用于经口递送的脂平衡长链睾酮酯的制作方法

用于经口递送的脂平衡长链睾酮酯的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明关于含有所选睾酮酯的医药组合物和剂型以及相关方法。因此，本发明涉 及化学、医药科学、药物以及其它健康科学的领域。
【背景技术】
[0002] 平均人类男性每天以昼夜模式产生约4至7毫克睾酮（T)，其中最大血清水平在早 间获得并且最小水平在晚间获得。一般认识到，在年龄为17岁至54岁的正常成年男性中， 血清总T介于约300ng/dL至约1100ng/dL之间，并且这个范围被称作性腺丰富范围。男性 性腺功能减退（血清总T〈300ng/dL)是影响大多数老年男性的严重病状。男性性腺功能减 退的常见原因可以是生理异常，尤其涉及以下因素：性腺和/或垂体_下丘脑调节系统的不 当功能化或生长，和/或老龄化。血清T水平恢复至性腺丰富范围通常校正了与性腺功能 减退或低睾酮水平相关的许多临床异常。
[0003] 当前，呈T的甲基类似物形式并且作为十一烷酸酯，即睾酮十一烷酸酯（TU)的口 服修饰睾酮可用于经口施用于需要睾酮疗法的患者。然而，据报道，甲基睾酮的使用伴有例 如包括胆汁淤积、紫癜性肝炎、结节再生性增生以及原发性肝肿瘤的肝损伤。具有低亲脂性 (clog P〈10)的睾酮酯，诸如中链脂肪酸酯的T酯并不特别有效，这归因于这些酯不能在血 液中递送更持久的睾酮，导致不便利的高给药频率方案。涉及睾酮十一烷酸酯的疗法在单 次日剂量经口给药之后似乎提供不足的效益，这归因于低于最佳、短效的血清T型态。具体 地说，持续大比例的给药时段（通常在24小时的时段内>7小时）并且在接受这类疗法的 一组患者中的较大百分比患者（即，>60%)中，这类睾酮十一烷酸酯施用的血清T水平常 常保持在性腺功能减退范围（<300ng/dL)内。此外，不实用的给药方案，诸如较高T等效物 日剂量、在一天中频繁施用、以及每次施用较多数目的剂量单位呈现出患者依从性问题，这 负面地影响了涉及口服睾酮十一烷酸酯的这类疗法的有效性。

【发明内容】

[0004] 本公开是关于含有所选睾酮酯的口服医药组合物和剂型以及相关方法。在本发明 的一个实施方案中，提供了一种用于施用于需要睾酮的人类受试者的口服医药组合物。这 种组合物包含睾酮酯和医药学上可接受的载剂。睾酮酯可以具有以下结构
[0005]
[0006] 其中R为_C13H250或-C14H270。这些酯中的一者或两者可以存在于医药组合物中。 配制组合物以使得在单次剂量施用于一组人类受试者之后，这种组合物提供在平均血清睾 酮〇_"^ 24的约35%至约70%内的平均血清睾酮0 avg tl2 t24°
[0007] 在另一个实施方案中，提供了一种用于施用于需要睾酮疗法的受试者的口服医药 组合物，其包括睾酮酯和医药学上可接受的载剂。睾酮酯可以具有以下结构：
[0008]
[0009] 其中，其中R为_C13H250或-C 14H270。此外，组合物可以包括T13或T14睾酮酯中的 一者或两者。此外，可以配制组合物以使得在将约420mg至约1250mg日剂量的睾酮酯施用 于一组至少12个性腺功能减退的男性中的每个受试者持续至少84天的时段之后，这个组 中50 %或更少的受试者具有在稳态下每天持续超过7小时低于300ng/dL的血清睾酮浓度。
[0010] 在另一个实施方案中，提供了一种用于经口施用睾酮酯的胶囊剂型。胶囊剂型可 以包括约l〇〇mg至约400mg至少一种睾酮酯和亲脂性添加剂。睾酮酯可以具有以下结构：
[0011]
[0012] 其中R为_C13H250或-C14H 270,并且一种或两种酯可以存在于这种剂型中。
[0013] 可以配制胶囊剂型以使得睾酮酯在约20°C下不完全可溶于至少一种亲脂性添加 剂中。
[0014] 在另一个实施方案中，提供了一种治疗需要睾酮疗法的人类受试者的方法。这种 方法可以包括施用本文所公开的口服医药组合物或胶囊剂型的步骤。
【附图说明】
[0015] 图1是几种睾酮酯在油酸中的溶解度的图。
[0016] 图2示出了几种睾酮酯在蓖麻油中的溶解度的图。
[0017] 图3示出了各种睾酮酯在甘油单酯、甘油二酯（单亚油酸甘油酯、二亚油酸甘油 酯）中的溶解度数据的图。
[0018] 图4不出了在经口施用睾酬酯之后Cmax和T _标准化的T _后血清睾酬浓度（ng/ dL)的图。
【具体实施方式】
[0019] 已经发现，中链（C7-C12)低亲脂性酯（clog P〈10)和高亲脂性（clog P>11.5) 酯，诸如睾酮棕榈酸酯，都不适合于从经由有效而实用的给药方案（剂量、给药频率、剂量 单位）单次施用来提供持续、安全并有效的T水平，其中大多数患者在大部分时间内保持性 腺丰富。因此，已经首次发现，具有13和14个碳原子的羧酸睾酮酯的独特剂量可以在单次 施用这些T酯的组合物和剂型之后，与睾酮棕榈酸酯（C16)相比提供足够的雄激素生物活 性和生物利用度并且与睾酮十一烷酸酯（C11)相比在患者中维持持续的T水平，并且在患 者中多次给药之后，产生在大部分时间内在性腺丰富范围内的T水平而不会极短时间偏移 至性腺功能减退水平（<300ng/dL)。此外，这些脂平衡T13和T14睾酮酯在其独特日剂量下 的组合物/剂型当施用于一组患者时，产生对于大多数患者来说在性腺丰富范围内的稳态 (在给药至少7天后）T水平而不会极短时间偏移至性腺功能减退水平。
[0020] 不同于中链，例如T11和T12 (较快从乳糜微粒中分配出，导致较短的血清T水平 持续时间），和较长链，例如T16酯（过慢从乳糜微粒中分配出而无法得到足够的T水平） 的口服组合物，已经发现，使用T13和T14酯的本发明的口服组合物和剂量提供酯的足够口 服生物利用度、酯分配进出乳糜微粒、尤其与乳糜微粒处置动力学一致的餐后乳糜微粒的 足够速率和程度的所需特征。结果是在单次经口施用T酯之后通过提供在所需的有效性腺 丰富范围内的平均血清T Cavg tl2 t24所观测到的持续临床有效性，在大多数患者中在大部分 时间内水平>300ng/dL。
[0021] 此外，已经发现，T13和T14睾酮酯各自具有独特的日剂量范围，对此，在每日施用 于一组（至少例如12个性腺功能减退的男性）中的每个受试者持续至少84天的时段之 后，提供在这个组中至少75%的性腺功能减退的男性中300ng/dL至1100ng/dL的血清睾酮 C avg，和以下至少一者：
[0022] ?在50%或更少的受试者中持续不超过7小时<300ng/dL的稳态血清T浓度；
[0023] ?在大多数受试者中在给药后24小时的时段内持续至少12-24小时>300ng/dL的 稳态血清T浓度；
[0024] ?在50%或更少的受试者中在24小时的时段内持续不超过7小时<300ng/dL、在 大多数受试者中在给药后24小时的时段内持续至少12-24小时300ng/dL的稳态血清T浓 度血清T水平；
[0025] ?在这个组中至少85%的受试者中小于1500ng/dL的血清睾酮C_;
[0026] ?在这个组中5%或更少的受试者中约1800ng/dL至约2500ng/dL的血清睾酮 p ? '-'max?
[0027] ?在这个组中约1%或更少的受试者中大于2500ng/dL的血清睾酮C_。
[0028] 另外，已经发现，独特的T13和T14睾酮酯的组合物各自具有特有的日剂量范围， 对此，在单次日剂量施用之后，提供在24小时的时段内持续不超过7小时<300ng/dL的稳 态血清T浓度。独特的T13和T14睾酮酯的组合物各自具有独特的日剂量范围，对此，在单 次日剂量施用之后，提供更持久的血清T浓度。
[0029] 与基于本领域中的教义的预期相反，已经发现，T13和T14睾酮酯在睾酮酯口服组 合物的大多数通常所需的脂质溶剂中具有意想不到的较低溶解度（如图1-3明显可见）。 鉴于其独特的有效日剂量范围，对设计组合物以产生患者友好的剂型和给药方案提出了挑 战。已经发现，本发明的T13和T14睾酮酯的口服组合物无需在环境条件下或在人体温度 下可溶，溶解或处于溶液中（例如，在30°C下或高于30°C下，或在30°C至40°C下，等等）以 提供在单次经口施用之后在所需的有效性腺丰富范围内的平均血清T Cavg tl2 t24，以使得使 用每天以较低给药频率施用和/或每次施用较少数目的剂量单位的患者友好方案，持续大 百分比的给药时段，血清T水平在大多数患者中维持>300ng/dL的水平。
[0030] 因此，已经发现，通过在本发明的组合物或剂型中具有T13或T14睾酮酯的显著 不可溶或不溶解部分，可以达成在组合物/剂型中具有足够载药量的实用给药方案，这允 许每次给药使用可管理的剂量单位恢复足够的生物可利用的睾酮水平，并且因此达成用于 治疗性腺功能减退的口服疗法，其为便利的、安全的（例如，C_不大于1500ng/dL)、有效的 (例如，平均Cavg t。t24在300ng/dL至1100ng/dL的性腺丰富范围内），并且持久的（例如， 在单次施用之后平均血清T Cavg tl2 t24大于300ng/dL)。
[0031] 在公开和描述本发明的睾酮酯组合物、剂型以及相关使用方法之前，如相关领域 的一般技术人员将认识到，应了解，本发明并不限于本文所公开的特定工艺步骤和材料，而 是延伸至其等效物。还应了解，本文所采用的术语仅用于描述特定实施方案的目的并且不 意图有限制性。
[0032] 应注意，除非上下文另有明确指示，否则单数形式"一个/种（a/an) "和"这个/ 种"包括复数个/种指示物。因此，举例来说，提及"一种赋形剂"包括提及这类赋形剂中的 一者或多者，并且提及"这种载剂"包括提及这类载剂中的一者或多者。
[0033] 定义
[0034] 如本领域中所知，术语"睾酮酯"一般指的是具有以下结构的化合物：
[0035]
[0036] 如本文所用的术语"T13睾酮酯"或"T13酯"或"T13"可以互换使用并且指的是 具有上文所示的结构（其中-R为_C 13H250)的睾酮酯，即，睾酮十三烷酸酯。类似地，术语 "T14睾酮酯"或"T14酯"或"T14"可以互换使用并且指的是具有上文所示的结构（其中R 为_C 14H270)的睾酮酯，即，睾酮十四烷酸酯。
[0037] 如本文所用的术语"治疗"当与施用含有睾酮酯（T13酯和/或T14酯）的医药组 合物和剂型联合使用时，指的是将剂型（例如，胶囊剂型）和医药学上可接受的组合物施用 于无症状或有症状的受试者。换句话说，"治疗"可以减轻或消除与受试者中所存在的病状 相关的症状，或其可以是预防性治疗，即，防止受试者中出现症状。这类预防性治疗也可以 被称作病状预防。
[0038] 如本文所用的术语"制剂"和"组合物"可互换使用并且指的是两种或更多种化合 物、元素或分子的混合物。在一些方面，术语"制剂"和"组合物"可以用于指代一种或多种 活性剂与载剂或其它赋形剂的混合物。此外，术语"剂型"可以包括以用于施用于受试者的 形式提供的一种或多种制剂或组合物。当上述术语中的任一者被术语" 口服"修饰时，这类 术语指的是经过配制并且意图用于经口施用于受试者的组合物、制剂或剂型。
[0039] 如本文所用的术语"脂肪酸"指的是具有长脂肪族尾（链）的饱和或不饱和、共辄 或非共辄的非离子化羧酸。
[0040] 除非另有规定，否则术语(：8至(：22脂肪酸甘油酯指的是中链至长链（(：8至(：22)脂肪 酸的单酯、二酯的混合物。
[0041] 如本文所用的术语"固化剂"或"固化添加剂"可互换使用并且指的是在20°C下呈 固体物理状态的医药学上可接受的添加剂。类似地，"固体亲脂性添加剂"指的是在20°C下 呈固体物理状态和/或促使组合物或剂型呈非液体，诸如固体或半固体的亲脂性化合物或 组分。如本文所用的术语"不溶解"当用于描述T13或T14睾酮酯在载剂、添加剂组合物和 /或胶囊填充物、剂型中的状态时，指的是某种非液体状态的存在，这主要是非晶的T13或 T14睾酮酯。
[0042] 如本文所用的术语"不完全可溶"当用于描述T13或T14睾酮酯在载剂（例如，亲 脂性添加剂、亲水性添加剂或其组合）中的状态时，本发明的组合物或剂型指的是非液体 状态T13或T14睾酮酯的存在，主要是结晶和/或非晶的T13或T14睾酮酯。
[0043] 应了解，当在约20°C至约75°C的温度下；在约20°C的温度下；在约25°C下；在环 境室温下；在人体温度（例如，约37°C )下；在30°C下；高于30°C ;或高于30°C，包括约 30-40°C下，在高温载台显微镜下观测时可以视觉上评估结晶和/或非晶状态。还应了解， 当对组合物或口服剂型进行差示扫描量热法或本领域中已知的等效方法时，可以由结晶的 T13或T14睾酮酯熔融相关峰（约60°C至约75°C )的存在来评估结晶状态。
[0044] 如本文所用的术语"可溶的"是药物（例如，T13至T14睾酮酯）关于其可溶于给 定溶剂中的能力的量度或特征。T13或T14睾酮酯在组合物的特定组分中或在本发明的组 合物中的溶解度指的是在诸如约25°C或约37°C的指定温度下形成明显澄清的溶液的可溶 T13或T14睾酮酯的量。
[0045] 如本文所用的术语"亲脂性"指的是不易溶于水的化合物；并且术语"亲脂性表面 活性剂"指的是具有约10或更小的HLB值的表面活性剂。相反地，术语"亲水性"指的是可 溶于水的化合物；并且术语"亲水性表面活性剂"指的是具有大于约10的HLB值的表面活 性剂。
[0046] 如本文所用的术语"胶囊填充物"指的是安置于胶囊剂型中的组合物。
[0047] 如本文所用的"受试者"指的是可以得益于施用本发明的药物组合物或方法的哺 乳动物。受试者的实例包括人类。在一个方面，受试者可以是人类男性。在另一个实施方 案中，受试者可以是性腺功能减退的男性。如本文所用的男性人类受试者（性腺功能减退 的男性）的睾酮缺乏或性腺功能减退指的是平均基线血浆睾酮浓度（T_C avgB)为约300ng/ dL或更小的病状。然而，在一些情况下，男性人类受试者的睾酮缺乏或性腺功能减退指的是 平均基线血浆睾酮浓度为约400ng/dL或更小的病状。
[0048] 如本文所用的"响应者"是响应外源性口服T13或T14睾酮酯治疗或疗法的受试 者。"响应者分析"是在一组被认为获得睾酮疗法的效益的受试者中评估睾酮酯（T13和 T14)疗法的有效性。
[0049] 如本文所用的"组"或"受试者组"指的是接受并响应外源性经口施用本文所公开 的组合物，即，含T13和T14睾酮酯的组合物的至少12个人类男性受试者的集合。在一个 方面，这个组可以包括至少100个或至少300个男性受试者。在另一个方面，这个组可以包 括至少1000个男性受试者。在另一个实施方案中，受试者可以是性腺功能减退的受试者。
[0050] 术语"经口施用"代表可以通过吞咽、咀嚼或吮吸剂型来施用活性剂的任何施用方 法。本发明的组合物在经口消耗之前可以与食物或饮料混合。
[0051] 如本文所用的"给药方案"或"方案"，诸如"初始给药方案"或"起始给药"或"维 持给药方案"指的是可以如何将、何时将、将多少以及持续多长时间将本发明的组合物的剂 量施用于受试者。举例来说，用于性腺功能减退的男性受试者的初始或起始给药方案可以 提供以两个分次剂量间隔至少12小时（例如，早餐一次和晚餐一次）与具有约20-55g脂 肪含量的膳食一起施用的600mg总日剂量，每天重复持续30天。
[0052] 如本文所用的"日剂量"指的是经过24小时的时段施用于受试者的活性剂（例如， T13或T14睾酮酯）的量。在24小时的时段期间可以分两次或更多次施用来施用日剂量。 在一个实施方案中，日剂量在24小时的时段内提供两次施用。基于这一点，"初始剂量"或 "初始日剂量"指的是在给药方案的初始方案或时段期间施用的剂量。
[0053] 如本文所用的"非液体"当用于指代本文所公开的组合物的状态时，指的是组合物 呈半固体或固体的物理状态。
[0054] 如本文所用的"固体"和"半固体"指的是在标准温度和压力下支撑其自身的重量， 并且具有足够的粘度或结构而不自由流动的组合物的物理状态。半固体材料可以在所施加 的压力下与容器的形状相符。
[0055] 如本文所用的"滴定"或"剂量滴定"或"剂量调整"可互换使用并且指的是通常 基于受试者对外源性施用的睾酮十一烷酸酯的响应而增大或减小施用于受试者的睾酮酯 (T13或T14)的总日剂量。可以基于在已经达成稳态之后血清睾酮浓度的测量来增大或减 小剂量。
[0056] 如本文所用的"稳态"指的是在给药方案开始之后，在以给定剂量施用T13和/或 T14睾酮酯的连续给药方案（例如，每天一次、每天两次等）下，在至少连续7天之后达成 (通常在至少15天之后达成）稳定的血清总睾酮水平。除非另有规定，否则本文所阐述的 稳态值指的是在最后的剂量滴定（即，不再需要滴定）之后达成的稳态，包括不需要剂量滴 定的情况。类似地，如本文所用的睾酮的"稳态血清浓度（C ss、Css)"或"平均稳态血清浓度 (平均Css) "指的是在给药方案开始之后，分别在受试者或受试者组中响应以给定剂量施用 T13和/或T14睾酮酯的连续给药方案（例如，每天一次、每天两次等），在至少7天之后达 成（通常在至少15天之后达成）稳定的血清总睾酮水平。应进一步注意，当在治疗期间 作为剂量滴定的一部分作出剂量调整（所施用的T13和/或T14酯的总日剂量的增大或减 小）时，在所施用的剂量起始变化之后至少约7天达成平均C ss。
[0057] 如本文所用的术语"释放"和"释放率"可互换使用以指代包括（但不限于）药物 的物质从剂型排放或放出至周围环境中，诸如体外或体内的水性介质中。
[0058] 如本文所用的药物的"有效量"或"治疗有效量"指的是在治疗已知药物有效 用于的病状中达成治疗结果的无毒但足够的药物量。应了解，各种生物因素可能影响 物质执行其预期任务的能力。因此，"有效量"或"治疗有效量"可能在一些情况下取 决于这类生物因素。此外，虽然治疗作用的达成可以由医师或其它合格的医务人员使 用本领域中已知的评估来测量，但应认识到，对治疗的个体差异和响应可能使得治疗作 用的达成成为稍微主观的决定。有效量的确定充分处于医药科学和医学领域的一般技 术人员的技能范围内。参看例如Meiner和Tonascia, "临床试验：设计、实施和分析 (Clinical Trials:Design, Conduct, and Analysis) , Monographsin Epidemiologyand Biostatistics,第8卷（1986)，以引用的方式并入本文中。
[0059] 如本文所用的术语"延迟释放"指的是归因于组合物的固有性质或归因于可以包 围组合物或口服剂型的包衣而以时间延迟方式从组合物或口服剂型中释放至T13或T14睾 酮酯的水溶液中。传统的明胶或非明胶非肠溶性胶囊外壳并不单独地构成延迟释放机制。 在一个实施方案中，延迟释放使得在组合物被水溶液接触之后在最初的15分钟内释放约 20%或更少的1'13或114睾酮酯。
[0060] 术语"血清睾酮水平"、"血清T水平"、"血清睾酮浓度"、"血浆睾酮浓度"、"血液中 的睾酮浓度"以及"血清睾酮浓度"可互换使用并且指的是"总"睾酮浓度，其为生物可利用 的睾酮的总和，包括游离和结合的睾酮浓度。除非另有规定，否则这些值是在没有针对基线 血清睾酮水平进行调整或校正的情况下受试者中"所观测到的"睾酮浓度。与任何生物分 析测量一样，为了增加一致性，测量初始血清睾酮水平所采用的方法应与在对受试者的临 床测试和睾酮疗法期间监控和重新测量血清睾酮水平所用的方法一致。除非另有规定，否 贝1J "睾酮浓度"指的是血清总睾酮浓度。
[0061] 如本文所用的平均血清睾酮浓度可以使用本领域中已知的方法和实践来测定。举 例来说，人类男性的平均基线血浆睾酮浓度是在彼此合理间隔，例如间隔约1小时至约168 小时的至少两个连续时间点处测定的总血衆睾酮浓度的算术平均值。在一种特定情况下， 可以在间隔约12小时至约48小时的至少两个连续时间处测定血浆睾酮浓度。在另一种特 定方法中，可以在早晨约5点与约11点之间的时间处测定人类男性的血浆睾酮浓度。此外， 血浆睾酮浓度可以通过本领域中可用的标准分析程序和方法来测定，诸如自动或手动免疫 测定法、液相色谱法或液相色谱法-串联质谱法（LC-MSMS)，等等。
[0062] 如本文所用的术语AUCtl 12是从时间"tl至时间t2"对分析物测定的血浆对时间 图的曲线下面积。其中，tl和t2是给药后时间（小时）。举例来说，tl可以是1小时并且 t2可以是2小时。
[0063] 如本文所用的术语"Cavg"、"Cave"或"C-平均"可互换使用，并且用AUC tl t2平均AUC 除以时间段（|tl-t2|)来确定。举例来说，Cavg t。ts是在给药后从tl = 0至t2 = 8小时的 8小时时段上的平均血浆浓度，通过用AUC