8-41中任一项所述的方法，其中，以450-550mg/ml的浓度施用 GHB046. 根据权利要求28-41中任一项所述的方法，其中，GHB制剂的pH为6-10。47. 根据权利要求28-41中任一项所述的方法，其中，GHB制剂的pH为6. 5-8。48. 根据权利要求28-41中任一项的方法，其中，GHB盐包含单一的GHB盐或GHB盐的混 合物，所述GHB盐选自由羟基丁酸的钠盐（Na ? GHB)、y -羟基丁酸的钾盐（K ? GHB)、y -羟 基丁酸的镁盐（Mg* (GHB) 2)、和y-羟基丁酸的钙盐（Ca* (GHB) 2)组成的组。49. 根据权利要求28-48中任一项所述的方法，其中，还向患者施用阿司匹林。50. -种向经批准的药店分发含有GHB或其盐的药物的方法，所述方法包括： 鉴别经批准的药店，所述药店具有已建立的管理系统，以向持有所述药物的处方的患 者发放涉及与所述药物伴随摄取丙戊酸盐相关的风险的信息； 向所述药店提供与所述风险相关的所述信息；以及 授权所述药店分发所述药物，其中所述药店当按处方配好所述药物时，与所述药物一 同发放所述信息。51. 根据权利要求50所述的方法，其中，所述已建立的管理系统包括给雇员的电子警 示，以提示当按处方配完药时与所述药物一同发放所述信息。52. 根据权利要求50所述的方法，其中，所述信息以书面形式发放。53. 根据权利要求52所述的方法，其中，所述书面形式是说明所述风险的手册。54. 根据权利要求50所述的方法，其中，所述信息以口头形式发放。55. 根据权利要求50所述的方法，其中，经批准的药店的目录清单被保存在计算机可 读存储介质中。56. 根据权利要求50所述的方法，其中，当受试者再次按所述处方抓药时发放所述信 息。57. 根据权利要求50所述的方法，其中，所述信息包括警告患者不能操作危险机械，包 括汽车或飞机，直到他们合理地确定GHB对他们没有负面影响，以及警告患者在服用GHB的 第二夜间剂量之后至少6、7、8或9小时不能从事需要完全的精神警觉或运动协调的危险职 业或活动，例如操作机器或机动车或驾驶飞机。58. 根据权利要求57所述的方法，其中，与所述药物一起发放的所述信息告知患者如 果所述患者还服用丙戊酸盐则所述药物效力增加的可能性。59. -种向有需要的患者施用GHB的方法，包括向患者施用治疗有效量的GHB，同时避 免丙戊酸盐的伴随施用。60. 根据权利要求59所述的施用方法，其中，患者患有发作性睡病。61. -种用GHB盐对患者进行的方法，所述患者患有日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪 症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，所述方 法包括：当患者正在接受伴随施用双氯芬酸时，向需要治疗的患者口服施用调整用药量的 GHB 盐。62. 根据权利要求61所述所述的方法，其中，调整的用药量是比通常给予所述患者 的 GHB 盐的正常剂量高至少约 1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、或 50%〇 6 3. -种针对日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、 临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，在人类患者中安全施用GHB盐的方法，包括： 确定患者是否已服用、或将要服用伴随剂量的双氯芬酸； 向患者口服施用增加量的GHB盐，以补偿伴随施用时双氯芬酸对GHB盐的效果。64. 根据权利要求63所述的方法，其中，GHB的增加量是比正常施用量多至少15%。65. 根据权利要求63所述的方法，其中，GHB盐的每日施用量是Ig至10g。66. -种利用GHB盐对患有发作性睡病的患者进行治疗的方法，其中，所述患者正在接 受伴随剂量的双氯芬酸，包括： 当患者正在接受双氯芬酸的伴随施用时，向需要治疗发作性睡病的患者口服施用调整 用药量的GHB盐，GHB的调整剂量是通常向患者提供的剂量增加至少15%。67. 根据权利要求66所述的方法，其中，GHB的调整剂量是大于至少65%、60%、55%、 50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、或 5%。68. -种对患有发作性睡病的患者进行治疗的方法，其中，已经给所述患者开具了 GHB 盐的处方，包括： 确定已经给所述患者开具了双氯芬酸的处方； 通过将 GHB 盐的剂量增加至少 65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、 20%、15%、10%、或5%来调整6耶盐的剂量，以补偿由双氯芬酸引起的效应。69. -种对患有发作性睡病的患者进行治疗的方法，包括： 向患者施用治疗有效量的含有GHB盐的制剂，所述制剂的浓度为450至550mg/ml，pH 为6至8,在睡前和其后1-2小时施用所述制剂； 确定患者是否还被施用双氯芬酸； 警告由于双氯芬酸和所述GHB盐的组合导致的潜在药物/药物相互作用；以及 将GHB盐的剂量增加至少15%以补偿由双氯芬酸引起的效应。70. 根据权利要求61-69中任一项所述的方法，其中，在GHB施用的两周内施用双氯芬 酸。71. 根据权利要求61-69中任一项所述的方法，其中，在GHB施用的三天内施用双氯芬 酸。72. -种在有需要的患者中降低GHB毒性效应的方法，包括向所述患者伴随施用有效 量的双氯芬酸，以使得GHB的毒性效应降低。73. -种向患有发作性睡病的患者施用GHB的方法，其中，所述患者还需要双氯芬酸， 所述方法包括向患者施用每天6g至IOg GHB的每日剂量，同时避免伴随施用双氯芬酸，以 及下述任意一项或多项：(a)告知患者应当避免或停止使用双氯芬酸，（b)告知患者GHB与 MCT抑制剂药物的伴随施用能够改变GHB的疗效或不良反应状况，（c)告知患者GHB与双氯 芬酸的伴随施用能够改变GHB的疗效或不良反应状况，（d)告知患者对于正在接受双氯芬 酸治疗的患者，使用GHB是禁忌的，（e)告知患者GHB和双氯芬酸的伴随施用导致对GHB暴 露的减少，或（f)告知患者对于接受GHB的患者，应当慎重使用MCT抑制剂，因为会潜在地 增加GHB的清除。74. 根据权利要求61-73中任一项所述的方法，其中，以1至4. 5g/天的浓度施用GHB。75. 根据权利要求61-73任一项所述的方法，其中，以6至IOg/天的浓度施用GHB。76. 根据权利要求61-73中任一项所述的方法，其中，以350-750mg/ml的浓度施用 GHB077. 根据权利要求61-73中任一项所述的方法，其中，以450-550mg/ml的浓度施用 GHB078. 根据权利要求61-73中任一项所述的方法，其中，GHB制剂的pH为6-10。79. 根据权利要求61-73中任一项的方法，其中，GHB制剂的pH为6. 5-8。80. 根据权利要求61-79中任一项所述的方法，其中，GHB盐包含单一的GHB盐或GHB 盐的混合物，所述GHB盐选自由羟基丁酸的钠盐（Na *GHB)、y -羟基丁酸的钾盐（K *GHB)、 y-羟基丁酸的镁盐（Mg* (GHB) 2)、和y-羟基丁酸的钙盐（Ca* (GHB) 2)组成的组。81. 根据权利要求61-80中任一项所述的方法，其中，还向患者施用阿司匹林。82. -种向经批准的药店分发含有GHB或其盐的药物的方法，所述方法包括： 鉴别经批准的药店，所述药店具有已建立的管理系统，以向具有所述药的处方的患者 发放信息，所述信息涉及与所述药物伴随摄取双氯芬酸相关的风险； 向所述药店提供与所述风险相关的所述信息；以及 授权所述药店分发所述药物，其中所述药店当按处方配好所述药物时，与所述药物一 同发放所述信息。83. 根据权利要求82所述的方法，其中，所述已建立的管理系统包括给雇员的电子警 示，当按处方配完药时与所述药物一同发放所述信息。84. 根据权利要求82所述的方法，其中，所述信息以书面形式发放。85. 根据权利要求84所述的方法，其中，所述书面形式是说明所述风险的手册。86. 根据权利要求82所述的方法，其中，所述信息以口头形式发放。87. 根据权利要求82所述的方法，其中，经批准的药店的目录清单被保存在计算机可 读存储介质中。88. 根据权利要求82所述的方法，其中，当受试者再次按所述处方抓药时发放所述信 息。89. 根据权利要求82所述的方法，其中，所述信息包括警告患者不能操作危险机械，包 括汽车或飞机，直到他们合理地确定GHB对他们没有负面影响，以及警告患者在服用GHB的 第二夜间剂量之后至少6、7、8或9小时不能从事需要完全的精神警觉或运动协调的危险职 业或活动，例如操作机器或机动车或驾驶飞机。90. 根据权利要求89所述的方法，其中，与所述药物一起发放的所述信息告知患者如 果所述患者还服用双氯芬酸则所述药物效力下降的可能性。91. 一种向有需要的患者施用GHB的方法，包括向患者施用治疗有效量的GHB，同时避 免伴随施用双氯芬酸。92. 根据权利要求91所述的施用方法，其中，患者患有发作性睡病。93. -种用GHB或其盐对患者进行治疗的方法，所述患者患有日间过度嗜睡、猝倒、睡 眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛， 所述方法包括： 当患者正在接受伴随施用双氯芬酸时，向需要治疗的患者口服施用调整用药量的GHB 或其盐。94. 根据权利要求93所述的方法，其中，调整的用药量是通常给予患者的GHB或其盐的 剂量增加至少约15%。95. 根据权利要求93所述的方法，其中，调整的用药量是相对于通常给予患者的GHB 或其盐的剂量增加范围为约1%至5%、约5%至10%、约10%至15%、约15%至20%、约 20%至 25%、约 25%至 30%、约 30%至 35%、约 35%至 40%、约 40%至 45%。96. 根据权利要求93所述的方法，其中，以1克至10克的正常剂量施用GHB盐。97. 根据权利要求93所述的方法，其中，患者患有发作性睡病。98. -种在人类患者中安全施用GHB或其盐的方法，用于日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫 痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，所述 方法包括： 确定患者是否已服用、或将要服用伴随剂量的双氯芬酸； 当伴随施用时，向患者口服施用与正常剂量相比增加量的GHB或其盐，以补偿双氯芬 酸对GHB或其盐的影响。99. 根据权利要求98所述的方法，其中，GHB或其盐的量是所述患者的正常剂量增加至 少 15% 〇100. 根据权利要求98所述的方法，其中，以1克至10克的正常剂量施用GHB盐。101. 根据权利要求98所述的方法，其中，在GHB或其盐施用的两周内施用双氯芬酸。102. 根据权利要求98所述的方法，其中，在GHB施用的三天内施用双氯芬酸。103. 根据权利要求98所述的方法，其中，患者患有发作性睡病。104. -种对患有发作性睡病的患者进行治疗的方法，所述方法包括： 向患者施用治疗有效量的含有GHB盐的制剂，所述制剂的浓度为350至750mg/ml，pH 为6至10,在睡前和其后1-2小时施用所述制剂； 确定患者是否还被施用双氯芬酸； 警告由于双氯芬酸和GHB盐的组合导致的潜在药物/药物相互作用；以及 将GHB盐的剂量增加至少15%以补偿由双氯芬酸引起的效应。105. 根据权利要求104所述的方法，其中，在GHB盐施用的两周内施用双氯芬酸。106. 根据权利要求104所述的方法，其中，在GHB盐施用的三天内施用双氯芬酸。107. 根据权利要求104所述的方法，其中，以450至550mg/ml的浓度施用GHB盐。108. 根据权利要求104所述的方法，其中，GHB制剂的pH为6. 5-8。109. 根据权利要求104所述的方法，进一步包括向所述患者施用增加剂量的GHB盐。110. 根据权利要求104所述的方法，其中，GHB盐包含单一的GHB盐或GHB盐的混合 物，所述GHB盐选自由羟基丁酸的钠盐（Na ? GHB)、y -羟基丁酸的钾盐（K ? GHB)、y -羟基 丁酸的镁盐（Mg* (GHB) 2)、和y-羟基丁酸的钙盐（Ca* (GHB)2)组成的组。111. 一种用GHB或其盐对患者进行治疗的方法，所述患者患有日间过度嗜睡、猝倒、睡 眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛， 所述方法包括： 当患者正在接受丙戊酸盐的伴随施用时，向需要治疗的患者口服施用调整用药量的 GHB或其盐。112. 根据权利要求111的方法，其中，调整的用药量是通常给予所述患者的GHB或其盐 的剂量减少至少约15%。113. 根据权利要求111所述的方法，其中，调整的用药量是相对于通常给予所述患者 的GHB或其盐的剂量减少范围为约1 %至5%、约5%至10%、约10%至15%、约15%至 20%、约 20%至 25%、约 25%至 30%、约 30%至 35%、约 35%至 40%、约 40%至 45%。114. 根据权利要求111所述的方法，其中，以Ig至IOg的正常剂量施用GHB盐。115. 根据权利要求111所述的方法，其中，患者患有发作性睡病。116. 根据权利要求111所述的方法，进一步包括向患者施用阿司匹林。117. -种针对日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、 临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，在人类患者中安全施用GHB或其盐的方法，包 括： 确定患者是否已服用、或将要服用伴随剂量的丙戊酸盐；以及 向患者口服施用与正常剂量相比减少量的GHB或其盐，以减少GHB或其盐与丙戊酸盐 一同施用时的累加效应。118. 根据权利要求117所述的方法，其中，GHB或其盐的量是患者正常剂量减少至少 10% -30%〇119. 根据权利要求117所述的方法，其中，GHB或其盐的量是患者正常剂量减少至少 15%〇120. 根据权利要求117所述的方法，其中，以Ig至IOg的正常剂量施用GHB盐。121. 根据权利要求117所述的方法，其中，在GHB或其盐施用的两周内施用丙戊酸盐。122. 根据权利要求117所述的方法，其中，在GHB或其盐施用的三天内施用丙戊酸盐。123. 根据权利要求117的方法，其中，患者患有发作性睡病。124. 根据权利要求118所述的方法，进一步包括向患者施用阿司匹林。125. -种对患有发作性睡病的患者进行治疗的方法，包括： 向患者施用治疗有效量的含有GHB盐的制剂，所述制剂浓度为350至750mg/ml，pH为 6至10,在睡前和其后1-2小时施用所述制剂； 确定患者是否还被施用丙戊酸盐； 警告由于丙戊酸盐和GHB盐的组合导致的潜在药物/药物相互作用；以及 将GHB盐的剂量减少至少15%以补偿由丙戊酸盐引起的效应。126. 根据权利要求125所述的方法，其中，在GHB盐施用的两周内施用丙戊酸盐。127. 根据权利要求125所述的方法，其中，在GHB盐施用的三天内施用丙戊酸盐。128. 根据权利要求125所述的方法，其中，以450至550mg/ml的浓度施用GHB盐。129. 根据权利要求125所述的方法，其中，GHB制剂的pH为6. 5至8。130. 根据权利要求125所述的方法，进一步包括向患者施用减少剂量的GHB盐。131. 根据权利要求125所述的方法，其中，GHB盐包含单一的GHB盐或GHB盐的混合 物，所述GHB盐选自由羟基丁酸的钠盐（Na ? GHB)、y -羟基丁酸的钾盐（K ? GHB)、y -羟基 丁酸的镁盐（Mg* (GHB) 2)、和y-羟基丁酸的钙盐（Ca* (GHB)2)组成的组。132. 根据权利要求125所述的方法，进一步包括向患者施用阿司匹林。 133. GHB或其盐在制备用于对患者进行治疗的药物中的应用，所述患者患有日间过度 嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、 和夜间肌阵挛，其中所述患者还在用MCT抑制剂进行治疗，包括： 向所述患者施用每日剂量的所述药物中的GHB或其盐，其中，以足以减少或消除累加 效应的量施用所述每日剂量。 134. GHB或其盐用于对患有日间过度嗜睡的患者进行治疗的应用，包括： 向患者施用治疗有效量的GHB或其盐； 确定患者是否伴随施用MCT抑制剂；以及 调整GHB或其盐的剂量或停止施用MCT抑制剂，以维持GHB或其盐的效果。 135. GHB或其盐在制备用于对患者进行治疗的药物中的应用，所述患者患有日间过度 嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、 和夜间肌阵挛，所述应用包括： 确定患者是否已服用，或者将要服用伴随剂量的MCT抑制剂；以及 向患者施用与正常剂量相比调整量的所述药物中的GHB或其盐，以补偿伴随施用时 MCT抑制剂对GHB或其盐的影响。 136. Y-羟基丁酸（GHB)或其盐在制备用于用Y-羟基丁酸（GHB)或其盐治疗患者的 药物中的应用，所述患者患有日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠 时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛，所述应用包括： 当患者正在接受双氯芬酸的伴随施用时，向需要治疗的患者口服施用调整用药量的 GHB或其盐。 137. GHB或其盐在人类患者中治疗日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性 睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛中的应用，所述应用包括： 确定患者是否已服用，或者将要服用伴随剂量的双氯芬酸；以及 向患者施用与正常剂量相比增加量的GHB或其盐，以补偿伴随施用时双氯芬酸对GHB 或其盐的影响。138. 含有GHB盐的制剂在治疗患有发作性睡病的患者中的应用，所述应用包括： 向患者施用治疗有效量的制剂，所述制剂浓度诶350至750mg/ml，pH为6至10,在睡 前和其后1-2小时施用所述制剂； 确定患者是否还被施用双氯芬酸； 警告由于双氯芬酸和GHB盐的组合导致的潜在药物/药物相互作用；以及 将GHB盐的剂量增加至少15%以补偿由双氯芬酸引起的效应。 139. GHB或其盐在制备用于对患者进行治疗的药物中的应用，所述患者患有日间过度 嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、 和夜间肌阵挛，所述应用包括： 当患者正在接受丙戊酸盐的伴随施用时，向需要治疗的患者口服施用调整用药量的 GHB或其盐。 140. GHB或其盐在人类患者中治疗日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪症、呼吸暂停、发作性 睡病睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛中的应用，所述应用包括： 确定患者是否已服用，或者将要服用伴随剂量的丙戊酸盐；以及 向患者施用与正常剂量相比减少量的GHB或其盐，以减少GHB或其盐与丙戊酸盐一起 施用的累加效应。141. 含有GHB盐的制剂用于对患有发作性睡病的患者进行治疗中的应用，所述应用包 括： 向患者施用治疗有效量的制剂，所述制剂浓度为350至750mg/ml，pH为6至10之间， 在睡前和其后1_2小时施用所述制剂； 确定患者是否还被施用丙戊酸盐； 警告由于丙戊酸盐和GHB盐的组合导致的潜在药物/药物相互作用；以及 将GHB盐的剂量减少至少15%以补偿由丙戊酸盐引起的效应。
【专利摘要】本发明的一种实施方式是提高向患者施用GHB或其盐的安全性和效力。已发现MCT抑制剂，如双氯芬酸、丙戊酸盐、或布洛芬的伴随施用将会影响GHB施用。例如，已发现双氯芬酸降低GHB在体内的效果，从而潜在地导致不安全的情况。而且，已发现丙戊酸盐提高GHB对于机体的效果，从而潜在地导致不安全的情况。
【IPC分类】A61K31/196, A61P43/00, A61P25/20, A61P11/00, A61K31/19
【公开号】CN105073106
【申请号】CN201480011891
【发明人】马克·埃勒
【申请人】杰资制药爱尔兰有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2014年2月28日
【公告号】CA2902948A1, EP2961399A1, US8772306, US8952029, US9050302, US20140249115, US20140249222, WO2014134380A1