r>[0199] 实施例3-比较件睾酮醅组合物
[0200] 制备比较性睾酮酯组合物，其具有表2中所示的睾酮酯。如下面的实施例4中所 描述来制备这些组合物，并且根据实施例2中所描述的药物动力学（PK)程序进行测试。在 与膳食一起单次剂量经口施用组合物3-7中的每一者之后的PK结果概述于表2A、2B以及 2C中。
[0201] 表2:
[0202]
[0203] 表2A :比较性血清睾酮⑴药物动力学结果
[0204]
[0205] 表2的组合物可以被配制成胶囊或片剂剂型。此外，可以配制每种剂型以含有约 100mg至约400mg总酯。举例来说，用于药物动力学研究的表2的组合物已经被配制成类似 于如实施例4所描述而制备的胶囊剂型。对于表2中的组合物，所施用的睾酮酯总日剂量 为420至1250mg。具体地说，施用组合物1A、1B、1C以及5以使得睾酮十三烷酸酯的总日剂 量为约420mg至约850mg。类似地，施用组合物2A、2B、2C以及6以使得睾酮十四烷酸酯的 总日剂量为约525mg至约1250mg。
[0206] 组合物7含有睾酮棕榈酸酯并且显示较差的生物利用度，而分别含有T11和T12 睾酮酯的组合物3和4与组合物7以及具有T13睾酮酯（1A、1B、1C以及5)和具有T14睾 酮酯（2A、2B、2C以及6)的组合物相比具有更高生物利用度。值得注意的是，具有T13和 T14睾酮酯的组合物是生物可利用的以能够达成所需的在1. 2ng/dL/mg至约2. 2ng/dL/mg 范围内的血清睾酮平均Cavg t。t24/mg所给与的T等效物。此外，不同于提供>300ng/dL的血 清T水平持续8-11小时的持续时间的组合物3和4,具有T13和T14睾酮酯的组合物维持 >300ng/dL的血清T水平持续显著更长的持续时间（12-20小时）。如从表2A可以显而易 见，具有链长长得多的睾酮酯（T-棕榈酸酯）的组合物7在350mg T等效物的实用日剂量 下提供显著更短持续时间的性腺丰富血清T水平。这可能归因于其极高的亲脂性和极低的 生物利用度。
[0207] 此外，组合物3和4 (分别具有T11和T12睾酮酯）相对于组合物7具有更高生物 利用度，但增强的生物利用度潜在地提供更高的C_值和其它缺点。具有T13和T14睾酮 酯的组合物具有足够的生物利用度以能够达成所需的在约1. 2ng/dL/mg至约2. 2ng/dL/mg 范围内的血清睾酮平均*^^ t。t2/mg T等效物剂量以及在约1. 4至4. 5ng/dL/mg范围内的平 均(：_/!^ T等效物剂量。这类型态能够达成患者友好的给药方案（较低的T等效物总日 剂量、在24小时的时段内以较低频率施用、以及每次给与较少数目的剂量单位）。
[0208] 此外，如从表2A可见，与组合物3和4 (分别具有低亲脂性酯T11和T12)成对比， 具有脂平衡酯T13或T14的组合物1A、1B、1C、5、2A、2B、2C以及6具有足够的生物利用度并 且提供更持久的血清T水平，从而能够达成所需的介于1:0. 7至1:1. 5之间的血清T Cavg tl2/Cavg tl2 t24比率，并且也能够达成血清T水平以使得C avg tl2 t24在C avg t。t24的35 %至70 % 内。
[0209] 下表2B示出了在将组合物3-7与膳食一起两次连续施用于受试者-每天两次（约 每隔十二小时）持续24小时或每天一次持续48小时之后的比较性模拟。具体地说，表2B 示出了受试者的血清睾酮低于300ng/dL的持续时间（在24小时的时段内）。
[0210] 表2B :在BID施用组合物3-7之后的血清睾酮PK参数
[0211]
[0212] 类似地，表2C示出了每天一次或两次与膳食一起施用于一组至少12个受试者中 的每个受试者的组合物3至7的血清睾酮PK参数的比较性稳态模拟（在每天施用持续至 少7天之后获得）。
[0213] 表2C :在每天施用组合物3-7之后的稳态血清睾酮PK参数
[0214]
[0215]
[0216] 从表2B和2C中的药物动力学结果显而易见，组合物5 (具有T13睾酮酯）和6 (具 有T14睾酮酯）提供优于组合物3和4(分别具有低亲脂性睾酮酯T11和T12)的特有的优 点，并且关于当每天一次施用持续至少7天时维持大多数患者（组中的患者％)在24小时 的时段内持续超过7小时的持续时间不会下滑至性腺功能减退水平（<300ng/dL)方面是独 特的。类似地，具有T13和T14睾酮酯的本发明组合物关于当每天两次施用持续至少7天 时维持大多数患者（组中的患者％ )在24小时的时段内持续超过3. 5小时不会下滑至性 腺功能减退水平（<300ng/dL)方面是独特的。
[0217] 表2D :T13和T14的本发明组合物的独特剂量范围
[0218]
[0219] 如表2D中所示，不同于非脂平衡睾酮酯（例如，T11和T16)的组合物，独特的脂平 衡T13和T14睾酮酯的组合物适用于在约250mg至700mgT等效物的日剂量范围内持续作 用来治疗性腺功能减退。换句话说，独特的脂平衡T13和T14睾酮酯适用于在约420mg至 约1250mg酯的所述日剂量范围内治疗性腺功能减退。
[0220] 表2E :睾酮药物动力学结果概述
[0221]
[0222] 表2E显示，不同于具有较低血清C_的较差生物利用度的组合物7 (T16睾酮酯）、 具有较高c_的在血清中提供较快T出现速率的组合物3 (T11睾酮酯）和4 (T12睾酮酯）， 分别具有T13和T14睾酮酯的组合物5和6具有足够的生物利用度并且在血清中具有一定 T出现速率，从而得到在介于1. 4ng/dL/mg至4. 5ng/dL/mg之间的范围内的所需安全得多的 平均C_/mg T等效物剂量。
[0223] 实施例4-含T13和T14睾酮醅的组合物
[0224] 根据表4和5中所阐述的组分来制备包括T13和T14睾酮酯的实施例组合物。
[0225] 表4 :本发明的组合物
[0226]
[0227] 表4中所公开的组合物可以通过将所需量的亲脂性添加剂和亲水性添加剂称重 至被加热至70±10°C的温度的夹套式混合槽中并且缓缓混合来制备。在搅拌下将所需量 的药物添加至具有添加剂的熔融混合物的容器中。连续搅拌混合的组合物直至所有药物均 匀分散于熔融添加剂混合物中。然后，将所得均匀混合物填充至明胶胶囊中达到预定重量， 以提供各自含有约l〇〇mg至400mg睾酮酯的胶囊剂型。还值得注意的是，可以将表4的组 合物配制成片剂剂型。此外，可以配制片剂剂型中的每一者以含有约l〇〇mg至约lOOOmg总 T13 或 T14 酯。
[0228] 对于配制成例如胶囊剂型的表4中的组合物，所施用的睾酮酯总日剂量为420mg 至1250mg。具体地说，当组合物具有睾酮十三烷酸酯时，所施用的剂量为约420mg至约 850mg。类似地，当组合物具有睾酮十四烷酸酯时，所施用的睾酮酯总日剂量为约525mg至 约1250mg。此外，组合物8至13或其剂型在单次剂量施用于人类受试者之后，可以提供C avg 。施的35%至70%的平均血清睾酮Cavg 12 24h。虽然亲脂性表面活性剂（例如，HLB〈10)以组 合物8至13中的亲脂性添加剂例示，但应注意，可以使用其它亲脂性添加剂，诸如脂肪酸甘 油酯（甘油单酯、甘油二酯、生育酚、生育酚衍生物或混合物）和甘油三酯以及其组合。
[0229] 这类亲脂性添加剂可以包括（但不限于）脂肪酸（C6_C22脂肪酸，如油酸、亚油酸、 棕榈酸、肉豆蔻酸）；甘油三酯（如蓖麻油、玉米油、棕榈油、椰子油、氢化蓖麻油、大豆油 等）；脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或者甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合 (如单油酸甘油酯[Maisine 35-；1?:]、辛酸和癸酸的甘油单酯、甘油二酯[Capmul MCM?: ]、单亚油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯）；脂肪酸的PG酯 (丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯）、聚甘油化脂 肪酸（聚甘油-3油酸酯、聚甘油-6二油酸酯）；醇-油酯交换产物（例如，PEG-6玉米油、 PEG-6杏仁油、PEG-4辛酸/癸酸甘油三酯、PEG-20脱水山梨糖醇单硬脂酸酯）；醇脂肪酸 酯（肉豆蔻酸异丙酯）；脱水山梨糖醇脂肪酸酯（脱水山梨糖醇单油酸酯）；亲脂性甾醇表 面活性剂，诸如胆固醇、谷留醇、植物留醇（例如，GENEROL系列，来自Henkel)、PEG-5大豆 甾醇（例如，Nikkol BPS-S，来自Nikko)、PEG-10大豆甾醇（例如，Nikkol BPS-10,来自 Nikko)、PEG-20 大豆甾醇（例如，Nikkol BPS-20,来自 Nikko)。
[0230] 类似地，当亲水性添加剂存在于组合物中时，其可以是亲水性添加剂或HLB>10的 一种或多种亲水性表面活性剂。任选的亲水性表面活性剂可以包括（但不限于）醇-油 酯交换产物（例如，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二 醇甘油酯）；聚氧乙烯氢化植物油（例如，PEG-40氢化蓖麻油）；聚氧乙烯植物油（例如， PEG-35蓖麻油）；离子表面活性剂（例如，月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠）；聚乙二醇 脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸单酯和二酯混合物；以及聚山梨醇酯80。亲水性留醇表面活性 剂，诸如羊毛留醇PEG-24胆固醇醚（例如，Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30大豆留醇（例 如，Nikkol BPS-30,来自 Nikko)、PEG-25 植物甾醇（例如，Nikkol BPSH-25,来自 Nikko)、 PEG-30胆留烷醇（例如，Nikkol DHC，来自Nikko)，也可以用作亲水性表面活性剂。
[0231] 佐剂可以是医药助剂和加工助剂、填充剂、粘合剂、调味剂、pH调节剂、胶凝聚合 物、pH敏感性聚合物、缓冲剂、增稠剂、固化剂，等等。少数实例包括（但不限于）甘油；丙二 醇；聚乙二醇（例如，PEG 300、6000、8000或20000);芳香酯（例如，苯甲酸苯甲酯）；抗氧 化剂（抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、没食子酸丙酯、生育酚）； 酸；碱；盐；缓冲剂；酰胺；山梨糖醇；纤维素；纤维素酯；环糊精；二氧化硅；啦略烷酮；聚 乙烯醇；留醇和留醇衍生物；生育酚；生育酚酯；生育酚的聚乙二醇衍生物；硅酮油；西甲 硅油（simethicone);錯；虫胶；石錯；以及其混合物。
[0232] 表5 :本发明脂平衡睾酮酯的代表性组合物
[0233]
[0234] *任选的
[0235] 表5中所示的代表性本发明组合物的亲脂性添加剂、亲水性添加剂以及佐剂可以 类似于针对表4中的组合物所描述的。还值得注意的是，组合物14至16可以被配制成胶 囊或片剂剂型。此外，可以配制每种剂型以含有约l〇〇mg至约400mg总酯。举例来说，组合 物14至16可以被配制成如实施例4所描述而制备的胶囊剂型。
[0236] 组合物14至16或其剂型在单次剂量施用于一组人类受试者之后，可以提供平均 血清睾酮C avg t。t24的35%至70%的平均血清睾酮C avg tl2 t24。表4和5的所有代表性组合 物或剂型在与膳食一起单次剂量施用之后可以提供在约1. 2至2. 2ng/dL/mg T范围内的平 均血清T Cavg t。t24/mg T等效物；在约1. 4至约1. 5ng/dL/mg T范围内的平均血清TCmax/mg !'等效物；以及介于平均血清1'(^1。 124的约35%至约70%之间的平均血清1'(^112124。所 施用的睾酮酯总日剂量可以为约420至约1250mg。具体地说，当组合物具有睾酮十三烷酸 酯时，所施用的剂量为约420mg至约850mg。类似地，当组合物具有睾酮十四烷酸酯时，所施 用的睾酮酯总日剂量为约525mg至约1250mg。
[0237] 实施例5-临床试验
[0238] 下面是本发明的独特的T13和T14睾酮酯的组合物的早期临床试验设计的综述。
[0239] 受试者群体：在至少间隔1小时的两次测量下早晨血清睾酮水平<300ng/dL的年 龄18-65岁的男性组
[0240] 处理组
[0241] 处理A :每天一次与膳食一起以250mg T等效物的起始剂量施用组合物5的剂型
[0242] 处理B :每天一次与膳食一起以325mg T等效物的起始剂量施用组合物6的剂型
[0243] 处理C :每天两次（间隔12小时，300mg T等效物的总日剂量）与膳食一起以150mg T等效物的起始剂量施用组合物5的剂型
[0244] 处理D :每天两次（间隔12小时，350mg T等效物的总日剂量）与膳食一起以175mg T等效物的起始剂量施用组合物6的剂型
[0245] 处理E :每天一次与膳食一起以250mg T等效物的起始剂量施用组合物3的剂型
[0246] 处理F :每天一次与膳食一起以450mg T等效物的起始剂量施用组合物7的剂型
[0247] 在给药后三周和/或七周，基于血清睾酮的浓度，睾酮酯日剂量可以通过向上或 向下剂量调整至多初始或先前日剂量的50 %来滴定。第84天，从受试者抽取的多个血液样 品用于PK参数测定。
[0248] 为了评估本发明的不同组合物的表现，进行组响应者分析；从而，估算Cavg在 300-1000ng/dL内的具有90% CI的受试者数目，以及C_〈1500、C_介于1800-2500之间 的受试者％，以及C_>2500ng/dL的受试者％。研究所得的预期结果以及有效和安全的睾 酮疗法的准则示于下表3中。
[0249] 表3 :针对所需响应者组％的PK参数的组响应者分析
[0250]
[0251]
[0252] 基于来自四个处理的药物动力学数据的上述组响应者分析，每天一次以250mg T 等效物的起始剂量（420mg T13睾酮酯）或每天两次间隔约12小时以150mg T等效物的 起始剂量（300mg T等效物的总日剂量，或约505mg T13睾酮酯）与膳食一起施用的具有 T13睾酮酯的组合物5的剂型将能够达成安全和有效的睾酮替代疗法。类似地，每天一次以 325mg T等效物的起始剂量（约758mg T14睾酮酯）或每天两次间隔约12小时以175mg T 等效物的起始剂量（350mg T等效物的总日剂量，或约625mg T14睾酮酯）与膳食一起施用 的具有T14睾酮酯的组合物6的剂型将能够达成安全和有效的睾酮替代疗法。然而，对于 患者友好的给药方案，组合物3未能满足可接受的响应者安全性准则（血清T C_)，组合物 7(具有T16睾酮酯）并不满足可接受的响应者功效准则（血清T Cavg)，这可能分别归因于 酯的低或极尚未脂性。
[0253] 实施例6-各种睾酮酯在各种亲脂性添加剂中的溶解度
[0254] 测定睾酮酯（十一烷酸酯、十二烷酸酯、十三烷酸酯以及十四烷酸酯）在各种亲脂 性添加剂中的溶解度，这些亲脂性添加剂诸如长链甘油三酯（例如，蓖麻油）、长链脂肪酸 (例如，油酸），以及甘油单酯、甘油二酯（例如，单亚油酸甘油酯和二亚油酸甘油酯）。通过 在室温下振荡添加至亲脂性添加剂中的过量的个别T酯直至达到平衡来进行实验。在平衡 时，使样品离心并且通过HPLC使用相应酯的标准物分析上清液。以可溶于lg溶液中的mg 酯来估算每种睾酮酯的溶解度。随着酯的亲脂性（脂肪链长）而变的在油酸、单/二亚油 酸甘油酯以及蓖麻油中的溶解度分别呈现于图1、图2以及图3中。
[0255] 从溶解度结果显而易见，睾酮十三烷酸酯（T13)和睾酮十四烷酸酯（T14)鉴于其 比十一烷酸酯（T11)更高的ClogP而具有意外不成比例的较低溶解度。因此，达成具有T13 和T14的完全可溶药物的剂型将需要相当大的数目的剂量单位以为治疗有效性提供足够 的剂量。独特的T13和T14睾酮酯的较低溶解度在配制具有这些酯的高载药量的完全可溶 组合物用于T疗法方面呈现出困难。
[0256] 实施例7-含T13和T14酯的组合物的独特的有效剂量范围
[0257] 表6示出了含有睾酮的T13和T14睾酮酯的组合物的日剂量（以mg T等效物表 示）和给药方案对从早先所论述的PK结果估算的组响应者分析的预期效应。
[0258] 表6 :在处理至少90天之后T13和T14睾酮酯的剂型的比较性剂量效应
[0259]
[0260]
[0261] *(+)向上或（_)向下剂量滴定
[0262] QD =每天一次（约每隔24小时）
[0263] BID =每天两次（约每隔12小时）
[0264] 基于药物动力学数据的上述组响应者分析，含有具有T13酯的组合物的剂型以 250-510mg T等效物的日起始剂量与标准美国餐食一起将能够达成成功的安全和有效的睾 酮替代疗法。类似地，具有T14酯的组合物的剂型以300mg至750mg T等效物的日起始剂 量与标准美国餐食一起将能够达成成功的安全和有效的睾酮替代疗法。对于组合物5和6， 所施用的T13或T14睾酮酯总日剂量范围为420至1250mg。具体地说，睾酮十三烷酸酯的 总日剂量为约420mg至约850mg，并且睾酮十四烷酸酯的总日剂量为约525mg至约1250mg。
[0265] 实施例8-作为胶囊剂型的含T13和T14的组合物
[0266] 表 7 :
[0267]
[0268]
[0269] 还值得注意的是，组合物17至22可以被配制成胶囊或片剂剂型。此外，可以配制 每种胶囊剂型以含有约l〇〇mg至约400mg酯。举例来说，组合物17至22可以被配制成如 实施例4所描述而制备的胶囊剂型。
[0270] 对于组合物17-22,所施用的酯总日剂量为420至1250mg。具体地说，对于组合物 17、18以及21，所施用的T13睾酮酯总日剂量为约420mg至约850。然而，值得注意的是， 不同于不具有"不可溶"酯的组合物17,组合物18和21每次施用需要较少的剂量单位。此 外，对于组合物19、20以及22,所施用的T14睾酮酯总日剂量为约525mg至约1250mg。然 而，值得注意的是，不同于不具有"不可溶"酯的组合物19,组合物18和21每次施用需要较 少的剂量单位。
[0271] 表7显示，不可溶或不溶解的脂平衡酯的分数越高，当用T13和T14睾酮酯治疗男 性性腺功能减退时需要施用以达成所需的血清睾酮水平的日剂型单位（例如，胶囊）的数 目越少。应注意，为了向性腺功能减退的受试者提供约420mg-850mg总日剂量的T13睾酮 酯，需要不超过四个口服剂型单位；甚至更优选的是施用需要每天不超过两个口服剂型单 位。类似地，为了向性腺功能减退的受试者提供约525mg-1250mg总日剂量的T14睾酮酯， 需要不超过六个口服剂型单位；甚至更优选的是施用需要每天不超过三个口服剂型单位。
[0272] 可以用一定量的亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂制备组合物18至22以使 得亲脂性表面活性剂的量（wt% )与亲水性表面活性剂的量（wt% )的比率大于2:1。具 体地说，亲脂性表面活性剂的量（wt% )与亲水性表面活性剂的量（wt% )的比率可以大于 2. 5:1。进一步地，亲脂性表面活性剂的量（wt% )与亲水性表面活性剂的量（wt% )的比 率可以大于3. 5:1。甚至进一步地，亲脂性表面活性剂的量（wt%)与亲水性表面活性剂的 量（wt % )的比率可以大于6. 5:1。
[0273] 可以用按总载剂的20wt%或更多而存在的亲水性表面活性剂制备组合物18至 22。可以用按总载剂的5wt%或更少而存在的亲水性表面活性剂制备组合物18至22。表 7中所示的代表性本发明组合物的亲脂性添加剂、亲水性添加剂以及佐剂可以类似于针对 表4中的组合物所描述的那些。药物动力学（PK)评估程序在实施例2中给出。在与膳食 一起以单次剂量、两次连续剂量或稳态经口施用至一组受试者，例如性腺功能减退的男性 之后组合物18、20-22或其相关胶囊剂型的PK结果概述于表7A中。
[0274] 表7A :在单次施用之后组合物18和20-22的血清T药物动力学
[0275]
[0276] 表7B :在两次连续剂量施用之后组合物18和20-22的血清T药物动力学
[0277]
[0278] 表7C :在至少7天连续施用于一组至少12个受试者之后组合物18和20-22的稳 态血清T药物动力学
[0279]
[0280] 值得注意的是，不同于组合物17和19,组合物18、20、21以及22中的睾酮酯不完 全可溶也不溶解于组合物或其剂型中。此外，组合物18、20、21以及22在与膳食一起单次 施用于人类受试者之后，提供在介于1. 2至2. 2ng/dL/mg之间的范围内的血清T平均Cavg t。t24/mg所施用的T等效物剂量。另外，组合物18、20、21以及22能够达成患者友好的给药 方案，