用于治疗丙型肝炎的两种抗病毒剂的组合的制作方法
【专利说明】用于治疗丙型肝炎的两种抗病毒剂的组合
[0001] 本申请要求2013年3月14日申请的美国临时申请号61/783,376的权益，所述申 请以其整体通过引用并入本文。 发明领域
[0002] 本发明涉及用于丙型肝炎病毒（HCV)的不含干扰素且不含利巴韦林的治疗。
[0003] 发明背景 HCV是属于黄病毒科（Flaviviridae family)中丙型肝炎病毒属（Hepacivirus genus)的RNA病毒。包膜的HCV病毒体含有正链RNA基因组，其在单一不间断的开放阅读 框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。开放阅读框包含约9500个核苷酸，且编码约3000 个氨基酸的单一大多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白E1和E2,膜结合蛋白p7， 和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
[0004] 慢性HCV感染与进行性肝脏病理包括肝硬化和肝细胞癌相关。慢性丙型肝炎可以 用聚乙二醇干扰素_a与利巴韦林的组合治疗。功效和耐受性的很大限制仍然存在，因为 许多使用者受副作用之苦，且病毒从体内的消除经常是不完全的。因此，需要新疗法来治疗 HCV感染。
[0005] 发明简述 本发明的一个方面的特征在于用于治疗需要此类治疗的主体中的HCV感染的方法。所 述方法包括向所述主体施用至少两种直接作用的抗病毒剂（DAA)持续不超过12周的持续 时间，或持续本文公开的另一持续时间。所述至少两种DAA包含化合物1 (或其药学上可接 受的盐）和化合物2 (或其药学上可接受的盐）。优选地，治疗的持续时间为12周。治疗的 持续时间也可以是，例如，不超过8周。优选地，两种或更多种DAA以有效在主体中提供持 续病毒学反应（SVR)或实现有效性的另一期望量度的量施用。所述主体在治疗方案过程中 不施用利巴韦林。所述主体在治疗方案过程中也不施用干扰素。换言之，所述方法排除向 所述主体施用干扰素或利巴韦林，从而避免与干扰素和利巴韦林相关的副作用。
[0006] 本发明的另一个方面的特征在于用于治疗具有HCV感染的主体群体的方法。所述 方法包括向所述王体施用至少两种DAA持续不超过12周的持续时间。所述至少两种DAA 包含化合物1 (或其药学上可接受的盐）和化合物2 (或其药学上可接受的盐）。优选地，所 述至少两种DAA以一定量施用于所述主体，所述量在至少约70%群体，优选至少约80%群 体，或更优选至少约90%群体中有效导致SVR或有效性的另一量度。
[0007] 在本文所述的任何方法中，所述至少两种DAA包含（a)化合物1或其药学上可接 受的盐，和（b)化合物2或其药学上可接受的盐。所述至少两种DAA还可以任选地包含另 一种抗HCV剂。其他任选的抗HCV剂可以选自蛋白酶抑制剂、核苷或核苷酸聚合酶抑制剂、 非核苷聚合酶抑制剂、NS3B抑制剂、NS4A抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、亲环蛋白抑制 剂或其组合。例如，在一些实施方案中，用于本发明的方法中的DAA包含（a)化合物1或其 药学上可接受的盐和（b)化合物2或其药学上可接受的盐，或由其组成。对于另一个实例， 用于本发明的方法中的DAA包含（a)化合物1或其药学上可接受的盐，（b)化合物2或其 药学上可接受的盐，和（c)HCV聚合酶抑制剂，或由其组成，其中所述HCV聚合酶抑制剂可以 是核苷酸或核苷聚合酶抑制剂或非核苷或非核苷酸聚合酶抑制剂。
[0008] 其他任选的抗HCV剂的非限制性实例包括PSI-7977 (索非布韦）、PSI-938、 BMS-790052 (daclatasvir)、 BMS-650032 (asunaprevir)、 BMS-791325、 GS-5885 (ledipasvir)、GS-9451 (tegobuvir)、GS-9190、GS-9256、BI-201335、BI-27127、特拉匹 韦、VX-222、TMC-435 (sim印ravir)、MK-5172、MK-7009 (vaniprevir)、丹诺普韦、R7128 (mericitabine)及其组合。
[0009] 在本文所述的任何方法中，所述DAA可以任何有效的给药方案和/或频率施用；例 如，它们可以各自每日施用。每种DAA可以单独或组合施用，且每种DAA可以每日一次、每 日两次或每日三次施用。优选地，化合物1(或其药学上可接受的盐）和化合物2 (或其药 学上可接受的盐）每日施用一次。
[0010] 优选地，化合物1 (或其药学上可接受的盐）以1〇〇 mg至600 mg每日施用一次， 且化合物2(或其药学上可接受的盐）以50至500 mg每日施用一次。更优选地，化合物 1(或其药学上可接受的盐）以200 mg至600 mg每日施用一次，且化合物2(或其药学上 可接受的盐）以100至500 mg每日施用一次。高度优选地，化合物1(或其药学上可接受 的盐）以400 mg至600 mg每日施用一次，且化合物2(或其药学上可接受的盐）以100至 500 mg每日施用一次。例如，化合物1(或其药学上可接受的盐）可以400 mg每日施用一 次，且化合物2(或其药学上可接受的盐）以120 mg每日施用一次。再例如，化合物1(或 其药学上可接受的盐）可以400 mg每日施用一次，且化合物2(或其药学上可接受的盐） 可以240 mg每日施用一次。
[0011] 在又另一个方面，本发明的特征在于化合物1 (或其药学上可接受的盐）和化合物 2 (或其药学上可接受的盐）的组合，其用于治疗HCV感染。所述治疗包括向感染HCV的主 体施用DAA。治疗方案的持续时间为不超过十二周（例如，持续时间为12周；或持续时间为 11、10、9、8、7、6、5、4或3周）。优选地，治疗方案的持续时间为十二周。治疗的持续时间也 可以持续，例如，不超过八周（例如，持续时间为8周；或持续时间为7、6、5、4或3周）。所 述治疗不包括施用干扰素或利巴韦林。化合物1(或其盐）和化合物2 (或其盐）可以同时 或相继施用。优选地，化合物1(或其盐）和化合物2(或其盐）可以每日施用一次。作为一 个非限制性实例，所治疗的患者感染HCV基因型1，诸如基因型la或lb。作为另一个非限 制性实例，所述患者感染HCV基因型2。作为另一个非限制性实例，所述患者感染HCV基因 型3。作为另一个非限制性实例，所述患者感染HCV基因型4。作为另一个非限制性实例，所 述患者感染HCV基因型5。作为另一个非限制性实例，所述患者感染HCV基因型6。作为又 另一个非限制性实例，所述患者是未经HCV治疗（HCV-treatment naive)的患者、经历HCV 治疗的患者、干扰素无反应者（non-responder)(例如，无效反应者（null responder))、或 者不是用于干扰素治疗的候选者。如本申请中所使用，干扰素无反应患者包括部分干扰素 反应者和干扰素反弹患者。对于未经治疗的患者、部分反应患者、反应复发（即反弹）患 者和无效反应患者的定义，参见⑶IDANCE FOR INDUSTRY - CHRONIC HEPATITIS C VIRUS INFECTION: DEVELOPING DIRECT-ACTING ANTIVIRAL AGENTS FOR TREATMENT (FDA，2010年 9月，指南草案）。干扰素无反应患者还包括无效反应患者。在本发明的该方面的一个实 例中，所述治疗持续12周，且所治疗的主体是感染HCV基因型1的未经治疗的患者（naive patient)。在另一个实例中，所述治疗持续11周，且所治疗的主体是感染HCV基因型1的 未经治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续10周，且所治疗的主体是感染HCV基 因型1的未经治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，且所治疗的主体是感染 HCV基因型1的未经治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，且所治疗的主体 是感染HCV基因型1的未经治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，且所治 疗的主体是感染HCV基因型3的未经治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周， 且所治疗的主体是感染HCV基因型3的未经治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持 续10周，且所治疗的主体是感染HCV基因型3的未经治疗的患者。在又另一个实例中，所 述治疗持续9周，且所治疗的主体是感染HCV基因型3的未经治疗的患者。在又另一个实 例中，所述治疗持续8周，且所治疗的主体是感染HCV基因型3的未经治疗的患者。在又另 一个实例中，所述治疗持续12周，且所治疗的主体是感染HCV基因型1的无反应者（例如， 无效反应者）。在另一个实例中，所述治疗持续11周，且所治疗的主体是感染HCV基因型1 的无反应者（例如，无效反应者）。在又另一个实例中，所述治疗持续10周，且所治疗的主 体是感染HCV基因型1的无反应者（例如，无效反应者）。在又另一个实例中，所述治疗持 续9周，且所治疗的主体是感染HCV基因型1的无反应者（例如，无效反应者）。在又另一 个实例中，所述治疗持续8周，且所治疗的主体是感染HCV基因型1的无反应者（例如，无 效反应者）。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，且所治疗的主体是感染HCV基因型3 的无反应者（例如，无效反应者）。在另一个实例中，所述治疗持续11周，且所治疗的主体 是感染HCV基因型3的无反应者（例如，无效反应者）。在又另一个实例中，所述治疗持续 10周，且所治疗的主体是感染HCV基因型3的无反应者（例如，无效反应者）。在又另一个 实例中，所述治疗持续9周，且所治疗的主体是感染HCV基因型3的无反应者（例如，无效 反应者）。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，且所治疗的主体是感染HCV基因型3的 无反应者（例如，无效反应者）。
[0012] 本发明的治疗方案通常构成完整的治疗方案，即预期没有后续的含有干扰素的方 案。因此，本文所述的治疗或使用通常不包括任何后续的含有干扰素的治疗。优选地，本文 所述的治疗或使用不包括任何后续的含有利巴韦林的治疗。
[0013] 本发明的其他特征、目标和优点在以下详述中是显而易见的。然而，应当理解，所 述详述，尽管表明了本发明的优选实施方案，但只是通过举例说明而非限制性的方式给出。 在本发明范围内的各种变化和改变对于本领域技术人员从所述详述来看将变得显而易见。
[0014] 附图简述 提供附图用于举例说明而非限制。
[0015] 图1显示包括使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2(120 mg，每天一次） 以治疗基因型1未经治疗（naive)主体的不含干扰素/利巴韦林的2-DAA方案的预测中值 SVR百分比和90 % SVR置信区间。
[0016] 图2说明包括使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2 (60 mg，每天一次）以 治疗基因型1未经治疗主体的不含干扰素/利巴韦林的2-DAA方案的预测中值SVR百分比 和90% SVR置信区间。
[0017] 图3描述包括使用化合物1 (600 mg，每天一次）和化合物2(480 mg，每天一次） 以治疗基因型1未经治疗主体的不含干扰素/利巴韦林的2-DAA方案的预测中值SVR百分 比和90% SVR置信区间。
[0018] 图4显示包括使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2(120 mg，每天一次） 以治疗基因型3未经治疗主体的不含干扰素/利巴韦林的2-DAA方案的预测中值SVR百分 比和90% SVR置信区间。
[0019] 图5说明包括使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2 (60 mg，每天一次）以 治疗基因型3未经治疗主体的不含干扰素/利巴韦林的2-DAA方案的预测中值SVR百分比 和90% SVR置信区间。
[0020] 图6显示包括使用化合物1 (600 mg，每天一次）和化合物2(480 mg，每天一次） 以治疗基因型3未经治疗主体的不含干扰素/利巴韦林的2-DAA方案的预测中值SVR百分 比和90% SVR置信区间。
[0021 ] 图7描述化合物1和化合物2的组合对体外HCV抑制的协同作用。
[0022] 发明详述