S-盐酸氯胺酮的药物组合物的制作方法
【专利说明】s-盐酸氯胺酮的药物组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请61/791,505的权益，该临时 申请以引用方式全文并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及优选地用于鼻腔给药的S-盐酸氯胺酮水性制剂，其中该制剂不包含 抗菌防腐剂。
【背景技术】
[0004] 氯胺酮（相应的S-对映体和R-对映体的外消旋混合物）是NMDA受体拮抗剂，其 对人类产生广泛的作用，包括镇痛、麻醉、幻觉、解离作用、升高血压和支气管扩张。氯胺酮 主要用于诱导和维持全身麻醉。其他用途包括在重症监护中的镇静作用，镇痛（具体地是 在急诊医疗中）以及治疗支气管痉挛。氯胺酮还被证明在抑郁症的治疗中是有效的（具体 地，对于那些对当前抗抑郁治疗没有反应的人而言）。在患有重性抑郁障碍的患者中，氯胺 酮还被证明可产生快速抗抑郁作用，在数小时内起效。
[0005] S-氯胺酮对映体（或S-⑴-氯胺酮或艾氯胺酮）对于NMDA受体具有较高的效能 或亲和力，因此可能允许较低的有效剂量；并且可用于医疗用途，以商品名KETANEST S通 过IV(静脉）给药或頂（肌内）给药。
[0006] 在药物合成的配方中，活性成分的稳定性是主要考虑因素。一般来讲，药物物质在 水性介质中比固体剂量更不稳定，并且重要的是适当地稳定和保存液体水性制剂，诸如溶 液、混悬剂和乳剂。酸碱反应，包括酸或碱催化、氧化和还原，可在这些产物中发生。这些反 应可由药物物质与赋形剂相互作用、赋形剂与赋形剂相互作用或容器与产物相互作用而引 起。具体地，对于pH敏感化合物，这些相互作用可改变pH而且可降低溶解度，并且可能引 起沉淀。
[0007] 氧化的不稳定药物物质或维生素、精油以及几乎所有脂肪和油类均可通过自氧化 而被氧化。此类反应可通过热、光、过氧化物或者其他不稳定化合物或重金属（诸如铜或 铁）引发。
[0008] 可通过使用螯合剂（诸如EDTA)使痕量金属的效果最小化。抗氧化剂可通过在自 由基形成（淬灭）时与其迅速反应来推迟或延迟氧化。常用抗氧化剂包括没食子酸的丙基 酯、辛基酯和十二烷基酯，丁基化羟基苯甲醚（BHA)、丁基化羟基甲苯（BHT)、抗坏血酸、抗 坏血酸钠、硫代甘油、焦亚硫酸钾或焦亚硫酸钠、丙酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸 钠以及生育酚或维生素E。
[0009] 除了药物制剂抵抗物理和化学降解的稳定性，液体和半固体制剂，尤其是多剂量 制剂，通常必须受到保护以免受微生物污染。与固体制剂相反，水溶液、浆液、乳剂和混悬 剂通常为微生物诸如霉菌、酵母和细菌（例如，铜绿假单胞菌（Pseudomonas Aeruginosa)、 大肠杆菌（E.Coli)、沙门氏菌属（Salmonella spp.)、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、白色念珠菌（Candida albicans)、黑曲霉（Aspergillus niger)提供优良的生长 培养基。由这些微生物引起的污染可在制造多剂量制剂期间或者在从多剂量制剂取走一定 剂量时发生。微生物的生长在制剂中存在有足量水的情况下进行。
[0010] 眼科制剂和注射制剂通常通过高压灭菌或过滤来灭菌。然而，它们中的许多需要 抗菌防腐剂的存在以在其整个规定的保质期内保持无菌条件，尤其是对于多剂量制剂而 言。
[0011] 当需要防腐剂时，其选择基于若干考虑因素，具体地基于使用部位是内部、外部还 是眼睛（更多详细信息，可参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy， 第 21 版，Lippincott Williams&Wilkins，2005) 〇
[0012] 用于口服给药的许多液体制剂，尤其是多剂量制剂，包含对羟基苯甲酸酯 作为防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯（4-羟基苯甲酸甲酯）和对羟基苯甲酸丙酯 (4-羟基苯甲酸丙酯）。例如，在德国，包含对羟基苯甲酸酯的液体口服制剂以商标： ben-11-ron. Cetirizin-ratiopharm"', Pipamperon HEXAL1' , Sedotussin" , TALOXA!' Truxalk > XUSALR , talvosiIenR 和Timcmif?出售。其他商业化液体制剂包含山梨酸或其钾盐作为防腐剂，例如布洛芬液体 制剂和吗啡液体制剂。
[0013] 由于这些制剂中的赋形剂和添加剂的含量，建议将所有成分列在容器上以减小施 用这些产品时遇到过敏患者的风险。
[0014] 防腐剂苯扎氯铵和山梨酸钾还广泛用于例如鼻滴剂和鼻喷剂。最近，报道了由苯 扎氯铵和山梨酸钾造成的黏膜损伤所产生的副作用（cf.C.Y.Ho等人，Am J Rhinol.2008， 22(2)，125-9)。就眼睛局部治疗中的防腐剂的过敏反应而言，季铵（苯扎氯铵）通常与刺 激性毒性反应相关联，而有机汞（硫柳汞）和醇（氯丁醇）分别与变态反应具有高的相关 性（cf.J. Hong 等人，Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009,9(5)，447_53)。对羟基苯 甲酸酯涉及与皮肤暴露相关联的接触敏感性的多种情况（cf.M.G.Soni等人，Food Chem Toxicol. 2001，39 (6)，513-32)，并且已被报道可产生弱雌激素活性（cf. S.Oishi，Food Chem Toxicol. 2002,40 (12)，1807-13，以及 M.G.Soni 等人，Food Chem Toxicol. 2005， 43(7)，985-015)。
[0015] 由于已知防腐剂的这些不期望的副作用，因此希望提供这样的水性药物组合物 (例如，用于鼻腔给药），该水性药物组合物在不存在防腐剂或至少存在相对较少量防腐剂 的情况下表现出足够长的保质期和使用稳定性。
【发明内容】
[0016] 本发明涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物，其包含S-盐酸氯胺酮和水，其中该药物 组合物不包含抗菌防腐剂。
[0017] 在一个实施例中，本发明涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物，其中该制剂不包含抗 菌防腐剂，并且其中该药物组合物被配制用于鼻腔给药。
【具体实施方式】
[0018] 本发明涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物，其中该药物组合物不包含抗菌防腐剂。
[0019] 本发明的药物组合物基于S-盐酸氯胺酮表现出防腐特性的意外发现。因此，当配 制S-盐酸氯胺酮的药物组合物，尤其是水性液体组合物时，可完全省去防腐剂，同时仍实 现期望的保质期。另外，虽然本发明的S-盐酸氯胺酮的药物组合物不包含抗菌防腐剂，但 所述组合物不需要在无菌条件下制备并且/或者不需要在制备之后灭菌。
[0020] 此外，其中本发明的药物组合物被配制成用于鼻腔给药，不存在防腐剂导致与所 述防腐剂相关联的不利影响的消除，所述不利影响包括例如对粘膜的刺激或损伤。
[0021] 如本文所用，除非另外指明，否则术语"S-氯胺酮"、"S-盐酸氯胺酮"和"艾氯胺 酮"应指氯胺酮的（S)-对映体，作为其对应的盐酸盐，式（I)的化合物
[0022]
[0023] 也称为（S) _2_ (2_氣苯基）_2_ (甲基氛基）盐酸环己酬。
[0024] 如本文所用，术语"组合物"旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及通过规 定量的规定成分的组合而直接或间接得到的任何产品。
[0025] 术语"药物组合物"包括被定制用于施用给人类或动物的任何药物制剂或配方。优 选地，该组合物包含一种或多种生理学上可接受的载体和/或赋形剂。优选地，本发明的药 物组合物包含水。
[0026] 为了制备本发明的药物组合物，根据常规药物配混技术，将作为活性成分的S-盐 酸氯胺酮与药用载体（优选地为水）紧密混合，根据期望施用的制剂形式，所述载体可采 取各种各样的形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。这些药学上可接受 的载体中的一些的描述可在American Pharmaceutical Association (美国药学协会） 和 Pharmaceutical Society of Great Britain (英国药学会）出版的The Handbook of PharmaceuticalExcipients中找至丨l〇
[0027] 配制药物组合物的方法在由Marcel Dekker, Inc.出版的多种出版物中均有描述， 诸如 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,第二修订增发版，第 1-3 卷，Lieberman 等人 编辑）：Pharmaceutical Dosag