坦索罗辛或其盐的药物组合物的制作方法
【专利说明】坦索罗辛或其盐的药物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及坦索罗辛（tamsulosin)或其盐的药物组合物。具体来说，本发明涉及 药物组合物，其包含坦索罗辛或其盐、水合物的核芯和在该核芯上的至少一种特殊包衣层。 坦索罗辛的这种组合物可呈现所需的释放动力学，具有优异的储存稳定性，具体来说，可有 效地控制储存时在制剂中的降解物的水平。本发明还包括制备这种组合物和额外地与其它 药物成分组合的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 坦索罗辛是选择性ai受体拮抗剂，相对于血管中的a2B受体，其对前列腺中的 a 3受体具有优先选择性。
[0004] 当膀胱颈和前列腺中的a3受体被阻断时，这导致平滑肌松弛，因此对尿流的阻 力更小。因为这个，可降低与BPH相关的疼痛。
[0005] 盐酸坦索罗辛是（-)-(R) -5- [2_[[2_(邻-乙氧基苯氧基）乙基]氨基]丙 基]-2-甲氧基苯磺酰胺，单盐酸盐。盐酸坦索罗辛是白色晶体粉末，并在约230°C下熔化 和分解。其少量地溶于水和甲醇，微溶于冰醋酸和乙醇，实际上不溶于醚中。盐酸坦索罗辛 的经验通式是C2(]H2SN205S?HC1。盐酸坦索罗辛的分子量是444. 98。其结构式是：
[0006]
[0007] 市售坦索罗辛产品在美国和欧洲的商标分别是Flomaxl64P Omnic匕在医学治疗 中，优选地将坦索罗辛与另一种活性物质一起注射。所述另一种物质可与坦索罗辛属于相 同或不同的治疗类型，且可与坦索罗辛协同地起作用。因为易于注射，以单一剂量形式注射 两种药物是最优选的剂量形式。将坦索罗辛与度他雄胺组合，度他雄胺在美国销售的商标 是Jalyn?。Jalyn?(度他雄胺和盐酸坦索罗辛）胶囊用于治疗前列腺增大的男性中症状性 良性前列腺增生或良性前列腺增生（BPH)。
[0008] 美国专利号4, 772, 475披露了坦索罗辛丸剂（pellet)的制备，并测试了其释放特 征。测试结果表明，使用模拟胃液作为溶解介质时，1小时中释放16. 2% -60. 4%的活性化 合物。此外，在人类志愿者上测试了由这样制备的、分别显示50. 3和57. 6%释放的丸剂制 成的片剂，与常规片剂进行对比，并测量了血浆中活性物质的浓度。在摄入后3小时达到峰 值血浆水平（常规片剂在2小时之后达到峰值血浆水平），血浆中坦索罗辛的总量为常规 片剂的约75%。但是，这种释放对于延长释放的剂型而言是不够的。美国专利号7, 018, 658 批露了包括坦索罗辛的药物丸剂。片剂具有片剂核芯和外部肠衣，该核芯包括盐酸坦索罗 辛、微晶纤维素，聚合物和水。
[0009] PCT公开号W02006/055659批露了度他雄胺和坦索罗辛的固定剂量的药物组合 物。度他雄胺是目前批准的用于治疗具有中等到严重的BPH症状病人的双重、氮杂甾体、 5-a -还原酶抑制剂。度他雄胺可从葛兰素史克公司（GlaxoSmithkline)购买，其在美国的 商标是Avodart'美国专利申请公开号2011/0244033批露了用于固定剂量的组合剂的坦 索罗辛，其包括用于口服的物理分离的坦索罗辛剂量和睾丸酮5 a -还原酶抑制剂。
[0010] 虽然之前已制备了不同组合物来改善坦索罗辛的释放速率，但发明人还发现当 将坦索罗辛与其它活性药物成分例如度他雄胺组合用于固定剂量的组合制剂时，所得制剂 可降低储存期间的稳定性。因此，本领域仍然持续地需要替代和改善的坦索罗辛的药物组 合物，或其与其它活性药物成分的固定剂量的组合制剂，其可呈现所需的释放分布并且具 有优异的储存稳定性。
[0011] 本发明的发明人令人惊讶地发现能制备一种坦索罗辛的药物组合物，其可实现上 述目标。具体来说，发明人发现通过在坦索罗辛核芯上使用特殊的包衣层，所得制剂呈现所 需的缓释分布和优异的储存稳定性，尤其是当它与其它活性药物成分组合时。
【发明内容】
[0012] 在一个总的方面，提供一种药物组合物，其包括：
[0013] (a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
[0014] (b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 种肠包衣层，
[0015] 其中，所述肠包衣层的质量，以未包衣核芯为基来计，大于15%。
[0016] 在另一个总的方面，提供一种药物组合物，其包括：
[0017] (a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种片剂；
[0018] (b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述片剂上的至少一 种肠包衣层，
[0019] 其中，所述肠包衣层的质量，以未包衣片剂为基准计，大于15%。
[0020] 在另一个总的方面，提供一种胶囊组合物，其包括：
[0021] (a包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
[0022] (b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 种肠包衣层，
[0023] 其中，所述肠包衣层的质量，以未包衣核芯为基来计，大于15%。
[0024] 在另一个总的方面，提供一种药物组合物，其包括：
[0025] (a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
[0026] (b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 种肠包衣层；和
[0027] (c)包含一种或多种药物聚合物、设置在所述肠包衣层上的至少一种防潮包衣层，
[0028] 其中，以未包衣核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15%。
[0029] 在另一个总的方面，提供一种药物组合物，其包括：
[0030] (a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
[0031] (b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 种肠包衣层；和
[0032] (c)包含一种或多种药物聚合物、设置在所述肠包衣层上的至少一种防潮包衣层，
[0033] 其中以未包衣的所述核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15%，且其特征在 于，使用《欧洲药典》篮（Ph.Eur. Basket)方法，在100转/分钟（rpm)下，所述组合物在模 拟的胃液（SGF)中呈现的溶出分布是在最初的2小时中释放不大于约10%的坦索罗辛。
[0034] 在另一个总的方面，提供一种固定剂量的复方（combination)组合物，其包括：包 含下述物质（a)-(c)的第一组合物
[0035] (a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
[0036] (b)包含一种或多种药学上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 种肠包衣层；和
[0037] (c)包含一种或多种药物聚合物、设置在所述肠包衣层上的至少一种防潮包衣层，
[0038] 以及第二组合物，该第二组合物包括度他雄胺（dutasteride)或其盐、水合物；其 特征在于，以未包衣核芯为基准计，所述肠包衣层的质量大于15%，且该第二组合物与第一 组合物物理地分离。
[0039] 在另一个总的方面，提供一种胶囊，其包括：包括下述物质（a)-(c)的第一组合物
[0040] (a)包含坦索罗辛或其盐、水合物的至少一种核芯；
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