γ 羟基丁酸与单羧酸转运蛋白的施用
【专利说明】Y羟基丁酸与单羧酸转运蛋白的施用
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月1日提交的美国临时申请No. 61/771，557和2013年3月 12日提交的美国临时申请No. 61/777, 873的权利，通过引用将这些申请全文的内容合并入 本文。
【背景技术】
[0003] 本申请涉及用于治疗目的的安全地一起施用y羟基丁酸（GHB)和一种或多种其 他单羧酸转运蛋白（MCT)抑制剂的方法。转运蛋白抑制剂实例是丙戊酸盐（valproate)、双 氯芬酸（diclofenac)、和布洛芬（ibuprofen)及其组合。
[0004] 发明简述
[0005] 本发明的一种实施方式是利用y羟基丁酸（GHB)或其盐对患者进行的方法，所 述患者患有日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻 觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，该方法包括：当患者正在接受丙戊酸盐的伴随施用时， 向需要治疗的患者口服施用调整用药量的GHB盐。在特定的实施方式中，调整的剂量是通 常给予患者的GHB盐的正常剂量减少至少约1 %、5 %、10 %、15 %、20 %、25 %、30 %、35 %、 40%、45%、或50%。在特定的实施方式中，GHB的量是正常施用量减少至少约10%和约 30%，且GHB的每日施用量为lg至10g。在特定的实施方式中，调整量是相对于通常给予患 者的GHB盐的正常剂量减少范围为约1 %-5%、约5%-10%、约10%-15%、约15%-20%、 约 20 % -25 %、约 25 % -30 %、约 30 % -35 %、约 35 % -40 %、约 40 % -45 %、或约 45 % 或 50%。在特定的实施方式中，调整量是相对于通常给予患者的GHB盐的正常剂量减少范围 为约 1 % -50 %、约 1 % -45 %、约 1 % -40 %、约 1 % -35 %、约 1 % -30 %、约 1 % -25 %、约 1 %-20%、约 1 %-15%、约 1 %-10%、约 1 %-5%、约 5%-50%、约 5%-45%、约 5%-40%、 约 5 % -35 %、约 5 % -30 %、约 5 % -25 %、约 5 % -20 %、约 5 % -15 %、约 5 % -10 %、约 10% -50%、约 10% -45%、约 10% -40%、约 10% -35%、约 10% -30%、约 10% -25%、约 10% -20%、约 10% -15%、约 15% -50%、约 15% -45%、约 15% -40%、约 15% -35%、约 15% -30%、约 15% -25%、约 15% -20%、约 20% -50%、约 20% -45%、约 20% -40%、约 20% -35%、约 20% -30%、约 20% -25%、约 25% -50%、约 25% -45%、约 25% -40%、约 25% -35%、约 25% -30%、约 30% -50%、约 30% -45%、约 30% -40%、约 30% -35%、约 35% -50%、约 35% -45%、约 35% -40%、约 40% -45%。
[0006] 本发明的另一种实施方式是在人类患者中安全施用GHB的盐的方法，用于日间过 度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症（sleep paralysis)、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡 幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，包括：确定患者是否已服用、或将要服用伴随剂量的 丙戊酸盐；向患者口服施用与正常剂量相比减少量的GHB或GHB盐，以减少GHB或GHB盐与 丙戊酸盐一同施用时的累加效应。GHB的量是正常施用量减少至少10% -30%，或者至少 +15%〇
[0007] 本发明的一种实施方式是用GHB或其盐治疗患者的方法，所述患者患有日间过度 嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、 和夜间肌阵挛，包括：当患者正在接受双氯芬酸的伴随施用时，向需要治疗的患者口服施 用调整用药量的GHB盐。在特定的实施方式中，调整量比通常给予患者的GHB盐的正常剂 量高至少约 1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或50%。在特定的实 施方式中，GHB的增加量是比正常施用量多至少约15%，且GHB盐的每日施用量为lg至 l〇g。在特定的实施方式中，调整量是相对于通常给予患者的GHB盐的正常剂量增加范围 为约 1% -5%、约 5% -10%、约 10% -15%、约 15% -20%、约 20% -25%、约 25% -30%、 约30% -35%、约35% -40%、约40% -45%、或约45%或50%。在特定的实施方式中，调 整量是相对于通常给予患者的GHB盐的正常剂量增加范围为约1% -50%、约1% -45%、 约 1 % -40 %、约 1 % -35 %、约 1 % -30 %、约 1 % -25 %、约 1 % -20 %、约 1 % -15 %、约 1 %-10%、约 1 %-5%、约 5%-50%、约 5%-45%、约 5%-40%、约 5%-35%、约 5%-30%、 约 5% -25%、约 5% -20%、约 5% -15%、约 5% -10%、约 10% -50%、约 10% -45%、约 10% -40%、约 10% -35%、约 10% -30%、约 10% -25%、约 10% -20%、约 10% -15%、约 15% -50%、约 15% -45%、约 15% -40%、约 15% -35%、约 15% -30%、约 15% -25%、约 15% -20%、约 20% -50%、约 20% -45%、约 20% -40%、约 20% -35%、约 20% -30%、约 20 % -25 %、约 25 % -50 %、约 25 % -45 %、约 25 % -40 %、约 25 % -35 %、约 25 % -30 %、 约 30% -50%、约 30% -45%、约 30% -40%、约 30% -35%的范围之间、约 35% -50%、约 35%-45%、约 35%-40%、约 40%-45%。参见 Jazz Pharmaceuticals 销售的关于 GHB 正常剂量范围的产品插页（Jazz Pharmaceuticals, Inc.，"XYREM? (轻丁酸钠）口服 溶液处方信息，" XYREM_ US 包装插页，可从 http://www. xyrem. com/xyrem-pi. pdf 获 得）。
[0008] 在另一种实施方式中，本发明是针对日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、 发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，在人类患者中安全施 用GHB盐的方法，该方法包括：确定患者是否已服用、或将要服用伴随剂量的双氯芬酸；当 伴随施用时，向患者口服施用增加量的GHB盐，以补偿双氯芬酸对GHB盐的影响。
[0009] 本发明的另一种实施方式是治疗患有发作性睡病的患者的方法，其中所述患者正 在服用GHB或其盐或已经开具了 GHB或其盐的处方，包括确定患者是否正在服用丙戊酸盐 或双氯芬酸或者已经开具了丙戊酸盐或双氯芬酸的处方；并调整GHB或GHB盐的剂量以补 偿由丙戊酸盐或双氯芬酸引起的效应。在特定的实施方式中，该方法还包括向患者施用调 整的剂量。
[0010] 本发明的另一种实施方式是用yGHB的盐治疗患者的方法，所述患者患有日间过 度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失 目民、和夜间肌阵挛，其中所述患者还在用丙戊酸盐或双氯芬酸进行治疗，包括：向患者施用 每日剂量的GHB，以足以减少或消除累加效应的量施用所述每日剂量。
[0011] 本发明的实施方式可以以1至4. 5g/天或者6至10g/天的水平施用GHB。制剂的 浓度可以为 350-750mg/ml 或 450-550mg/ml，并且 pH 为 6-10 或 6. 5-8。
[0012] 本发明的另一种实施方式是治疗患有发作性睡病的患者的方法，包括：向患者施 用GHB的盐或其盐，或者确定患者是否正在采用GHB用药方案；确定患者是否也被施用布洛 芬；并告知患者停止布洛芬的施用或者停止布洛芬的施用。在一些实施方式中，当受到这种 指导时受益于这种指导的患者将会具有肾损伤。
[0013] 本发明的另一种实施方式是治疗患有发作性睡病的患者的方法，包括：向患者施 用治疗有效量的含有GHB或其盐的制剂，所述制剂浓度为450至550mg/ml，pH为6和8,在 睡前和其后1-2小时施用所述制剂；确定患者是否还被施用丙戊酸盐；警告由于丙戊酸盐 和GHB的组合导致的潜在药物/药物相互作用；并将GHB或GHB盐的剂量减少至少15%以 补偿由丙戊酸盐引起的效应。本发明的另一种实施方式是治疗患有发作性睡病的患者的方 法，包括：向患者施用治疗有效量的含有GHB或其盐的制剂，所述制剂浓度为450至550mg/ ml，pH为6至8,在睡前和其后1-2小时施用所述制剂；确定患者是否还被施用双氯芬酸； 警告由于双氯芬酸和GHB盐的组合导致的潜在药物/药物相互作用；并将GHB盐的剂量增 加至少15%以补偿由双氯芬酸引起的效应。
[0014] 在本发明的每一种实施方式中，所述方法包括以1至4. 5g/天或者6至10g/天的 量，以及350-750或450-550mg/ml的浓度，以及6-10或6. 5-8的pH施用GHB。在进一步的 实施方式中，在GHB施用的三天、一周或两周内（之前或之后）施用丙戊酸盐或双氯芬酸。 在另一个实施方式中，本发明是一种方法，其中还向患者施用阿司匹林，尤其是和丙戊酸盐 一起施用。
[0015] 在进一步的实施方式中，所述方法可以包括以单一盐或GHB盐的混合物的形式施 用GHB，其选自由羟基丁酸的钠盐（Na ? GHB)、y -羟基丁酸的钾盐（K ? GHB)、y -羟基丁酸 的镁盐（Mg ? (GHB)2)jP y-羟基丁酸的钙盐（Ca ? (GHB)2)组成的组。
[0016] 在进一步的实施方式中，所述方法可以包括向患有日间过度嗜睡的患者施用GHB， 包括：向患者施用治疗有效量的GHB ;确定患者是否伴随施用MCT抑制剂；并调整GHB剂量 或停止施用MCT抑制剂，以维持GHB的效果。
[0017] 在本发明的任何版本中，所述方法任选地进一步包括向患者施用阿司匹林。
[0018] 在进一步的实施方式中，向有需要的患者施用GHB的方法包括向患者施用治疗有 效量的GHB，同时避免双氯芬酸或丙戊酸盐的伴随施用。
[0019] 本发明的另一种实施方式包括向患有发作性睡病的患者施用GHB或其（GHB)盐的 方法，其中所述患者还需要双氯芬酸，包括向患者施用每天6g和10g GHB或GHB盐之间的 每日剂量，同时避免双氯芬酸的伴随施用，以及下述任何一项或多项：(a)告知患者应当避 免或停用双氯芬酸，（b)告知患者GHB与MCT抑制剂药物的伴随施用能够改变GHB的疗效 或不良反应状况，（c)告知患者GHB与双氯芬酸的伴随施用能够改变GHB的疗效或不良反 应状况，（d)告知患者对于正在接受双氯芬酸治疗的患者，使用GHB是禁忌的，（e)告知患者 GHB和双氯芬酸的伴随施用导致对GHB暴露的减少，或（f)告知患者对于接受GHB的患者， 应当慎重使用MCT抑制剂，因为会潜在地增加GHB的清除。
[0020] 本发明的另一种实施方式包括向患有发作性睡病的患者施用GHB，其中所述患者 还需要丙戊酸盐，包括向患者施用每天6g和10g GHB之间的每日剂量，同时避免丙戊酸盐 的伴随施用，以及下述任何一步或多步：(a)告知患者应当避免或停止使用丙戊酸盐，（b) 告知患者GHB与MCT抑制剂药物的伴随施用能够改变GHB的疗效或不良反应状况，（c)告 知患者GHB与丙戊酸盐的伴随施用可能够改变GHB的疗效或不良反应状况，（d)告知患者 对于正在接受丙戊酸盐治疗的患者，使用GHB是禁忌的，（e)告知患者GHB和丙戊酸盐的伴 随施用导致对GHB暴露的增加，或（f)告知患者对于接受GHB的患者，应当慎重使用MCT抑 制剂，因为会潜在地增加GHB的清除。
[0021] 在另一种实施方式中，本发明是向经批准的药店分发含有GHB或其盐的药物的方 法，所述方法包括：鉴别经批准的药店，所述药店具有建立的管理系统，以向具有所述药的 处方的患者发放涉及与所述药物伴随摄取MCT抑制剂相关的风险的信息；向所述药店提供 与所述风险相关的所述信息；并且授权所述药店分发所述药物，其中所述药店当按处方配 好所述药物时，与所述药物一同发放所述信息。所述方法还可以包括给雇员的电子或书面 警示，所述警示可以说明风险，当按处方配好药时，与所述药物一同发放所述信息。当受试 者再次按所述处方抓药时还可以再次发放所述信息。警告信息如上所述。
[0022] 本发明的方法还可以包括警告患者不能操作危险机械，包括汽车或飞机，直到他 们合理地确定GHB对他们没有负面影响，以及警告患者在服用GHB的第二夜间剂量之后至 少6、7、8或9小时不能从事需要完全的精神警觉或运动协调的危险职业或活动，例如操作 机器或机动车或驾驶飞机。与所述药物一起发放的任何信息告知患者如果所述患者还服用 丙戊酸盐则所述药物效力增加的可能性，或者告知患者如果所述患者还服用双氯芬酸则所 述药物效力降低的可能性。
[0023] 本发明的另一种实施方式是向有需要的患者施用GHB的方法，包括向患者施用治 疗有效量的GHB，同时避免伴随施用双氯芬酸或丙戊酸盐。
[0024] 本发明还可以包括在有需要的患者中降低GHB毒性效应的方法，包括向所述患者 施用有效量的双氯芬酸以使得GHB的毒性效应降低。还可以包括在有需要的患者中加强 GHB的有益效应的方法，包括向所述患者伴随施用有效量的丙戊酸盐，以使得GHB的有益效 果增加。
[0025] 附图简述
[0026] 图1示出了注意力（PowerofAttention) (ms)相对于基线数据的变化（LSmean， 95 %CI)(ro完成者人群）。治疗A=双氯芬酸安慰剂+Xyrem?s治疗B=双氯芬酸 +Xyrem?。治疗c=双氯芬酸+Xyrem?安慰剂。
[0027] 图2示出了数字警觉性准确度（DigitVigilanceAccuracy) (% )相对于基线数 据的变化（LSmean，95%Cl) (H)完成者人群）。
[0028] 图3不出了数字警觉性平均反应时间（DigitVigilanceMeanReactionTime) (ms)相对于基线数据的变化（LSmean，95%Cl) (H)完成者人群）。
[0029] 图4示出了选择反应时间平均值（ChoiceReactionTimeMean) (ms)相对于基线 数据的变化（LSmean，95%Cl) (H)完成者人群）。
[0030] 图5示出了注意连续性（ContinuityofAttention) (#)相对于基线数据的变化 (LSmean，95%Cl) (PD人群）。治疗A=Xyrem⑧。治疗B=Xyreni?安慰剂。治疗C=丙 戊酸。
[0031] 图6示出了简单反应时间平均值（SimpleReactionTimeMean) (ms)相对于基线 数据的变化（LSmean，95%Cl) (H)人群）。
[0032] 图7示出了数字警觉性准确度（DigitVigilanceAccuracy) (% )相对于基线数 据的变化（LSmean，95%Cl) (H)人群）。
[0033] 图8示出了追踪与目标的距离（TrackingDistancefromTarget) (mm)相对于基 线数据的变化（LSmean，95%Cl) (H)人群）。
[0034] 图9不出了数字工作记忆敏感性指数（Numeric Working Memory Sensitivity Index) (#)相对于基线数据的变化（LSmean，95% Cl) (H)人群）。
[0035] 图10不出了数字工作记忆平均反应时间（Numeric Working Memory Mean Reaction Time) (#)相对于基线数据的变化（LSmean，95% Cl) (F*D人群）。
[0036] 发明详述
[0037] 为所有目的，通过引用将下述专利和申请的全文合并入本文：美国专利第 6, 472, 431 号、第 6, 780, 889 号、第 7, 262, 219 号、第 7, 851，506 号、第 8, 263, 650 号、第 8, 324, 275 号、第 7, 895, 059 号、第 7, 797, 171 号、第 7, 668, 730 号、第 7, 765, 106 号、第 7, 765, 107号；美国专利申请第61/317, 212号、第13/071369号、第13/739,886号、第 12/264, 709 号；国际专利申请 PCT/US2010/033572 和 PCT/US2009/061312 ;和美国专利公 开号2009/0137565和2012/0076865。还通过引用将下述专利合并入本文：美国专利申请 第5, 380, 937号；美国专利第4, 393, 236号；德国专利DD 237309A1 ;和英国专利第922029 号。
[0038] 根据下述详细描述，本文所述方法和组合物的对象、特征和优点将会变得显而易 见。但是，应当理解，详细描述和特定的实施例，虽然表明特定的实施方式，但仅以举例说明 的方式给出，因为根据该详细描述，本发明精神和范围内的各种变化和修改对本领域技术 人员来说将会变得显而易见。
[0039] 特别通过引用将下述参考文献合并入文本，其程度是它们为本文中所公开的内容 提供示例性的程序或其他细节上的补充。
[0040] Arena et al.，''Absorption of Sodium y -Hydroxybutyrate and Its Pro drug y-Butyrolactone:Relationship between In Vitro Transport and In Vivo Absorption, "J. Pharmaceutical Sciences, 69(3) : 356-358, 1980 ("Arena et al.，1980"）.
[0041] Banerjee et al.，''Presynaptic Gamma-Hydroxybutyr i c Acid (GHB) and Gamma-Aminobutyric AcidB(GABAb)Receptor-Mediated Release of GABA and glutamate(GLU)in Rat Thalamic Ventrobasal Nucleus(VB):A Possible Mechanism for the Generation of Absence-Like Seizures Induced by GHB, ^J. Pharmacol. Exp. Ther., 273 (3):1534-1543, 1995 ( "Banerjee et al.，1995"）.
[0042] Bedard et al.，''Nocturnal y -Hydroxybutyrate. Effect on Periodic Leg Movements and Sleep Organization of Narcoleptic Patients, 〃C1in. Neuropharmacol. ，12(1) : 29-36, 1989 ( "B6dard et al.，1989"）.
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