dary effect)。副效应可以是负面 (不利的）效果（即不良副作用）或正面（有利的）效果。
[0095] 本文提及的药代动力学参数描述了药物（或者药物的代谢物或替代标志物）随时 间的体内特性。其包括血浆浓度（C)，以及(：_、(；、(： 24、1'_、和41](：。术语"1'_"指从药物施 用直至达到C_的时间。"AUC"指测定的活性试剂的血浆浓度相对于时间的图中，从一个时 间点到另一个时间点的曲线下面积。例如AUC。，是从时间0到时间t的血浆浓度相对于时 间曲线下面积，其中时间0是药物最初施用的时间。时间t可以是单个制剂的可测量血浆 浓度的最后时间点。AUC。. infin.或AUC。INF是从时间0到无限时间的血浆浓度曲线下的计算 面积。在稳态研究中，是在给药间隔（即从时间〇至时间.tau. (tau)，其中tau是给药间隔 的长度）中血浆浓度曲线下面积。
[0096] 在本发明的方法中包含药店管理系统可能是有利的。药店管理系统是商业药店 使用的基于计算机的系统，以管理处方并提供药品和医务人员以及关于向患者施用的药物 的警告信息和指导。当处方以可能对特定患者有害的药物时，这种系统通常提供警示来警 告医疗提供者和患者的任一个或二者。例如，这种系统可能提供警示，来警告患者对处方 药物过敏，或者正在接受可能与处方药物具有危险的相互作用的药物的伴随施用。美国 专利第 7, 895, 059 号、第 7, 797, 171 号、第 7, 668, 730 号、第 7, 765, 106 号、第 7, 765, 107 号、第 5, 758, 095、5, 833, 599 号、第 5, 845, 255 号、第 6, 014, 631 号、第 6, 067, 524 号、第 6, 112, 182号、第6, 317, 719号、第6, 356, 873号、和第7, 072, 840号，通过引用将其每一篇 合并入本文，公开了各种药店管理系统和相关方面。药店管理系统的实例现在是可以商购 的，例如 BDM Information Systems Ltd. , General Electric Healthcare, Waukesha, ffis. 的 CENTRICITY Pharmacy, Transaction Data Systems, Inc. , Ocoee, Fla.的 Rx30Pharmacy Systems, Digital Simplistics, Inc. , Lenexa, Kans.的 SPEED SCRIPT，和 OPUS-ISM, Hauppauge, N. Y?的各种药店管理系统。
[0097] 在一些实施方式中，可以要求或优选将药店管理系统作为药物分发程序的一部 分。例如，本发明包括将含有GHB或其盐的药物分发向经批准的药店的方法，包括：（1)鉴 别经批准的药店，所述药店具有已建立的管理系统，以向具有所述药的处方的患者发放信 息，所述信息涉及与所述药物伴随摄取MCT抑制剂相关的风险；(2)向所述药店提供与所述 风险相关的所述信息；以及（3)向所述药店授权所述药物的分发，其中所述药店当按处方 配好所述药物时，将药物与所述信息一同发放。所建立的管理系统可以包括给雇员的电子 警示，当按处方配完药时，与所述药物一同发放所述信息。这种信息可以以书面形式发放， 例如在手册中说明GHB和MCT抑制剂如双氯芬酸、丙戊酸、或布洛芬或其组合伴随摄取的风 险。例如，与GHB -同发放的信息可以告知患者如果所述患者还服用丙戊酸盐则所述药物 效力增加的可能性。或者，或除此之外，与GHB -同发放的信息可以告知患者如果所述患者 还服用双氯芬酸则所述药物效力降低的可能性。这种信息还可以以口头形式发放。分销商 可以将经批准的药店的目录清单保存，例如在计算机可读的存储介质中，以进一步确保仅 向已被告知了累加效应的的患者发放GHB。
[0098] 此外，该系统可以防止发放GHB或其盐，直至获得了适当的测试或确认患者没有 与GHB伴随服用或者将不与GHB伴随服用丙戊酸盐或双氯芬酸。或者，可以警告患者不良 反应并指导患者改变GHB的剂量以适应由丙戊酸盐或双氯芬酸导致的增加的或降低的GHB 效果。
[0099] 本发明的药店管理系统可以是美国专利第7, 895, 059号、第7, 797, 171号、和第 7, 668, 730号中所示的REMS系统，并且还包括监测双氯芬酸、丙戊酸盐、或布洛芬、或其组 合的伴随使用。可以通过上述专利中所述的现有的药店管理系统管理警告信息。
[0100] 本发明的一种实施方式，不受到理论的限制，是发现改变GHB的效力或安全性状 况的任一种或二者的药物相互作用。三种化合物是丙戊酸盐、双氯芬酸、和布洛芬或其组 合。为了获得上述益处，当第二种药物，如丙戊酸盐与GHB伴随施用时，本发明的GHB可以 以减少的量施用。它还可以以增加的量施用以克服双氯芬酸的任何效果。还可以避免或停 用这些化合物以防止不安全的伴随施用。
[0101] 在本发明的一种实施方式中，监测GHB与其他试剂的伴随施用并对GHB的剂量进 行可能的改变，或者对其他化合物的使用进行改变。在本发明的一种实施方式中，当GHB 与布洛芬伴随施用时，具有与单羧酸转运蛋白（MCT)抑制和GHB肾排泄加倍的药代动力学 (PK)变化（统计学显著的）。血浆水平下降约~5%，其是统计学显著的。在本发明的另一 个实施方式中，当GHB和双氯芬酸伴随施用时，ro效果显著降低。在本发明的另一个实施方 式中，当GHB与双丙戊酸伴随施用时，PK显示出MCT和GHB脱氢酶抑制二者，后者占优势。 MCT抑制引起肾清除率增加30% (统计学显著的）。GHB脱氢酶抑制引起系统性暴露（血 浆AUC)增加26%。二者的测定都是统计学显著的，并且在FDA的"等价窗口"之外。显 示伴随施用的更显著的效果。
[0102] -种实施方式是向需要治疗的患者，如患有发作性睡病的患者施用治疗有效量的 GHB，本发明提供改进方案，包括避免或停止施用影响GHB效力的化合物，并施用治疗有效 量的GHB。所述化合物可以是双氯芬酸或丙戊酸盐，且他们可以改变GHB的治疗效果或不良 反应状况。
[0103] Y 羟基丁酸（GHB)
[0104] GHB (也称为oxysorbate或轻丁酸（oxybate))在美国（US)被批准用于在发作性 睡病患者中治疗日间过度嗜睡（EDS)和用于治疗猝倒二者。GHB由Jazz Pharmaceuticals 以Xyrenr?羟丁酸钠进行商业销售。羟丁酸钠是内源性神经递质y羟基丁酸（GHB)的钠 盐，y羟基丁酸在身体的许多组织中可以找到。"GHB "、羟丁酸、GHB盐或Xyrem?将用于指 代这些活性形式。它可以以钠盐、钙盐、钾盐、或镁盐使用，参见美国专利申请第13/739, 886 号。
[0105] GHB存在于，例如哺乳动物的脑和其他组织中。在脑中，在下丘脑和基底神经节发 现最高的GHB浓度，假定GHB起神经递质的作用。GHB的神经药理学效果包括脑中脑乙酰 胆碱的提高、脑多巴胺的提高、GABA-酮戊二酸转氨酶的抑制，和葡萄糖利用的降低，但耗氧 不降低。GHB转化为琥珀酸，然后通过Krebs循环代谢。临床试验表明GHB增加Delta睡 目民，并改善睡眠的连续性（参见，例如，Laborit, 1973 ;Lapierre et al.，1988 ;Lapierre et al. , 1990 ；Yamada et al. , 1967 ；Scharf et al. , 1985)〇
[0106] GHB治疗大大减少了发作性睡病的体征和症状，即日间过度嗜睡、猝倒、睡眠瘫痪 症、呼吸暂停、发作性睡病、睡眠时间紊乱、临睡幻觉、睡眠觉醒、失眠、和夜间肌阵挛。此外， GHB增减总睡眠时间和REM睡眠，并减少REM潜伏期（参见，例如，Mamelak et al.，1973 ; Yamada et al.，1967 ;B6dard et al.，1989)、减少睡眠呼吸暂停（参见，例如 Scrima et al.，1987)、并改善总体感觉缺失（general anesthesia)(参见，例如，Hasenbos et al. , 1985) 〇
[0107] GHB除发作性睡病和睡眠障碍之外，还具有几种临床应用。已报道GHB减少患者的 酒瘾、每日饮品消耗量、和戒酒症状（参见，例如，Gallimberti et al.，1989;Gallimberti et al.，1992 ;Gessa et al.，1992)。GHB已被用于减少阿片戒断的症状，包括海洛因和美 沙酮戒断的症状（参见，例如，Gallimberti et al.，1993 ;Gallimberti et al.，1994)。它 具有镇痛效果，这使它适合作为镇痛药（参见，例如美国专利No. 4393236)。已报道GHB的 静脉施用降低患者颅内压（参见，例如，Strong，1984)。而且，据报道GHB的施用提高患者 的生长激素水平（参见，例如，Gerra et al.，1994)。
[0108] 当长期用于治疗发作性睡病时，已报道GHB消耗具有良好的安全性状况。患者用 GHB安全治疗许多年，没有发生耐受（参见，例如，Scharf et al.，1985)。对许多患者定期进 行的临床实验室试验没有表明器官或其他毒性（参见，例如，Lammers et al.，1993 ;Scrima et al. , 1990 ；Scharf et al. , 1985 ；Mamelak et al. , 1977；Mamelak et al. , 1979 ；Gessa et al.，1992)。GHB治疗的副作用在发生率和严重程度上都是最小的，但其副作用可能包括 梦游、遗尿、头痛、恶心和头晕（参见，例如，Mamelak et al.，1979 ;Mamelak et al.，1981 ; Mamelak et al. , 1977 ；Scrima et al. , 1989 ；Scrima et al. , 1990 ；Scharf et al. , 1985)〇 因此，鉴别不良的药物-药物相互作用以保持GHB的正面安全性状况十分重要。
[0109] GHB药理学
[0110] GHB具有至少两个不同的中枢神经系统结合位点（参见，例如，Wu, et al.，2004)。 GHB对GHB受体是激动剂，其是刺激性的（参见，例如，Cash et al.，1999)，而它对于GABAB 受体是弱拮抗剂，其是抑制性的。GHB对于哺乳动物脑中的某些神经递质以类似的方式发 挥作用，并且可能是在GABA能神经元中由GABA合成，并在神经元冲动时释放。如果口服的 话，GABA本身不能有效通过血脑屏障（参见，例如，Kuriyama et al.，1971)。
[0111] GHB诱导色氨酸衍生物或色氨酸本身在细胞外间隙积聚，可能是通过增加色氨酸 转运通过血脑屏障实现。外周GHB施用还提高特定中性氨基酸，包括色氨酸的血液含量。 GHB诱导的对组织血清素周转的刺激可能是由于色氨酸向脑的转运的增加以及它被血清素 能细胞摄取的增加。由于血清素能系统可能参与睡眠、情绪和焦虑的调节，高剂量GHB对该 系统的刺激可能参与GHB施用诱导的特定神经药理学事件。
[0112] 但是，在治疗剂量上，GHB在脑中达到高得多的浓度，并激活GABAB受体，所述 GABAB受体主要负责GHB的镇静效果。（参见，例如，Dimitrijevic et al.，2005)。GHB的 镇静效果被GABAB拮抗剂阻断。
[0113] GHB受体在GHB诱导的行为效应中的作用更加复杂。GHB受体在脑部的许多区域 中密集表达，包括皮质和海马体，并且这些是GHB显示出最高亲和力的受体。已经对GHB受 体进行了一些有限的研究；但是，有证据表明一些脑部区域中GHB受体的激活导致谷氨酸， 主要兴奋性神经递质，的释放。选择性激活GHB受体的药物在高剂量引起失神发作，GHB和 GABA(B)激动剂也是一样（参见，例如，Banerjee et al.，1995)。
[0114] GHB受体和GABA(B)二者的激活导致GHB的成瘾情况。GHB对于多巴胺释放的效 果是二相性的（参见，例如，Hechler et al.，1991)。低浓度通过GHB受体刺激多巴胺释 放（参见，例如，Maitre et al.，1990)。高剂量通过GABA⑶受体抑制多巴胺释放，与其他 GABA(B)激动剂如巴氯芬和非尼布特（phenibut)(参见，例如，Smolders et al.，1995)。在 抑制的初始阶段之后，随后多巴胺释放通过GHB受体增加。GHB对多巴胺释放的抑制和增加 都受到阿片类物质拮抗剂如纳洛酮和纳曲酮的抑制。强啡肽可能通过k阿片类受体在多 巴胺释放的抑制中发挥作用（参见，例如，Mamelak，1989)。
[0115] 这可以解释GHB的镇静和刺激特性的矛盾综合体，以及使用GHB作为安眠剂所经 历的所谓的"回弹"效果，其中它们在GHB-诱导的深睡眠几个小时之后会突然醒来。也就是 说，GHB在系统中的浓度随着时间降低到显著GABAB受体激活的阈值以下，并主要激活GHB 受体，导致觉醒。但是，本发明的一个实施方式是意外地发现药物改变GHB的ro状况，以改 变其效果和其安装性状况。药物实例包括丙戊酸盐和双氯芬酸。对于效力安全性目的来说 重要的是始终保持GHB的效果并且不会由于其他药物的效果而发生变化。
[0116] GHB显示的代谢分解途径均可以以任一个方向进行，取决于所涉及的物质的浓度， 因此身体可以使自身的GHB是来自于GABA或是来自于琥珀半醛。在正常的生理条件下， GHB在体内的浓度相当低，且途径将会以与本文所示的产生内源GHB的相反方向进行。但 是，当为休养或保健目的消耗GHB时，其在体内的浓度比正常情况高得多，其改变酶动力学 以使得这些途径运行以代谢GHB而不是产生它。
[0117] 已在 口服施用后在酒精依赖患者（Ferrara et al.，"Pharmacokinetics of Gamma-hydroxybutyric Acid in Alcohol Dependent Patients after Single and Repeated Oral Doses，"Br. J. Clin. Pharmacol.，34 (3):231-5，1992 ( "Ferrara et al.，1992"））和正常健康男性（Palatini et al.，〃Dose_Dependent Absorption and Elimination of Gamma-Hydroxybutyric Acid in Healthy Volunteers, ^Eur. J. Clin. Pharmacol. ,45:353-356, 1993("Palatini et al.，1993"））中研究了 GHB 的药代动力 学。GHB具有起效快并且短的药理学效果（Ferrara et al.，1992 ;Palatini et al.，1993 ; Lettieri et al.，1978 ;Arena et al.，1980 ;Roth et al.，1966a ;Roth et al.，1966b ; Vickers, 1969 ;Lee，1977)。在酒精依赖患者中，系统循环吸收和除去GHB都是快速的过程。 事实上在尿液中无法找到未改变的药物。初步显示GHB的药代动力学可能是非线性的或是 剂量依赖性的（Ferrara et al.，1992)。在健康志愿者研究中，研究了三种提高GHB剂量 (12. 5、25、和50mg/kg)的药代动力学。这些发现表明GHB的口服吸收和消除过程有容量限 制，虽然剂量依赖性的程度是适中的（Palatini et al.，1993)。
[0118] 生产GHB盐的方法在例如美国专利第4, 393, 236号和美国专利申请第13/739, 886 号中描述，通过引用将其合并入本文。
[0119] 已发现在GHB和频繁处方以用于其他疾病的常见药物之间有出人意料的药物-药 物相互作用（DDI)。本发明的一个目的是警告何时那些相互作用可能影响GHB的安全性状 况。在本发明的一种实施方式中，可能影响GHB施用的药物包括丙戊酸盐、双氯芬酸、布洛 芬及其组合。
[0120] GHB是中枢神经系统（CNS)抑制剂。在使用GHB的患者中，酒精和镇静催眠药是禁 忌的。GHB与其他CNS抑制剂，包括但不限于阿片类镇痛剂、苯二氮平类药物、镇静性抗抑 郁药或抗精神病药、全身麻醉剂、肌肉松弛剂、和/或非法CNS抑制剂的同时使用可能增加 呼吸抑制、低血压、深度镇静（profound sedation)、昏厥、和死亡的风险。如果需要组合使 用这些CNS抑制剂和GHB，应当考虑减少一种或多种CNS抑制剂（包括GHB)的剂量或者停 用。此外，如果需要短期使用阿片类物质（例如手术后期或围手术期），应当考虑中断GHB 的治疗。参见Xyrem?的包装插页。
[0121] GHB可能损害呼吸动力，特别是在与它和其他药物和酒精的相互作用相关的剂量 过多的情况下。由于丙戊酸盐可能加强GHB的效果，丙戊酸盐和GHB的任何使用应当附有 警告，如本文所述。警告应当说明使用其他药物可能进一步增强GHB的效果，例如酒精或阿 司匹林，例如。
[0122] 医疗提供者应当警示患者关于操作危险机械，包括汽车或飞机，直到他们合理地 确定GHB对他们没有负面影响（例如损害判断、思考、或运动能力）。患者在服用GHB的第 二夜间剂量之后至少6、7、8或9小时不应当从事需要完全的精神警觉或运动协调的危险职 业或活动，例如操作机器或机动车或驾驶飞机。在开始GHB治疗后以及之后的定期时间中， 应当向患者讯问可能的不良反应，例如日间过度嗜睡、CNS抑制相关事件等。这些询问应当 包括有关另外的药物治疗例如双氯芬酸和丙戊酸盐的信息。参见Xyrem?的包装插页。
[0123] 在本文所述的一种实施方式中，患者被警告GHB和丙戊酸盐的组合可能增加GHB 的血浆水平并加强其活性，并且加重GHB相关的所有效果和不良事件。这些效果包括困倦、 镇静、和睡眠的预期效果，以及此外的典型的意外事件如抑制呼吸、CNS抑制、过度困倦、肝 损伤、和抑郁。
[0124] 在另一种实施方式中，双氯芬酸减轻并阻止GHB的药效学效果。但是，GHB和双氯 芬酸的混合物不影响睡意，并且不会使患者更专心。不希望受到理论的束缚，这些效果可能 是由于双氯芬酸和GHB受体的相互作用代替了 MCT抑制剂活性。
[0125] 典型的GHB制剂浓度显示在例如美国专利Nos.8263650和8324275中。它们包括 从150mg/ml至450mg/ml(以10mg/ml的增量）的最小浓度，并增加到600mg/ml至750mg/ ml(以10mg/ml的增量）的最大浓度。因此，宽范围将包括150-750mg/ml和该宽范围内的 任何范围，并使用l〇mg/ml的增量。本发明的一种实施方式是350-750mg/ml的范围，另一 种实施方式是450-550mg/ml GHB。本发明的一个实施方式使用pH范围为6-10的GHB制 剂，另一中实施方式使用6. 5-8之间的pH范围。例如最小浓度包括350、360、370、380mg/ 1111，等等，直至至少730、740、和75〇11^/1111以及所有浓度（其间以1〇1^/1111的增量测定）。
[0126] pH调节试剂可以包括酸、碱和美国专利第8, 263, 650号中的多种化合物。在一些 实施方式中，pH调节试剂是选自下组的酸：乙酸、乙酰水杨酸、巴比妥、巴比妥酸、苯甲酸、 苄青霉素、硼酸、咖啡因、碳酸、柠檬酸、二氯乙酸、乙二胺四乙酸（EDTA)、甲酸、甘油磷酸、甘 氨酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、一氯乙酸、草酸、苯巴比妥、苯酚、苦味酸、丙酸、糖精、水杨酸、 磷酸二氢钠、琥珀酸、磺胺嘧啶、磺胺