3周，例如，持续时间为12周，或持续时间为8周。
[0058] 在一些实施方案中，本发明的特征在于用于治疗具有HCV基因型5感染的患者的 方法。所述方法包括向此类患者施用至少2种DAA的组合持续不超过12周（例如，持续时 间为12周），诸如不超过8周（例如，持续时间为8周），其中所述治疗不包括施用干扰素 或利巴韦林，且所述至少2种DAA包含化合物1 (或其药学上可接受的盐）和化合物2 (其 药学上可接受的盐）。化合物1 (或其药学上可接受的盐）和化合物2 (其药学上可接受的 盐）可以治疗有效量施用，以便在完成治疗后提供SVR (例如，SVR12或SVR24)。所述患者 可以是未经治疗的患者或经历治疗的患者。治疗持续时间可以为不超过12周，包括但不限 于，不超过11周，不超过10周，不超过9周，但优选不超过8周，不超过7周，不超过6周， 不超过5周，不超过4周，或不超过3周，例如，持续时间为12周，或持续时间为8周。
[0059] 在一些实施方案中，本发明的特征在于用于治疗具有HCV基因型6感染的患者的 方法。所述方法包括向此类患者施用至少2种DAA的组合持续不超过12周（例如，持续时 间为12周），诸如不超过8周（例如，持续时间为8周），其中所述治疗不包括施用干扰素 或利巴韦林，且所述至少2种DAA包含化合物1 (或其药学上可接受的盐）和化合物2 (其 药学上可接受的盐）。化合物1 (或其药学上可接受的盐）和化合物2 (其药学上可接受的 盐）可以治疗有效量施用，以便在完成治疗后提供SVR (例如，SVR12或SVR24)。所述患者 可以是未经治疗的患者或经历治疗的患者。治疗持续时间可以为不超过12周，包括但不限 于，不超过11周，不超过10周，不超过9周，但优选不超过8周，不超过7周，不超过6周， 不超过5周，不超过4周，或不超过3周，例如，持续时间为12周，或持续时间为8周。
[0060] 应当理解，对于任何具体患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括采用的具 体化合物的活性，年龄，体重，总体健康，性别，膳食，施用时间，施用途径，排泄速率，药物组 合，和经受治疗的疾病的严重度。
[0061] 在本文所述的任何方法中，化合物1(或其药学上可接受的盐）和化合物2 (其药 学上可接受的盐）可以共同配制在单一剂型中。合适剂型的非限制性实例包括液体或固体 剂型。优选地，将化合物1和化合物2配制在单一固体剂型中，其中至少一种DAA呈无定形 形式，或高度优选地分子分散于基质中，所述基质包含药学上可接受的水溶性聚合物和药 学上可接受的表面活性剂。其他DAA也可以呈无定形形式或分子分散于基质中，或配制为 不同形式（例如，晶体形式）。更优选地，两种DAA中的每种呈无定形形式，或者高度优选地， 分子分散于基质中，所述基质包含药学上可接受的水溶性聚合物和药学上可接受的表面活 性剂。
[0062] 在本文所述的任何方法中，所治疗的患者可以是未经治疗的患者。
[0063] 在本文所述的任何方法中，所治疗的患者可以是干扰素无反应者。
[0064] 在本文所述的任何方法中，所治疗的患者可以是干扰素无效反应者。
[0065] 在本文所述的任何方法中，所治疗的患者可以无肝硬化。
[0066] 在本文所述的任何方法中，所治疗的患者可以是肝硬化患者。
[0067] 在本文所述的任何方法中，所治疗的患者可以是具有代偿性肝硬化的患者。
[0068] 应当理解的是，上述实施方案和以下实施例通过举例说明而非限制性的方式给 出。本发明范围内的各种变化和改变对于本领域技术人员从本说明书来看将变得显而易 见。
[0069] 实施例1.不含干扰素的DAA联合疗法的临床建模 包括化合物1和化合物2的施用的治疗方案使用2012年10月19日申请且题为 "Methods for Treating HCV"的美国专利申请公开号2013/0102526 (其以其整体通过引用 并入本文）中描述的临床模型进行评估。这些治疗方案包括化合物1和化合物2的施用， 但不包括干扰素或利巴韦林的施用。
[0070] 图1显示由使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2 (120 mg，每天一次）以治 疗基因型1未经治疗（naive)主体组成的2-DAA方案的预测中值SVR百分比和90% SVR置 信区间。评价不同的治疗持续时间。12-周治疗的预测SVR率为约95%。如本申请的所有图 中所使用，各SVR百分比柱顶部的垂直条代表90% SVR置信区间，且x轴（"时间（周）"） 表明各治疗方案的持续时间。
[0071] 图2说明由使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2 (60 mg，每天一次）以治 疗基因型1未经治疗主体组成的2-DAA方案的预测中值SVR百分比和90% SVR置信区间。 评价不同的治疗持续时间。12-周治疗的预测SVR率为约85-90%。
[0072] 图3显示由使用化合物1 (600 mg，每天一次）和化合物2(480 mg，每天一次）以 治疗基因型1未经治疗主体组成的2-DAA方案的预测中值SVR百分比和90% SVR置信区 间。评价不同的治疗持续时间。12-周治疗的预测SVR率为约100%。
[0073] 图4描述由使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2(120 mg，每天一次）以 治疗基因型3未经治疗主体组成的2-DAA方案的预测中值SVR百分比和90% SVR置信区 间。评价不同的治疗持续时间。12-周治疗的预测SVR率为约95%。
[0074] 图5说明由使用化合物1 (400 mg，每天一次）和化合物2 (60 mg，每天一次）以治 疗基因型3未经治疗主体组成的2-DAA方案的预测中值SVR百分比和90 % SVR置信区间。 评价不同的治疗持续时间。12-周治疗的预测SVR率为约85-90%。
[0075] 图6显示由使用化合物1 (600 mg，每天一次）和化合物2(480 mg，每天一次）以 治疗基因型3未经治疗主体组成的2-DAA方案的预测中值SVR百分比和90% SVR置信区 间。评价不同的治疗持续时间。12-周治疗的预测SVR率为约100%。
[0076] 实施例2.体外化合物1和化合物2的组合 图7显示化合物1和化合物2的组合表现出对HCV抑制的显著协同效应，如HCV GT lb Con-1复制细胞中所测试。结果使用Prichard和Shipman模型（Prichard等人.Antiviral Research 14:181_2〇5 (1"0))产生。
[0077] 化合物1抑制含有来自GT 1&、113、2&、3&、4&或6 &的吧3基因的11(^稳定亚基因组 复制子的复制，其中EC5。值范围为0. 85至2. 8 nM。值得注意的是，化合物1针对含有GT3a 蛋白酶的复制子是有效力的，其中EC5。值为1. 6 nM。化合物1保留其针对赋予针对其他HCV 蛋白酶抑制剂（Pis)的抗性的在NS3氨基酸位置155和168处的常见GTla和lb变体的活 性。GTla和lb亚基因组复制子细胞中的抗性集落选择研究将GTla中的A156T和GTlb中 的A156V鉴定为最常见变体，所述变体分别赋予对化合物1的1400倍和1800倍降低的敏 感性。然而，这些变体的体外复制能力仅为其相应野生型复制子的1.5%和9. 2%。在含有 GT3a NS3蛋白酶的复制子中，化合物1在超过其EC50值多100倍的浓度下选择非常少集 落。在该选择后存活的集落含有单独的A156G、或与Y56H共选择的Q168R，其分别赋予对化 合物1的1500倍或1100倍的敏感性损失。
[0078] 表2.HCV亚基因组稳定复制子细胞培养测定中化合物1的抗病毒活性
a. 0 %人血浆测定含有5 %胎牛血清 b. 独立重复的数目。
[0079] 表3. HCV亚基因组稳定复制子细胞培养测定中化合物1的抗病毒活性
a. 0 %人血浆测定含有5 %胎牛血清 b. 独立重复的数目。
[0080] 当针对常见的HCV基因型1 NS3抗性相关变体（诸如GT la (H77)中的V36M、 R155K、D168A 和 D168V，或 GT lb (Con-1)中的 T54A、R155K、D168V 和 V170A)进行测试时， 化合物1显示的抑制活性几乎等于针对野生型HCV复制子的抑制活性。化合物1还显示在 体外具有针对许多NS5A抑制剂和NS5B抑制剂抗性相关变体（例如，GT la中的M28T、M28V、 Q30D、Q30R、Y93C、Y93H、Y93N、L31V+Y93H、C316Y、M414T、Y448C、Y448H、S556G 和 S559G，和 GT lb 中的 L28T、Y93H、S282T、C316Y、Y448H 和 S556G)的有效活性。
[0081] 本发明的前述描述提供了举例说明和描述，但并不意在穷举或将本发明限制到所 公开的精确方案。改变和变化鉴于上述教导是可能的，或者可以从本发明的实施中获得。因 此，应当指出，本发明的范围由权利要求及其等同方案所限定。
【主权项】
1. 用于治疗HCV的方法，其包括向HCV患者施用至少两种直接作用的抗病毒剂（DAA)， 其中在所述治疗过程中不向所述患者施用干扰素或利巴韦林，且所述治疗持续8、9、10、11 或12周，且其中所述至少两种DAA包含： 化合物1或其药学上可接受的盐，和 化合物2或其药学上可接受的盐。2. 权利要求1的方法，其中所述治疗持续12周。3. 权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型1。4. 权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型la。5. 权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型2。6. 权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型3。7. 权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型4。8. 权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型5。9. 权利要求1的方法，其中所述患者感染HCV基因型6。10. 权利要求2的方法，其中所述患者感染HCV基因型1。11. 权利要求2的方法，其中所述患者感染HCV基因型la。12. 权利要求2的方法，其中所述患者感染HCV基因型2。13. 权利要求2的方法，其中所述患者感染HCV基因型3。14. 权利要求2的方法，其中所述患者感染HCV基因型4。15. 权利要求2的方法，其中所述患者感染HCV基因型5。16. 权利要求2的方法，其中所述患者感染HCV基因型6。17. 权利要求1的方法，其中所述患者无肝硬化。18. 权利要求1的方法，其中所述患者具有代偿性肝硬化。19. 权利要求2的方法，其中所述患者无肝硬化。20. 权利要求2的方法，其中所述患者具有代偿性肝硬化。21. 权利要求1的方法，其中所述患者是未经治疗的患者。22. 权利要求1的方法，其中所述患者是干扰素无反应者。23. 权利要求2的方法，其中所述患者是未经治疗的患者。24. 权利要求2的方法，其中所述患者是干扰素无反应者。
【专利摘要】本发明的特征在于不含干扰素和利巴韦林的用于治疗HCV的疗法。优选地，所述治疗经较短的治疗持续时间，诸如不超过12周。在一个方面，所述治疗包括向具有HCV感染的主体施用至少两种直接作用的抗病毒剂且无干扰素和利巴韦林，其中所述治疗持续12周，且所述至少两种直接作用的抗病毒剂包含(a)化合物1或其药学上可接受的盐和(b)化合物2或其药学上可接受的盐。
【IPC分类】A61K31/498, A61K31/454, A61P31/12
【公开号】CN105073113
【申请号】CN201480015311
【发明人】B.M.伯恩斯坦, S.杜塔, 刘巍, T.J.波萨德基, A.L.坎贝尔, R.M.梅农, 林志威, 王恬力, W.M.奥尼
【申请人】艾伯维公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2014年3月14日
【公告号】CA2901810A1, US20140275099, WO2014152514A1