使用的，术语"任选取代的"可以与"未取代或取代的"互换使用。术语 "取代的"是指以特定的原子团替换特定的官能团中一个或多个氢原子。"氧代"也可以被包 括在"任选取代的"所指的取代基中，这能够被本领域技术人员所理解，因为氧是一个二价 基团，在有些情况下它不会是适当的取代基（例如在苯基上）。在一种实施方式中，1、2或3 个氢原子被指定的基团替换。在烷基和环烷基的情况中，三个以上的氢原子可以被氟取代； 事实上，所有可用的氢原子都可以被氟取代。
[0134] 术语"卤代烷基"和"卤代烷氧基"是指烷基或烷氧基分别被一个或多个卤素原子 取代。术语"烧羰基（alkylcarbonyl)"和"烧氧羰基（alkoxycarbonyl)"分别是指_C( = 〇)烷基或_C( = 0)0烷基。
[0135] 术语"卤素"指氟、氯、溴或碘。在一种实施方式中，卤素可为氟或氯。
[0136] 化合物的制备可涉及多种化学基团的保护和去保护。进行保护和去保护的需要， 和适当的保护基的选择，可以由本领域技术人员很容易地确定。用于上述目的的合适的基 团在化学领域的标准教科书中有记载，如T. W. Greene和P. G. M. Wuts [John Wiley&Sons, New York, 1999]，在 Protecting Group Chemistry，第一版，牛津大学出版社，2000，以及 March' s Advanced Organic chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure，第一片反， Wiley-Interscience出版，2001记载的有机合成中的保护基团（Protective Groups in Organic Synthesis)〇
[0137] 根据本发明的化合物可以按照如以下方案所示的方法制备。
[0138] 方案 1
[0139]
[0142] 方案 3
[0143]
[0146] 方案 5
[0147]
[0148] 方案 6
[0149]
[0150] 方案 7
[0151]
[0152] 以上方案3-7中提到的方法A、B和C为三种不同的烷基化氮杂环的氮的方法。方 法A示于方案1中，通过用氯乙酰氯（chloroacetyl chloride)酰化、用氰化物（cyanide) 取代以及还原而实现。方法B示于方案2中，通过加入丙烯腈和还原而实现。方法C示于 PCT US2012/051097中，其合成方案和实验描述的内容都通过引用并入本发明。在方法C 中，氮杂环的氮用N-(4-溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（N-(4_bromopropyl)phthalimide)烷基 化，且邻苯二甲酰亚胺被肼（hydrazine)裂解。
[0153] 通过将方案2、3、4和5中的邻氯氨基吡啶（ortho-chloroaminopyridines)替换 为相应的已知的或市售的邻氯氨基杂环（ortho-chloroaminoheterocycles)，可以使其它 的环系取代吡啶环。例如，通过用5-氨基-4-氯嘧啶取代方案3中的3-氨基-4-氯吡啶， 可以得到该系列的化合物：
[0154]
[0155] 另外的市售的可用于提供相应的二嗪苯并吖庚因（diazinobenzazepines)的邻 氯氨基二嗪（ortho-chloroaminodiazines)包括：2_氨基-3-氯吡嗪、4-氨基-3-氯卩达嗪、 5_氨基-4-氯哒嗪和4-氨基-5-氯嘧啶。
[0156] 其中侧链被羟基化的化合物可以根据方案8来合成：
[0157] 方案 8
[0158]
[0159] 其中Y不为氮的式I环系的合成可以通过本领域已知的方法来实现，优选通过类 似于PCT US2012/051097、W02006/116157和W02003/022835中所记载的合成方案和实验描 述实现，它们的合成方案和实验描述的内容通过引用并入本发明。
[0160] 通过方案9和10的方法，可以合成其中Y为
的化合物。
[0161] 方案 9
[0162]
[0163] 方案 10
[0164]
[0165] 方案9和10所用的原料酮可以根据方案11由已知的邻-甲基腈（ortho-methyl nitriles)制得：
[0166] 方案 11
[0167]
[0168] 本领域已知的且适用于方案11的邻-氨基腈包括：
[0169]
[0170] 实施例
[0171] 实施例100
[0172]
[0173] 1-(5H_ 苯并[b]吡啶并[3,2_f]氮杂 _11(6H)_ 基）_2_ 氯乙酮（l-(5H-Benzo[b] pyrido[3, 2-f]azepin_ll (6H)-yl)-2-chloroethanone)。将根据文献的方法（Villani，F. 工；]\&11111，1'.八.丄]^(1.〇16111.1968，11(4)，894-5)制得的6，11-二氢-511-苯并[13] 吡啶并[3, 2-f]氮杂（0. 150g，0. 764mmol)的1:1甲苯-CH2CU容液，用氯乙酰氯 (85. 1 y L，1. 07mmol)进行处理并加热至100°C保持lh。将该混合物冷却至25°C，在真空 中浓缩以除去大部分溶剂。将残余物悬浮在最少量的〇1 2(：12中，并通过快速色谱法（Si02， 0-25%己烷-乙酸乙酯）进行纯化，得到米黄色油状的目标化合物（0.053g，25% )。4 NMR (600MHz, CDC13) S (旋转异构体的混合物）9. 15 (0? 5H, d, J = 4. 8Hz)，8. 24 (1H, d, J =4. 8Hz) , 8. 01 (0. 5H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 63 (0. 5H, br s) . 7. 48 (1H, dd, J = 7. 8, 1. 2Hz), 7. 44 (0. 5H, t, J = 6. 6Hz), 7. 35-7. 37 (1H, m), 7. 17-7. 20 (2H, m), 7. 15 (1 H, dd, J = 7. 2, 4. 2Hz), 6. 05(1H, br s), 4. 23, (2H, br s), 3. 05 (4H, br s) ；LCMS m/z 273. 1306 ([M+H+], C15H13C1N20 分子量（requires) 273. 0789)。
[0174]
[0175] 3-(5H-苯并[b]吡啶并[3, 2-f]氮杂-11 (6H)_基）-3-氧代丙腈（3-(5H-Benzo[b] pyrido[3,2-f]azepin-ll(6H)-yl)-3-〇xopropanenit;rile)。将1_(5H_苯并[b] P比啶并 [3,2-f]氮杂-11(6H)_基）-2-氯乙酮（1.45g，5.32mmol)在DMF(5.0mL)中的溶液冷却至 〇°C并用磨细的氰化钠（0. 518g，10. 6mmol)处理。将该混合物在25°C下搅拌14小时。将 该溶液用CH2Cl2(500mL)稀释，并用H20(3X200mL)和饱和NaCl水溶液（200mL)洗涤，干 燥（Na2S04)，并真空浓缩。将残余物悬浮在最少量的012(：12中，并通过快速色谱法（Si02， 0-40%己烷-乙酸乙酯）进行纯化，得到米黄色固态的目标化合物（0.560g，40% )。4 NMR (600MHz，CDC13) S (旋转异构体的混合物）8. 34 (1H，d，J = 3. 6Hz)，7. 57 (1H，d，J = 7. 8Hz), 7. 42-7. 43 (1H, m), 7. 26-7. 30 (3H, m), 7. 25 (1H, dd, J = 8. 4, 5. 4Hz), 3. 78 (2H, br s)，3.41(2H，br s), 2.95 (2H，br s) ;13C NMR (150MHz, CDC13) 5 162. 1,151. 0,147. 0,141.1， 139. 7, 136. 3, 131. 1, 129. 7, 129. 0, 128. 3, 127. 6, 124. 3, 113. 9, 31. 4, 29. 4, 26. 7 ；LCMS m/z 264. 2823 ([M+H+], C16H13N30 分子量 264. 1131)。
[0176]
[0177] 3-(5H-苯并[b]吡啶并[3,2-f]氮杂-11(6H)_ 基）丙-1-胺（3-(5H-Benzo[b] pyrido[3,2-f]azepin-ll(6H)-yl)propan-1-amine)。将 3_(5H_ 苯并[b] P比啶并[3,2_f] 氮杂-11 (6H)_基）-3-氧代丙腈（0? 560g，2. 13mmol)在THF(10.0 mL)中的溶液冷却至0°C 并用BH3-THF (1M的THF溶液，8. 50mL，8. 50mmol)处理。将烧瓶密封，加热至70°C并保持5h， 然后冷却至〇°C。将该溶液缓慢地处理，逐滴滴加1M的HC1水溶液（8. 5mL)，在0°C下额外 搅拌0. 5h，然后加热至70°C保持lh。将该混合物冷却至25°C，用4M的NaOH水溶液处理直 至pH>8,并用THF(3X lOOmL)进行萃取。合并的萃取物被浓缩至干燥。将残余物溶解于最少 量的CH2C1#，并通过快速色谱法（SiO 2,0-50%己烷-乙酸乙酯以除去非极性的杂质，之前 用17:2:1的CH2Cl2:Me0H:NH 40H洗提产物）进行纯化。将纯化的产物的合并部分进行浓缩， 用甲苯共沸干燥，以得到干净的油状的目标化合物（〇. 267g，49% )。虫NMR(600MHz，⑶Cl3) 8 8. 09 (1H, dd, J = 4. 8, 1. 8Hz), 7. 25 (1H, dd, J = 7. 2, 1. 2Hz), 7. 17-7. 18 (2H, m), 7. 14 (1H ,d, J = 7. 8Hz), 7. 02-7. 04 (1H, m), 6. 70 (1H, dd, J = 7. 8, 4. 8Hz), 4. 09 (2H, t, J = 6. 6Hz), 3. 09-3. 11 (2H, m), 3. 06-3. 07 (2H, m), 2. 98 (2H, m), 2. 75 (2H, (2H, t, J = 6. 6Hz), 1. 78 (2H, 重复五次（quintet), J = 6. 6Hz). 13C NMR(150MHz, CDC13) S 156. 3, 147. 4, 144. 8, 139. 5， 138. 3, 128. 3, 126. 9, 124. 4, 124. 0, 122. 9, 116. 2, 47. 6, 39. 8, 34. 7, 31. 7, 30. 8 ；LCMS m/z 254. 2144 ([M+H+], C16H19N3分子量 254. 1652)。
[0178]
[0179] N-(3_(5H-苯并[b]吡啶并[3,2-f]氮杂-11(6H)_ 基）丙基）-4_(三 氟甲氧基）苯磺酰胺（N-(3-(5H-Benzo[b]pyrido[3,2-f]azepin-ll(6H)-yl) propyl)-4-(trifluo;romethoxy)benzenesulfonamide)。将 3_(5H_苯并[b]吡啶并[3, 2_f] 氮杂-11(6H)_ 基）丙-1-胺（0.080g，0.316mmol)在 DMF(l.OmL)中的溶液冷却至 0°C，用 Et3N (48. 0 y L, 0. 348mmol)和 4-三氣甲氧苯横酰氯化物（4-trif luoromethoxybenzenesul fonyl chloride) (56. 0 y L, 0. 332mmol)处理。将所得混合物加温至25°C，并搅拌2h。该混 合物被分配在饱和NaCl水溶液（50mL)和CH 2Cl2(100mL)之间。将有机层用饱和NaCl水溶液 洗涤（3 X 50mL)，干燥（Na2S04)，并在真空中浓缩。将残余物溶解于最少量的012(：1 2中，并通 过快速色谱法（Si02,0-30%己烷-乙酸乙酯）进行纯化。合并纯化的各部分，溶解于最少量 的乙酸乙酯中，并通过加入已烷进行沉淀，以得到白色固态的目标化合物（0. 〇78g，52% )。 虫 NMR (600MHz, CDC13) S 8. 02 (1H, dd, J = 4. 8, 1. 8Hz)，7. 74 (2H, d, J = 7. 2Hz)，7. 16-7. 18 (3H, m), 7. 07 (1H, td, J = 7. 2Hz), 7. 03 (1H, d, J = 7. 2Hz), 6. 94-6. 97 (2H, m), 6. 64 (1H, dd, J =7. 2, 4. 8Hz), 6. 22 (1H, br s), 3. 86 (2H, t, J = 6. 6Hz), 2. 93-2. 95 (2H, m), 2. 91-2. 93 (2H, m) ,2. 89-2. 91 (2H,m), 1.74 (2H，重复五次，J = 6. 6Hz) ;13C NMR (150MHz, CDC13) 5 155.6,15 2. 0, 147. 3, 144. 5, 140. 0, 138. 6, 138. 2, 129. 3, 128. 3, 127. 1, 124. 8, 124. 0, 122. 8, 121. 0, 1 19. 6, 116. 2, 47. 8, 41. 5, 35. 1，30. 9, 28. 3 ;LCMS m/z 478. 7886([M+H+], C23H22C1F3N303S 分子 量 478.1407)。
[0180] 实施例101
[0181]
[0182] N-(3_(5H_苯并[b]吡啶并[3, 2_f]氮杂-11 (6H)_基）丙基）_4_氯苯横酰胺 (N-(3-(5H-Benzo[b]pyrido[3, 2-f]azepin-11(6H)-yl)propyl)-4-chlorobenzenesulf onamide)。将 3- (5H-苯并[b]吡啶并[3, 2-f]氮杂-11 (6H)-基）丙-1-胺（0? 0800g， 0.316臟〇1)在01^(1.011^)中的溶液冷却至0°(：，用￡七#(48.0 1^，0.348臟〇1)和4-氯苯 横酰氯化物（4-chlorobenzenesulfonyl chloride) (0? 0700g, 0? 348mmol)处理。将所得混 合物加温至25°C并搅拌2h。该混合物被分配在饱和NaCl水溶液（50mL)和CH2Cl 2(100mL) 之间。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤（3X50mL)，干燥（Na2S0 4)，并在真空中浓缩。将 残余物溶解于最少量的〇12(：12中，并通过快速色谱法（SiO 2,0-30%己烷-乙酸乙酯）进 行纯化。合并纯化的部分，溶解于最少量的乙酸乙酯中，并通过加入已烷进行沉淀，以 得到白色固态的目标化合物（0. 〇67g, 49 % )。4 NMR(600MHz, CDC13) S 7. 61 (2H, dd, J =9. 0, 1. 8Hz), 7. 28 (2H, dd, J = 8. 5, 1. 6Hz), 7. 17 (1H, d, J = 7. 2Hz), 7. 07 (1H, tt, J = 8. 4, 1. 8Hz), 7. 03 (1H, td, J = 7. 2, 1. 8Hz), 6. 96 (1H, t, J = 1. 2Hz), 6. 94 (1H, d, J = 1. 8Hz ),6. 63-6. 65 (1H, m), 6. 11 (1H, br s), 3. 84 (2H, t, J = 6. 0Hz), 2. 93-2. 94 (2H, m), 2. 90-2. 9 3(2氏111)，2.87-2.90(211，111)，1.71(211，重复五次，了 = 6.6抱）；13〇匪1?(1501抱，〇)(：13)5 155 .6, 147. 2, 144. 5, 139. 9, 138. 9, 138. 7, 138. 2, 129. 4, 128. 7, 128. 3, 127. 1, 124. 7, 124. 0, 12 2. 8, 116. 2, 47. 7, 41. 4, 35. 1, 30. 9, 28. 3 ;LCMS m/z 428. 4579 ([M+H+], C22H22C1N302S 分子量 428. 1194)。
[0183] 实施例102
[0184]
[0185] 2_ 氯-N_(2-乙烯基苯基）P比啶-3-胺（2-Chlor〇-N-(2_vinylphenyl) pyridin-3-amine) 〇 将 2-氯 P比啶-3-胺(2-chloropyridin-3-amine, 5. 43g,42. 2mmol) 在二嚼烧（80.0 mL)中的溶液用 2 溴苯乙稀（2-bromostyrene) (5. 20mL, 40. 2mmol)、 Pd2 (dba) 3 (0? 277g, 0? 302mmol)和 Davephos (0? 356g, 0? 905mmol)处理。将所得溶液用 Ar (g) 脱气几分钟并加热至1 l〇°C保持14h。将溶液冷却至25°C，真空下浓缩，然后在饱和NaCl水 溶液（500mL)和CH2Cl 2(1000mL)之间分配。将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤（3X200mL)， 干燥（Na2S0 4)，并在真空中浓缩。将残余物溶解于最少量的012(：12中，并通过快速色谱法 (Si0 2,0-10%己烷-乙酸乙酯）进行纯化，以得到目标化合物（在静置得到米黄色固体时 缓慢结晶，3. 59g，39 % )。4 NMR (600MHz, CDC13) 5 7.84 (lH，q，J = 1.8Hz) ,7.61 (lH，d，J =7. 8Hz), 7. 31 (1H, t, J = 7. 8Hz), 7. 21-7. 25(2H, m), 7. 02-7. 06(2H, m), 6. 83(1H, dd ，J = 17. 4,11.4Hz), 6.02 (lH，s), 5.76 (lH,d，J = 18.0Hz) ,5.34 (lH,d，J = 11.4Hz) ;13C NMR(150MHz，CDC13) S 139. 95, 138. 89, 138. 1，137. 1，133. 4, 132. 4, 129. 1，127. 3, 125. 9, 12 4. 5, 123. 3, 121. 1，117. 1 ;LCMS m/z 231. 1964([M+H+]，C13HnClN2分子量 231. 0684)。
[0186]
[0187] 5H_ 苯并[b] P比啶并[2, 3_f]氮杂（5H_Benzo [b]pyrido [2, 3_f] azepine)。将 2_ 氯-N-(2-乙烯基苯基）吡啶-3-胺（1. 46g, 6. 33mmol)在 1:1 的 DMF-Et3N(6. OmL) 中的溶液用 Pd(0Ac)2(0. 142g, 0? 633mmol)三-邻甲苯基勝（tri-o-tolylphosphine) (0. 578g，1. 90mmol)处理。所得溶液在微波炉中加热至150°C 2h，然后冷却至25°C。将混合 物在饱和NaCl水溶液（100mL)和CH2C12 (300mL)之间分配。将有机层用饱和NaCl水溶液洗 涤（3X200mL)，干燥（Na2S0 4)，并在真空中浓缩。将残余物溶解于最少量的012(：12中，并通 过快速色谱法（Si0 2,0-30%己烷-乙酸乙酯）进行纯化。合并纯化的部分，溶解于最少量的 乙酸乙酯中，并通过加入已烷进行沉淀，以得到黄色固态的目标化合物（〇.579g，47%)。4 NMR (600MHz, CDC13) S 8. 06 (1H, d, J = 4. 8Hz)，7. 05 (2H, td, J = 9. 0, 1. 2Hz)，6. 49 (1H, d，J =7. 8Hz), 6.47 (lH，d，J = 3. 6Hz), 4.84 (lH，br s) ;13C NMR (150MHz, CDC13) 5 149.7,148 .1, 144. 8, 143. 9, 135. 2, 133. 5, 131. 4, 130. 2, 129. 4, 126. 0, 123. 8, 123. 7, 119. 5 ；LCMS m/ zl95. 1824([M+H+], C13H1(]N2分子量 195. 0917)。
[0188]
[0189] 10, 11-二氢-5H-苯并[b]吡啶并[2, 3-f]氮杂（10, ll-Dihydro_5H-benzo[b] pyrido[2, 3_f]azepine)。将 5H-苯并[b] P比啶并[2, 3_f]氮杂（1. 60g, 8. 23mmol)在 1:1 的 THF-MeOH(lO.