卡巴他赛及其治疗转移性前列腺癌的用图
【专利说明】卡巴他赛及其治疗转移性前列腺癌的用途
[0001] 本发明是关于卡巴他赛（cabazitaxel)用于治疗转移性前列腺癌的用途。其也关 于控制胃肠病症的风险以使卡巴他赛有效且安全用于治疗针对去势抵抗性或激素难治性 转移性前列腺癌治疗的患者的方法。
[0002] 前列腺癌在世界范围内影响大部分男性人群。其是仅次于肺癌的男性最常发生的 癌症。
[0003] 前列腺癌起初通常通过剥夺雄性激素（即外科手术切除睪丸）（TheCurrent StateofHormonalTherapyforProstateCancerCACancerJ.Clin.，2002 年 5 月； 52:154-179)或放身才疗法治疗（Externalbeamradiationtherapyforprostatecancer CACancerJ.Clin. ,2000年11月；50:349-375)进行治疗。利用抗雄激素剂或激素操控的 治疗伴随短持续时间的应答且未改善存活时间。
[0004] 卡巴他赛（cabazitaxel)是天然紫杉烧10-去乙酰基衆果赤霉素 III(10-deacetylbaccatinIII)的半合成衍生物，其具有潜在抗肿瘤活性。卡巴他赛结合 至微管蛋白并使其稳定，从而抑制微管解聚合及肿瘤细胞增殖。与其他紫杉烷化合物不同， 此药在对化学疗法（包括紫杉烷）敏感性差或不敏感的肿瘤模型中显示活性。另外，卡巴 他赛渗透血脑屏障。
[0005] 已研发出卡巴他赛且其经注册用于与泼尼松或泼尼松龙组合治疗先前已经用含 有多西他赛（docetaxel)的方案治疗的具有激素难治性转移性前列腺癌（HRPC)的患者。所 推荐剂量为25mg/m2,在整个卡巴他赛治疗中，卡巴他赛是以每3周经1小时的静脉内输注 给药，联用每日口服给药l〇mg泼尼松或泼尼松龙。其是在浓缩物（无菌浓缩物）及用于输 注用溶液的溶剂的小瓶（60mg)中获得。
[0006] 已观察到，使用卡巴他赛治疗转移性前列腺癌可激起一些对于患者可致命的不利 反应。
[0007] 本发明的目的是提供治疗具有胃肠病症史的患者的转移性前列腺癌的有效剂量 方案。
[0008] 本发明是关于具有下式（I)的化合物，
[0009]
[0010] 其可呈碱形式或呈水合物或溶剂合物形式，
[0011] 其是与泼尼松（prednisone)或泼尼松龙（prednisolone)组合使用，
[0012] 其用于治疗不具有发生选自由以下组成的组的胃肠病症的风险的患者的去势 抵抗性或激素难治性转移性前列腺癌：胃肠道出血及穿孔（gastrointestinalbleeding andperforation)、胃炎（gastritis)、小肠结肠炎（enterocolitis)、中性粒细胞减少 性小肠结肠炎（neutropenicenterocolitis)、结肠炎（colitis)、肠梗阻（intestinal obstruction)及肠闭塞（ileus)。
[0013] 本发明也关于治疗不具有发生选自由以下组成的组的胃肠病症的风险的患者的 去势抵抗性或激素难治性转移性前列腺癌的方法：胃肠道出血及穿孔、胃炎、小肠结肠炎、 中性粒细胞减少性小肠结肠炎、结肠炎、肠梗阻及肠闭塞，该方法包含与泼尼松或泼尼松龙 组合给药药物上可接受量的如上所定义的式（I)化合物，所述式（I)化合物可呈碱形式或 呈水合物或溶剂合物形式。
[0014] 在本发明中，表述"去势抵抗性前列腺癌"与表述"激素难治性前列腺癌"同义。
[0015] 如本文所使用，术语"患者"包括人类和动物。在一个实施方式中，患者是人类。
[0016] 已在经卡巴他赛治疗的患者中报导胃肠（GI)出血及穿孔、肠闭塞、结肠炎，包括 致命结果。
[0017] 诸如伴有或不伴有中性粒细胞减少症的腹部疼痛及压痛、发热、持久性便秘、腹泻 等症状可为严重胃肠毒性的早期表现且应立即予以评估及治疗。可能需要延迟或中断卡巴 他赛治疗。
[0018] 在治疗发生胃肠并发症的风险较大的患者的情况下建议慎行：那些具有中性粒细 胞减少症者，老年人，伴随使用NSAID、抗血小板疗法或抗凝血剂者，及具有先前骨盆放射疗 法、胃肠病（例如溃疡及GI出血）史的患者。
[0019] 根据特定实施方式，待根据本发明治疗的患者不应具有先前的中性粒细胞减少症 史。
[0020] 根据特定实施方式，待根据本发明治疗的患者不应具有伴随的非留体抗炎药 (NSAID)、抗血小板或抗凝血剂疗法。
[0021] 根据特定实施方式，待根据本发明治疗的患者不应具有先前的骨盆放射疗法史。
[0022] 根据特定实施方式，待根据本发明治疗的患者不应具有先前的胃肠病（例如溃疡 及胃肠道出血）史。
[0023] 根据特定实施方式，待根据本发明治疗的患者为至少50岁，优选为60至85岁。
[0024] 本发明的特定患者群是先前已经基于多西他赛的方案治疗的患者。
[0025] 如上文所提及，在本发明的上下文内，胃肠病症可为胃肠道出血及穿孔。
[0026] 上胃肠道（UGI)出血定义为在特赖茨氏韧带（ligamentofTreitz)近端始发的 出血，其是相对于自GI道远程至特赖茨氏韧带的下GI出血而言。下GI出血较上GI出血 更不常发生，二者的年发病率分别为约20/100, 000及47/100, 000。因此，上GI出血是于 下GI系统中检测到的所有血液病因的最常见来源，此乃因血液必须经过上GI道向下行进 至下GI系统。
[0027] 极异常生命体征（包括低血压及心动过速）或更细微表现（例如脉压降低或呼吸 急促）可表明显著出血。
[0028] 如上文所提及，在本发明的上下文内，胃肠病症可选自由以下组成的组：胃炎、小 肠结肠炎、中性粒细胞减少性小肠结肠炎及结肠炎，所述皆是指GI道内的不同发炎区域。
[0029]胃炎是胃的发炎，小肠结肠炎是小肠及结肠的发炎，且结肠炎是结肠的发炎。
[0030] 急性胃炎可呈现上腹部疼痛、恶心及呕吐，但胃炎的最常见呈现是GI出血，其是 在粪便隐匿性血液损失至大量上GI出血的范围内。身体检查结果可为正常的，可仅反映出 GI出血，或可反映出严重的潜在相关疾病。
[0031] 结肠炎的主要结果是腹部痉挛、含有血液及黏脓性物质的腹泻便、发热、体重减轻 及贫血。基于乙状结肠镜检查，直肠粘膜受侵蚀且较脆弱。
[0032] 中性粒细胞减少性小肠结肠炎呈现自轻度自限性盲肠发炎至具有穿孔的爆发性 肠壁坏死的严重性谱。在细胞毒性疗法诱导的中性粒细胞减少症的情况中，临床综合征的 特征通常在于具有腹泻、腹部疼痛及发热的三重态。通常亦观察到腹部膨胀、恶心、呕吐及 分散水样性或带血性腹泻。
[0033] 如上文所提及，在本发明的上下文内，胃肠病症可为肠梗阻或肠闭塞。
[0034] 肠梗阻是继发于机械性梗阻或无力性肠闭塞的肠道无法容许食物及肠内容物的 常规通路。无力性肠闭塞（麻痹性肠梗阻）更为常见但通常具有自限性且无需外科手术干 预。机械梗阻可由内源或外源因素造成且通常需要在相对短的时段内进行明确干预以确定 病因并使后续发病率及死亡率降至最低。
[0035] 肠闭塞及肠假性梗阻指由肠运动性受损造成的临床综合征，且特征为在不存在病 灶致机械梗阻下的肠梗阻症状及体征。肠闭塞是住院患者发病率的主要原因。
[0036] 卡巴他赛属于紫杉烷家族且具有如上文所提及的式（I)。
[0037] 卡巴他赛的化学名称为（2R，3S)-3_叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙 酸4a-乙酰氧基-2a-苯甲酰氧基-5 0，20-环氧基-1 0 -羟基-7 0，10 0 -二甲 氧基-9-氧代基-11-紫杉烯（taXen)-13a-基酯。卡巴他赛的同义词称为苯甲酸 (2a，5 0，7 0，10 0，13a) -4-乙酰氧基-13- ({(2R, 3S) _3_ [(叔丁氧基幾基）氨基]_2_ 轻 基-3-苯基丙酰基}氧基）-1_羟基-7, 10-二甲氧基-9-氧代基-5, 20-环氧基紫 杉_11_稀_2_基酯。
[0038] 此化合物及其制备方法阐述于WO96/30355、EP0 817 779B1及US5 847 170 中，所述专利是以引用方式并入本文中。卡巴他赛可以碱形式（参见上式）或以水合物形 式给药。其亦可为溶剂合物，即特征为结晶溶剂纳入活性成份分子的晶体中的分子复合物 (此参见J.Pharm.Sci. 1975, 64 (8)，1269-1288的第1276页）。具体而言，其可为丙酮溶剂 合物，且更具体而言，其可为阐述于W0 2005/02846中的溶剂合物。其可为含有5重量％至 8重量％且优选为5重量％至7重量％的丙酮（％意指丙酮的含量八丙酮+卡巴他赛的含 量）X100)的卡巴他赛的丙酮溶剂合物。丙酮含量的平均值为7%，其大约代表丙酮化学计 量比，对于含有一分子丙酮的溶剂合物其为6. 5%。下文所阐述的操作可制备卡巴他赛的丙 酮溶剂合物：
[0039] 将940ml纯化水在20±5°C(室温）下添加至207g(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨 基-2-羟基-3-苯基-丙酸4a-乙酰氧基-2a-苯甲酰氧基-5 0，20-环氧基-1 0 -羟 基-7 0，10 0 -二甲氧基-9-氧代基-11-紫杉烯-13a-基酯于约2升丙酮中的溶液（约92 重量％ )中，随后利用2g自丙酮/水分离的（2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯 基丙酸4a-乙酰氧基-2a-苯甲酰氧基-5 0，20-环氧基-1 0 -羟基-7 0，10 0 -二甲氧 基-9-氧代基-11-紫杉烯-13a-基酯于20ml水及20ml丙酮的混合物中的悬浮液进行引 晶。将所得混合物搅拌约10至22小时，并经4至5小时添加1. 5升纯化水。将此混合物搅 拌60至90分钟，且然后在减压下过滤悬浮液。用自450ml丙酮及550ml纯化水制得的溶 液在过滤器上洗涤滤饼，且然后，在55°C及减压（0. 7kPa)下烘箱干燥4小时。获得197g含 有0. 1 %水及7. 2%丙酮（对于化学计量溶剂合物而言，理论量为6. 5% )的（2R，3S)-3-叔 丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4a-乙酰氧基-2a-苯甲酰氧基-5 0，20-环氧 基-1 0 -羟基_7 0，10 0 -二甲氧基-9-氧代基-11-紫杉烯-13a-基酯丙酮。
[0040] 根据优选实施方式，式（I)化合物是丙酮溶剂合物形式。
[0041] 优选为，此丙酮溶剂合物含有5重量％至8重量％且优选为5重量％至7重量％ 的丙酮。
[0042] 卡巴他赛可经非胃肠道给药，例如经由静脉内给药。适于通过静脉内输注给药的 卡巴他赛的盖伦剂型（galenicalform)是卡巴他赛在选自表面活性剂、共溶剂、葡萄糖或 氯化钠等的赋形剂存在下溶解于水中者。例如，卡巴他赛的盖伦剂型可通过利用含有6ml 水及乙醇（13重量％的95%乙醇）的溶液的无菌小瓶稀释含于无菌小瓶（80mg卡巴他赛 +2ml溶剂+聚山梨酯80)中的卡巴他赛预混合溶液以便获得待于输注袋中即用即再稀释的 8ml溶液来制备。该即用即再稀释溶液中卡巴他赛的浓度为约10mg/ml。然后通过将适当 量的该即用即再稀释溶液注入至含有水及葡萄糖（约5% )或氯化钠（约0. 9% )的输液 袋中来制备输注。
[0043] 根据本