/mL当量的S-盐酸氯胺酮制剂在12 个月中的稳定性，该制剂装在透明玻璃瓶或装置中。装置包括玻璃瓶（MGlas AG Bi-Dose 瓶，FI0LAX玻璃，1型，透明）、柱塞（West Pharma Resin PH 4432/50,氯化丁基橡胶配方， 灰色）和装置（容器支架，PP，Natural和Actuator_ASM，Nasal Adult，白色）。评估中米 用了以下测试参数（和测试方法）：
[0159] (a)外观（目测检查）；
[0160] (b)S_盐酸氯胺酮的测定（超高效液相色谱法（UPLC));
[0161] (c)色谱纯度（UPLC);
[0162] (d)pH (现行 USP〈791>/ 基于 Ph. Eur. 2. 2. 3);
[0163] (e)立体异构体纯度（HPLC，基于Ph.Eur. 1742);
[0164] (f)颗粒物（现行USP〈788>);
[0165] (g)无菌性（现行USP〈71>，基于Ph.Eur. 2. 6. 1);
[0166] (h)使用中的外观（目测检查）；
[0167] (i)按重量计的喷雾量（测定质量）；
[0168] (j)测定的喷雾量（超高效液相色谱法（UPLC)或高效液相色谱法（HPLC));和
[0169] (k)重量损失（测定质量）。
[0170] 根据下表14中所列的计划，对这些参数的测试进行评估。
[0171] 表14 :测试参数和时间
[0172]
[0174]结果:
[0175] 处麗:在不同储存条件下的储存过程中，未观察到与稳定性相关的实质变化。 S-盐酸氯胺酮测定:在不同储存条件下的储存过稈中，未观察到与稳定性相关的实质变 化。色谱纯度:在不同储存条件下的储存过程中，未观察到与稳定性相关的实质变化。迎： 在不同储存条件下的储存过程中，未观察到与稳定性相关的实质变化。立体异构体纯度:在 不同储存条件下的储存过程中，未观察到与稳定性相关的实质变化。颗粒物:在不同储存条 件下的储存过程中，观察到颗粒物略有减少。无菌性:在12个月后的储存过程中，未观察到 与稳定性相关的实质变化。使用中的外观:在不同储存条件下的储存过程中，未观察到与稳 定性相关的实质变化。桉重量计的喷雾量均匀度:在不同储存条件下的储存过稈中，未观察 到与稳定性相关的实质变化。测定的喷雾暈均匀度:在不同储存条件下的储存过程中，未观 察到与稳定性相关的实质变化。重暈损失:在储存过程中观察到重量损失，并且在加速储存 条件下更明显。
[0176]实例 6
[0177] 3个月的稳宙件评估，S-盐酸氯胺酮鼻用制剂
[0178] 制备包含下列组分的S-盐酸氯胺酮鼻用制剂。
[0179]
[0180] 在3个月中，分别在初始（时间=0)、八小时、两周、一个月和三个月评估140mg/ mL当量的S-盐酸氯胺酮制剂的稳定性，该制剂装在透明玻璃瓶或装置中。对储存在玻璃容 器或装置中的制剂评估三组参数。
[0181] A 部分:
[0182] 评估所用的测试参数（和测试方法）如下表15中所列。评估所用的温度、湿度、 光照、制剂容器（玻璃容器/瓶或装置）和储存位置（水平或竖直）列于表16中。在使用 一组给定条件测试一个以上样品的情况下，样品的数量列为n = #。
[0183] 表15 :侧丨试参数和I侧丨试方、法（A部分）
[0184]
[0185] 表16 :3个月稳宙件研究试验条件（A部分）
[0186]
[0188]B 部分:
[0189] 评估所用的测试参数（和测试方法）如下表17中所列。评估所用的温度、湿度、 光照、制剂容器（玻璃容器/瓶或装置）和储存位置（水平或竖直）列于表18中。在使用 一组给定条件测试一个以上样品的情况下，样品的数量列为n = #。
[0190]表17 :测试参数和测试方法（B部分）
[0191]
[0192] 表18 :3个月稳宙件研究试验条件（B部分）
[0193]
[0194] C部分:
[0195] 评估所用的测试参数（和测试方法）如下表19中所列。评估所用的温度、湿度、 光照、制剂容器（玻璃容器/瓶或装置）和储存位置（水平或竖直）列于表20中。在使用 一组给定条件测试一个以上样品的情况下，样品的数量列为n= #。
[0196] 表19 :测试参数和测试方法（C部分）
[0197]
[0201]结果:
[0202] 初始间隔:在玻璃瓶和装詈中讲行初始测试。在初始分析中未出现偏差，并目.未对 初始分析进行研究。八小时间隔：在玻璃瓶和装置中进行八小时测试。在八小时分析中未 出现偏差。两周间隔：在玻璃瓶和装置中进行两周测试。在两周分析中未出现偏差。一个 月间隔：在玻璃瓶和装置中进行一个月测试。在一个月分析中未出现偏差。三个月间隔：在 玻璃瓶和装置中进行三个月测试。在三个月分析中未出现偏差。
[0203] 虽然上述说明书教导了本发明的原理，并出于说明的目的提供了实例，但应当理 解，本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及其等同物范围内的所有惯常的变化、改变和/ 或修改。
【主权项】
1. 一种包含S-盐酸氯胺酮和水的药物组合物，其中所述药物组合物不包含抗菌防腐 剂。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物 (i) 另外包含缓冲剂；并且/或者 (ii) 具有4. O至6. 5范围内的pH值。3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于所述组合物的总体积计，所述S-盐酸 氯胺酮以lOOmg/mL当量至200mg/mL当量范围内的浓度存在。4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于所述组合物的总体积计，所述S-盐酸 氯胺酮以125mg/mL当量至150mg/mL当量范围内的浓度存在。5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中基于所述组合物的总体积计，所述S-盐酸 氯胺酮以126mg/mL至162mg/mL范围内的浓度存在。6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于鼻腔给药。7. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含缓冲剂。8. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述缓冲剂为IN NaOH。9. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述缓冲剂以足以将所述药物组合物的 pH调节至pH 3. 5至pH 6. 5范围内的pH的量存在。10. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述缓冲剂以足以将所述组合物的pH调 节至pH 4. 5至pH 5. 5范围内的pH的量存在。11. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在加速储存条件下表现 出至少3个月的保质期。12. -种包含根据权利要求1中任一项所述的药物组合物的药物剂量。13. 根据权利要求12所述的剂量，所述剂量适于鼻腔给药。14. 根据权利要求1所述的药物组合物或根据权利要求13所述的药物剂量，所述药物 组合物或所述药物剂量用于抑郁症的治疗中。15. 根据权利要求12所述的药物组合物或药物剂量，其中所述抑郁症选自重性抑郁障 碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症和双相抑郁症。16. 根据权利要求12所述的药物组合物或药物剂量，其中所述抑郁症选自顽固性抑郁 症或难治性抑郁症。17. 根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含S-盐酸氯胺酮、柠檬酸、 依地酸二钠、氢氧化钠和水。18. 根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含 (a) S-盐酸氯胺酮，其中所述S-盐酸氯胺酮以约161. 4mg/mL的量存在； (b) -水合柠檬酸，其中所述柠檬酸以约I. 5mg/mL的量存在； (c) 依地酸二钠，其中所述依地酸二钠以约0. 12mg/mL的量存在； (d) 氢氧化钠，其中所述氢氧化钠以足以将所述药物组合物的pH调节至约4. 5的pH 的量存在；和 (e) 水。
【专利摘要】本发明涉及优选地用于鼻腔给药的S-盐酸氯胺酮水性制剂，其中所述制剂不包含抗菌防腐剂。
【IPC分类】A61K47/12, A61K31/135, A61K9/00, A61P25/24
【公开号】CN105073103
【申请号】CN201480015763
【发明人】E.D.G.巴斯塔尼, J.本茨, R.C.A.恩布雷希茨, N.R.尼梅耶
【申请人】詹森药业有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】US20140275276, US20140275277, WO2014143646A1