用于透皮给药的非电子主动注入贴及装置的设计和制造
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年10月1日提交的美国临时专利申请No. 61/744, 636的优先权， 该申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及关于主动注入贴装置的设计和制造的实施方式。本发明的实施方式可 以包括致动装置、以及布置在独立隔室内的一定量的治疗性药物和/或美容方剂，二者之 间通过膜相连接。致动装置的一种实施例包括膨胀水凝胶，其能够以恒定或设定的速率膨 胀，以传递恒定剂量的治疗性药物和/或美容方剂。在又一实施例中，贴装置可以能操作方 式与用于皮肤穿孔的至少一根微针或微针板连接，以增强透皮给药效果。
【背景技术】
[0004] 口服、皮下注射和透皮给药是最常见的给药途径。与皮下注射相比，透皮给药通常 是无痛的，并且，不产生危险的医疗废物，也不存在因针头重复使用造成的疾病传播风险， 而这是发展中国家是普遍存在的（Prausnitz等人，2004)。透皮给药还具有胜过口服途径 的一些优点，口服途径的药物吸收较差，或导致药物在胃肠道或肝脏中的酶降解（Plapied 等人，2011)。透皮给药装置通常是无创/微创的，能够自我管理，并且通常获得患者的高度 合作。透皮给药装置还提供了具有长期可控释放能力的低价给药系统。
[0005] 美国食品药品监督管理局（USFDA)在1981年批准了第一个透皮贴，用于释放东莨 菪碱，一种抑制因晕动所致恶心和呕吐的药物（Gorden等人，2003)。在美国市场上，过去 二十年间引入了超过35种透皮产品，2006年，总销售额达到57亿美元（Srodin，2007)。随 着更多物质与皮下给药装置一起使用，预期市场将持续增长。
[0006] 最近，连续给药胜过常规短时间单剂量给药装置的优势吸引了众多关注， 诸如美国专利申请公开 No. 2007/0225676、No. 2009/0099502、No. 2009/0030365 和 No. 2011/0288485中所描述的那些。事实上，许多已经完成的研究表明，连续给药是有某些 优势的。例如，研究显示，与每天两次口服罗匹尼罗的患者相比，用罗匹尼罗连续皮下给药 治疗时，降低了帕金森病患者的运动障碍并发症（Stockwell等人，2008)。临床研究还表 明，镇痛过程中，63 %的癌症患者宁愿使用每三天透皮给药芬太尼，而不是长期口服吗啡镇 痛（Sloan等人，1998)。对于糖尿病患者而言，人工胰岛素的连续给药（短效/常规）会优 于胰岛素类似物的单次给药（长效），一些研究已经表明，胰岛素类似物的注射会导致不可 预期的后果（Hemkens等人，2009)。简而言之，在不同生物医疗应用中，连续给药提供了一 些胜过单剂/单丸治疗的优势。因此，设计一种连续给药贴，其能够装载多种药物和/止痛 剂中的一种或多种，将会开辟广阔的潜在市场，并且方便众多的患者。
[0007] 常规透皮贴剂包括三个主要组件：背衬膜，防止药物脱水和污染；药物储所，用于 在其中储存药物；以及渗透膜，面向和/或接触皮肤，其控制药物越过皮肤的扩散速率。贴 剂的渗透膜通常可以粘附至皮肤。透皮给药的有效性通常受限于药物越过角质层脂类屏障 的渗透性。目前透皮给药的药物通常都有三个约束特征：低分子量（< 500Da)、高亲油性 (可溶于油中）、以及小治疗剂量（即通常只达到毫克级）。发展用于大分子亲水药物和疫 苗的透皮给药路径是巨大挑战，但是，如果克服则将是保健和医药领域的巨大变化。疫苗的 透皮给药不仅可以避免使用皮下注射针头（Clenn等人，2006)，而且具有这样的可能性：通 过靶向给药至皮肤内的免疫原性郎格汉细胞，来改善免疫反应（Prausnitz等人，2008)。
[0008] 目前使用的大部分透皮系统与被动注入结合（即：药物经扩散通过屏障而传送）， 当要求大量和精确剂量的药物释放时，这就不能适用。从而，主动注入，也就是通过机械 方法迫使含有药物的液体进入组织的给药方法，是一种适宜的解决方案。实际上，研究显 示，对于药物传递而言，利用微针的主动注入是一种可行的方法（Sivamani等人，2005)。 McAllister等人已经证明，使用微针和压力（lOpsi)，通过活体内胰岛素给药降低了 70% 的常规血糖水平（McAllister等人，2003)。Roxhed等人采用的调节给药装置带有一种具有 印刷电路板的装置，以及，Richter等人使用了自主栗（Roxhed等人，2008,以及Richter等 人，2004)。然而，涉及电池的使用妨碍了 Roxhed所设计装置的便携使用，以及，Richter装 置的栗对于日常使用而言可能体积过大而不便携带。贴剂装置中的药物安瓿或其它储所是 否易于灭菌的能力，也是另一需要考虑的问题。
[0009] 所以，非常期望开发一种具有长期并且一致或稳定药物传递的小型、即抛并且安 全的透皮贴剂。本发明的实施方式采用有利的设计解决了这些问题，其易于制造，并且能与 多种物质一起使用。
【发明内容】
[0010] 本发明描述了透皮贴和相关装置，通过非电子方法，以可控速率越过皮肤屏障传 递治疗性药物和/或美容方剂。贴剂装置可以利用非电子致动装置、以及能布置在独立隔 室中的大量治疗性药物和/或美容方剂，二者通过膜连接。在一种具体实施例中，致动装置 利用膨胀水凝胶，其能以恒定速率膨胀，以传递恒定速率和/或固定剂量的治疗性药物和/ 或美容方剂。贴剂装置可以进一步附接至刺入皮肤的至少一个微针或微针板，以增强透皮 给药效果。
【附图说明】
[0011] 为了更好地理解本发明，参照附图中所示本发明的具体实施例，给出了以上简述 的本发明的具体描述。附图未按比例绘制，以及，附图中或下文描述中所涉及的尺寸对于所 披露的实施例是具体的。能让本发明起到其预期功能的变化尺寸都视为在本发明的范围 内。因此，应该理解，这些附图仅仅描述了本发明的典型实施例，因此不应视为限制本发明 的范围，通过使用附图，与其它特征和细节一起，描述并解释本发明，附图中：
[0012] 图1A、图1B、图1C和图1D图示本发明的贴剂装置的一种实施例，其中，图1A是图 示药物储所结构的一种实施例的俯视图，以及，图1B是图示形成为本体片一部分的水和水 凝胶储所的一种实施例的俯视图，图1C是沿图1A中线A-A'的剖视图，以及，图1D是沿图 1B中线B-B'的剖视图，示出一些特征的细节；
[0013] 图2A、图2B、图2C和图2D图示本发明的贴剂装置的另一实施例，其中，图2A是示 出本装置的水和水凝胶储所的俯视图，以及，图2B是示出旋转破口盖的俯视图，图1C是沿 图2A中线C-C'的剖视图，以及，图2D是沿图2B中线D-D'的剖视图；
[0014] 图3A、图3B、图3C和图3D图示本发明贴剂装置的又一实施例，其中，图3A是示出 本装置的水和水凝胶储所结构的俯视图，以及，图3B是示出开关盖的俯视图，图3C是沿图 3A中线E-E'的剖视图，以及，图3D是沿图3D中线F-F'的剖视图；
[0015] 图4A和图4B是根据本发明实施例的聚二甲基硅氧烷弹性膜的照片；
[0016] 图5是说明根据本发明实施例的无涂层水凝胶在4小时时间段内膨胀特性的表 格；
[0017] 图6是具有聚二甲基硅氧烷涂层的水凝胶横断面的扫描电子显微镜图像；
[0018] 图7是说明无涂层水凝胶和经喷涂水凝胶在5小时时间段内膨胀特性的表格；
[0019] 图8A、图8B和图8C是分别示出沸石微针板、塑料微针板和商品微针板的照片；
[0020]图9是根据本发明的主动注入透皮微针贴的一种实施例的分解图，在本实施例 中，激活剂隔室和致动剂隔室的一部分直接形成在本体片中；
[0021] 图10是根据本发明的主动注入透皮微针贴的另一实施例的分解图，在本实施例 中，致动剂隔室和激活剂隔室形成为以可操作方式连接至本体片的嵌入物的一部分；
[0022] 图11A和图11B分别是图10中所示的主动注入透皮微针贴的实施例中所使用的 一些组件的正视图和后视图；
[0023] 图12是根据本发明的主动注入透皮微针贴的又一实施例的分解图，本实施例利 用了一种嵌入物，其紧贴本体片放置，以形成以可操作方式连通的致动剂隔室和激活剂隔 室的一部分；
[0024] 图13A、图13B和图13C图示图12中实施例的一些内部组件的操作，图13A示出门 关闭时的装置，以及，图13B示出门打开时的装置，图13C示出组装后的本实施例与未装上 的键部；
[0025] 图14图示可选凸台形状实施例，可用作根据本发明的主动注入透皮微针贴的实 施例的锁部和键部组件；
[0026] 图15示出几种水凝胶PDMS涂层对给药效率影响的体外研究结果；
[0027] 图16示出采用根据本发明的贴剂与不同类型微针板结合、具有主动注入特征的 DFS给药的体外研究结果；
[0028] 图17示出根据本发明的主动注入透皮微针贴的胰岛素给药的体外研究结果；
[0029] 图18示出用沸石和商品微针板的DFS透皮给药的体内研究结果；
[0030] 图19示出用沸石和商品微针板的胰岛素溶液施药的药物效果的体内研究结果；
[0031] 图20示出用沸石和商品微针板的胰岛素溶液施药的大鼠血液胰岛素水平的体内 研究结果；以及
[0032] 图21A和图21B图示根据本发明实施例的可穿戴贴剂的实施例，图21A图示可穿 戴贴剂外壳的实施例，以及，图21B是示出完整可穿戴透皮装置原型的实施例的照片。
【具体实施方式】
[0033] 本发明总体涉及具有能透过屏障的贴剂。具体而言，本发明提供了透皮贴剂或类 似装置的实施例，能提供物质的长期持续释放。本发明的特定实施例提供了一种机构，借助 于该机构能激活本装置，并允许对所释放物质量进行控制。
[0034] 下文描述披露了本发明在给药物传递领域尤其是用于物质透皮传递的装置中特 别有用。然而，本领域技术人员能够认识到，本发明的装置和方法适用于大量其它应用。尽 管本申请在此描述了持续释放物质的透皮传递应用，并且许多术语涉及此应用，但本领域 技术人员容易理解，具有本披露优点的其它改进以及应用都属于本发明的保护范围。
[0035] 在下文描述中，使用了与物质释放及传送的方法和装置有关的多个术语。为了提 供本说明书和权利要求的清晰并且一致的理解，包括这些术语所给出的范围，提供下列定 义。
[0036] 术语"患者"在本文使用时，指无脊椎动物或脊椎动物，包括应用本发明系统和方 法的哺乳动物。从本发明所披露的系统和方法中可以获益的哺乳动物种类包括但并不局 限于：类人猿、黑猩猩、猩猩、人类、猴子、鲸鱼、海豚；家养动物（例如宠物），诸如狗、猫、豚 鼠、仓鼠、兔子；兽医使用的大型动物，诸如牛、马、山羊、绵羊；以及用于兽医或跟踪目的的 野生动物。人类或非人类动物患者年龄可以是从新生儿到老年的范围。
[0037] 此外