物（prodrugs) 通常可以通过本领域技术人员已知的方法进行制备。这些放射性标记的化合物可以通过用 容易得到的放射性标记试剂代替非放射性标记试剂而按照实施例和方案中公开的步骤进 行制备。
[0089] 本发明所提供的化合物可用于患者的癌症治疗中，该方法包括对患者给药治疗 有效量的式（I)化合物或其药学上可接受的盐形式。在某些实施方式中，癌症的特点是 PI3K-AKT-F0X0信号通路失调。例如，癌症可以选自由：卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、 前列腺癌、肺癌、肝细胞癌、神经胶质瘤、白血病、淋巴瘤（lymphoma)、结直肠癌（colorectal cancers)和肉瘤（sarcomas)组成的组中。
[0090] 在某些实施方式中，所述方法进一步包括给药一种或多种癌症化疗剂。在某些实 施方式中，所述一种或多种癌症化疗剂为EGFR抑制剂。例如，所述化疗剂可以为埃罗替尼 (erlotinib)或吉非替尼（gefitinib) 〇
[0091] 在某些实施方式中，癌症是耐化疗的癌症。在某些实施方式中，所述方法进一步包 括给药一种或多种癌症化疗剂。在某些实施方式中，所述一种或多种癌症化疗剂为EGFR抑 制剂。例如，所述化疗剂可以为埃罗替尼或吉非替尼。
[0092] 在某些实施方式中，式（I)化合物或其药学上可接受的盐的给药可以在患者已经 对一种或多种化疗剂建立耐药性的情况下恢复患者对一种或多种化疗剂的敏感性。
[0093] 本发明还提供了一种治疗患者的糖尿病的方法，该方法包括对患者给药治疗有效 量的式（I)化合物或其药学上可接受的盐形式。
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