眼部疾病用治疗剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种在预防或治疗包括人在内的动物中的眼部疾病中有用的由式（I) 或式（I'）所定义的化合物或其药学上可接受的盐。本发明涉及一种所述化合物或其药学 上可接受的盐在制造用于预防或治疗眼部疾病的药物中的用途。本发明涉及一种用于预防 或治疗所述疾病的方法，该方法包括给包括人在内的动物给药所述化合物或包含该化合物 的药物组合物。进一步地，本发明涉及一种用于预防或治疗所述疾病的包含所述化合物或 其药学上可接受的盐的药物组合物或试剂盒。
【背景技术】
[0002] 前列腺素在发炎的过程中起到重要的作用，抑制前列腺素的产生、尤其是抑制 PGG2、PGHjPGE2的产生，已经成为发现抗炎药的共同的目标。然而，减轻前列腺素诱导的 疼痛和与发炎的过程相关的浮肿的常见的非类固醇抗炎药（NSAIDs)，还对与发炎的过程无 关的其他前列腺素调节过程带来影响。因此，使用高剂量的最常见的NSAID会产生包括危 及生命的溃疡在内的严重的副作用，这限制了它们的治疗潜力。作为NSAID的替代物，使用 尤其在参与长期治疗时具有更加剧烈的副作用的皮质类固醇。
[0003] NSAID通过抑制人花生四烯酸/前列腺素路径中的酶来防止前列腺素的产生。其 中，环氧合酶-2 (C0X-2)的表达尤其在诸如炎症、疼痛及癌症之类的病理学病症中被特异 性诱导，并参与这些病症的产生及维持。按照这种线路，开发出一系列被称为昔布类的诸如 塞来昔布、罗非昔布、帕瑞考昔及依托考昔之类的药剂。
[0004] 昔布类药剂在诸如炎症、疼痛、癌症、发烧、骨关节炎、类风湿性关节炎、偏头痛、神 经病变性疾病、心血管疾病、骨质疏松症、哮喘、狼疮及银肩病、痛经、早产、痛风、强直性脊 柱炎、滑囊炎、烧伤、扭伤及挫伤之类的由环氧合酶_2介导的疾病的治疗中有用（非专利文 献1)〇
[0005] 本发明中所提及的由式（I)或式（I'）表示的苯并吡喃、萘并吡喃、二氢喹啉、苯 并噻喃及二氢萘衍生物公开于专利文献1，其优选选择性地抑制环氧合酶-2超过环氧合 酶-1。其中，苯并吡喃衍生物例如提供比作为首选的常规的药剂的比布洛芬更强的镇痛作 用及更快的起效作用。另外，在临床前研究中已经证实，苯并吡喃衍生物显现出较低的肾衰 竭，这是在常规的C0X-2抑制剂和NSAIDs中令人关注的问题。
[0006] 以往技术文献
[0007] 专利文献
[0008] {:专利文献 1}JPPatentNo. 4577534 [0009] 非专利文献
[0010] {非专利文献 1}InflammRes. 2〇OOAug;49(8) :367-92
[0011] 发明的概要
[0012] 发明要解决的技术课题
[0013] 一般来讲，昔布类药剂中所含的活性成分具有磺酰胺基，而式（I)的化合物或式 (I'）的化合物是一种独特的化学结构，其既没有磺酰胺基也没有烷基磺酰基，但具有可被 酯化的羧酸基。以下，在本说明书中，例如昔布类药剂或昔布类化合物那样，既没有磺酰胺 基也没有烷基磺酰基，但具有羧酸基的被称为第三代昔布类药剂或第三代昔布类化合物。 因此，第三代昔布类药剂具有在常规的C0X-2抑制剂中未见到过的独特的药理作用。本发 明中，由式（I)表示的化合物和由式（I'）表示的化合物可相同。
[0014] 用于解决技术课题的手段
[0015] 当将该式（I)或式（I'）的第三代C0X-2抑制剂适用于一部分眼部疾病模型时，本 发明人等惊奇地发现所述抑制剂对脉络膜视网膜新生血管形成具有优异的效果。本发明人 等建立了本发明的化合物对眼部疾病有用这一技术思想，并通过进一步的检验完成了本发 明。
[0016] SP，本发明公开以下内容：
[0017] [1] -种由下述式（I'）所定义的用于预防或治疗包括人在内的动物中的眼部疾 病的化合物（称为"本发明的化合物"）或其药学上可接受的盐，
[0018] {化学式1}
[0019]
[0020] 式中：
[0021] X选自 0、S以及NRa;
[0022] Ra选自氢基；CfQ-烷基；（任意取代的苯基）_甲基；以及苯甲基；其中，苯环 可被独立地选自Ci-Q-烷基、羟基、卤基、Ci-Q-卤代烷基、硝基、氰基、Ci-Q-烷氧基以及 Ci-Q-烷氨基中的1~3个取代基取代；
[0023] R为羧基；
[0024] R"选自氢基以及C2_C6-链烯基；
[0025] R1选自C「C3_全氟烷基、氯基、C「C6_烷硫基、硝基、氰基以及氰基-C「C3_烷基；
[0026] R2为独立地选自由氢基；卤基；C-烷基；C2-C6_链烯基；C2-C6_炔基；卤 代-C2_C6-炔基；苯基烷基；苯基-C2_C6-炔基；卤代苯基-C2_C6-炔基；C「C6-烧 氧基-苯基-C2_C6-炔基，苯基_C2_C6-链烯基；Q-Qj-烷氧基；亚甲二氧基；Q-Qj-烧 氧基-Q-Q-烷基；-烷硫基；-烷基亚磺酰基；苯氧基；苯硫基；苯亚磺酰基； 卤代烷基_C「C3_羟基烷基；苯基_C「C3_烷氧基_C「C3_烷基；C「C3-卤代烧 基；Q-Qj-卤代烷氧基；Q-Qj-卤代烧硫基；C「C3-羟基烷基；C「C3-羟基卤代烷基；月亏 基-C「C3-烷基；C「C6-烧氨基；硝基；氰基；氨基；氨基磺酰基；N-^-Q；-烷基）氨基磺酰 基；N-芳基氨基磺酰基；N-杂芳基氨基磺酰基；N-(苯基-CfQ-烷基）氨基磺酰基；N-(杂 芳基-Q-Q-烷基）氨基横酰基；苯基-Q-Qj-烷基横酰基；5~8兀杂环横酰基烧 基磺酰基；苯基；任意取代的苯基，被一个或多个选自氯基、氟基、溴基、甲氧基、甲硫基以 及甲磺酰基中的自由基取代；5~9元杂芳基；氯取代的噻吩基；苯基-烷基羰基；苯 基羰基；4-氯苯基羰基；4-羟基苯基羰基；4-三氟甲基苯基羰基；4-甲氧基苯基羰基；氨基 羰基；甲酰基；以及-烷基羰基构成的组中的一个或多个自由基；
[0027] 或R2与环A形成一个萘基、苯并呋喃基苯基或喹啉基自由基；
[0028] 该环A的环原子A1、A2以及A3为碳，A4为碳或氮；
[0029]n为选自1~4的整数；
[0030] [2]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
[0031]Ra选自氢基；甲基；乙基；（4-三氟甲基）苄基；（4-氯甲基）苄基；（4-甲氧基）苄 基；（4-氰基）苄基；以及（4-硝基）苄基；
[0032] R"选自氢基和乙烯基；
[0033] R1选自三氟甲基和五氟乙基；
[0034]R2为独立地选自由氣基；氣基；漠基；氣基；鹏基；甲基；叔丁基；乙烯基；乙炔基， 5 -氯戊炔基；I-戊炔基；3, 3-二甲基-1-丁炔基；苄基；苯乙基；苯乙炔基；4-氯苯 基-乙炔基；4-甲氧基苯基-乙炔基；苯基乙烯基；甲氧基；甲硫基；甲基亚磺酰基；苯氧 基；苯硫基；苯亚磺酰基；亚甲二氧基；苄氧甲基；三氟甲基；二氟甲基；五氟乙基；三氟甲 氧基；三氟甲硫基；羟甲基；羟基-三氟乙基；甲氧甲基；羟基亚氨基甲基；N-甲胺基；硝 基；氰基；氨基；氨基磺酰基；N-甲基氨基磺酰基；N-苯基氨基磺酰基；N-呋喃基氨基磺酰 基；N-(苄基）氨基磺酰基；N-(呋喃基甲基）氨基磺酰基；苄基磺酰基；苯乙基氨基磺酰 基；呋喃基磺酰基；甲磺酰基；苯基；被一个或多个选自氯基、氟基、溴基、甲氧基、甲硫基以 及甲磺酰基中的自由基取代的苯基；苯并咪唑基；呋喃基；噻吩基；被氯取代的噻吩基；苄 基羰基；苯基羰基；氨基羰基；甲酰基以及甲基羰基构成的组中的一个或多个自由基；
[0035] [3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式（I'）化合物 为选自由以下构成的组中的一个或多个：
[0036] 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0037] 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0038] 8-(1_甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0039] 6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0040] (S)-6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0041] 6-氯-8-(l-甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0042] 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-羧酸；
[0043] 7_(1，1-二甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0044] 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0045] 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0046] 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0047] (S) -6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0048] 5, 7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0049] 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0050] 7, 8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0051] 6, 8-双（二甲基乙基）-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0052] 7-(1_甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0053] 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0054] 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0055] 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0056] 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0057] 6, 7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0058] 6, 8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0059] 2-三氟甲基-3H-萘并[2, 1-b]吡喃-3-羧酸；
[0060] 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0061] 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0062] 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0063] 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0064] 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0065] 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0066] 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0067] 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0068] 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0069] 6_[[(苯基甲基）氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0070] 6_[(二甲基氨基）磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0071] 6-[(甲基氨基）磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0072] 6_[ (4-吗啉基）磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0073] 6_[(1，1-二甲基乙基）氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0074] 6-[(2-甲基丙基）氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0075] 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0076] 8-氯_6_[[(苯基甲基）氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0077] 6-苯乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0078] 6, 8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0079] 8-氯-5, 6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0080] (S) -6, 8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0081] 6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸；
[0082] 6-[[N-(2