用于治疗眼部炎性疾病的滴眼剂组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗眼部炎性疾病的包含亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸的组合 物及其制备方法。此外，本发明还涉及治疗眼部炎性疾病的方法，其包括向个体施用治疗有 效量的亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。
【背景技术】
[0002] 眼睛是接收大量的生活所需信息的重要接受体。眼睛由内膜、中间膜、外膜和折射 介质形成，其中外膜由为覆盖瞳孔的前表面的角膜或结膜以及与角膜或结膜相连的巩膜形 成，中间膜由虹膜、睫状体和脉络膜形成，而内膜由视网膜形成。晶状体、玻璃体和房水对应 于折射介质。眼睛的功能性无能或丧失是生命质量降低的一大因素。由于衰老、疾病以及 对视力产生不利影响的其他因素，使眼睛维持良好健康变得越来越重要。
[0003] 眼部炎性疾病是指与充血、肿胀、感染、刺激或创伤相关的疾病。眼球结构的前段 或外段包括眼球的前面部分及邻近组织，并且特别地，由于持续暴露于环境而具有发生炎 性疾病的高可能性。
[0004] 前段和外段的炎性疾病包括角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、干眼综合征、睑缘炎、巩 膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎或术后炎症。在这些疾病中，角膜结膜 炎是由于细菌、病毒、变态反应或环境因素而在角膜和结膜中发生的炎性疾病，其是一般性 的眼疾病并且一般良好治愈，但是在一些情况下，由于组织损伤而引起失明。作为治疗眼部 炎性疾病的方法，目前使用抗组胺剂、留族化合物（例如糖皮质激素）或变态反应预防剂和 阻断剂。
[0005] 然而，尽管使用用于治疗眼部炎性疾病的抗生素对感染性细菌具有杀菌力，但是 难以期望获得抑制角膜中炎性细胞的活化和降低炎性细胞的效果。此外，当长期使用甾体 抗炎药或者在长期使用后停止留体抗炎药时，存在以下问题：产生诸如全身虚脱、发热、肌 肉疼痛、关节痛和食欲不振的症状，出现由细菌、病毒等引起的感染的风险，体重提高和体 型改变并且常常伴随有失眠。特别地，如果是通过患者的武断决定而长期使用糖皮质激素 软膏剂或滴眼剂，则由于眼内压升高而容易发生副作用，例如青光眼、白内障或细菌性感 染。
[0006] 因此，在过去几年内，与眼部炎性疾病的治疗和预防相关的技术已取得了很大进 步。然而，仍需要用于预防和治疗眼部炎性疾病的经改进的方法和组合物。
[0007] 在本发明中，为了解决角膜上皮细胞之损伤恢复下降的问题（这是用于治疗眼部 炎性疾病的抗生素或留体抗炎滴眼剂的问题），开发了柳氮磺吡啶-透明质酸混合物滴眼 剂作为有助于细胞修复的角膜上皮损伤恢复药物。
[0008] 在此方面，韩国专利No. 0490286公开了使用柳氮磺吡啶或其可溶性盐作为活性 成分来治疗视网膜损伤的滴眼剂组合物，其能够治疗由青光眼引起的视网膜缺血、由糖尿 病性视网膜病变引起的视网膜损伤、由葡萄膜炎引起的视网膜神经萎缩等。
[0009] 另外，韩国专利No. 0894042公开了通过使用柳氮磺吡啶-透明质酸混合物而能够 减轻后发性白内障的组合物。
[0010] 然而，在包括上述专利文件在内的现有文献中，均没有已知技术施用亲水性柳氮 磺吡啶和透明质酸复合物来治疗眼部炎性疾病，特别是前段和外段的炎性疾病。
[0011] 公开内容
[0012] 技术问题
[0013] 本发明人已通过使用角膜发炎的动物模型证实亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸复 合物滴眼剂用于减轻炎症和角膜水肿以及治疗干眼的效果而完成了本发明。
[0014] 技术方案
[0015] 本发明的一个方面提供了用于治疗眼部炎性疾病的滴眼剂组合物，其包含亲水性 柳氮磺吡啶和透明质酸。
[0016] 此外，本发明提供了治疗眼部炎性疾病的方法，其包括向个体施用治疗有效量的 亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。
[0017] 本发明的另一个方面提供了用于治疗眼部炎性疾病的包含亲水性柳氮磺吡啶和 透明质酸的滴眼剂组合物的制备方法。
[0018] 有利效果
[0019] 本发明的柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂是用于治疗眼部炎性疾病的药物， 其被安全地用作用于降低由常规抗生素或基于留体药物之药物引起的副作用的非留体药 物。
【附图说明】
[0020] 图1是示出了亲水性柳氮磺吡啶-透明质酸复合物滴眼剂的制备过程的示意图。
[0021] 图2是示出了与柳氮磺吡啶浓度相关之透明质酸复合物对角膜上皮细胞的细胞 毒性的图。
[0022] 图3是在向角膜发炎的动物模型分别施用透明质酸（HA 0. 1%)、经增溶柳氮磺吡 啶（0.01% )或经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸复合物（Sulfa-HAO.Ol% )后捕获的组织照 片，以及针对巨噬细胞标志物抗原F4/80的组织染色照片。
[0023] 图4是示出了在向角膜发炎的动物模型分别施用透明质酸（HA0. 1% )、经增溶柳 氮磺吡啶（0. lmg/ml)或经增溶柳氮磺吡啶（0. lmg/ml或0. 05mg/ml)-透明质酸混合物后 对角膜水肿的治疗效果的图。
[0024] 图5是示出了在向角膜发炎的动物模型分别施用透明质酸（HA0. 1% )、经增溶柳 氮磺吡啶（0. lmg/ml)或经增溶柳氮磺吡啶（0. lmg/ml或0. 05mg/ml)-透明质酸混合物后 降低角膜炎性细胞的效果的图。
[0025] 图6是在向患有干燥性角膜结膜炎之动物模型分别施用透明质酸（HA 0. 1%)、环 孢素0.05%、经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸复合物（Sulfa-HA 0.01%)后经2%荧光素染 料染色的角膜损伤区域（染成黄色的区域）的照片。
[0026] 图7示出了在向患有干燥性角膜结膜炎之动物模型分别施用透明质酸（HA 0. 1% )、环孢素0. 05%、经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸复合物（Sulfa-HA 0. 01% )后药物 对角膜损伤的量化效果的图。
[0027] 图8是在向患有干燥性角膜结膜炎之动物模型分别施用透明质酸（HA 0. 1%)、环 孢素0.05%、经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸复合物（Sulfa-HA 0.01%)后经冷冻切片并经 苏木精-伊红染色以观察角膜中炎性细胞的角膜的照片。
[0028] 图9示出了在向患有干燥性角膜结膜炎之动物模型分别施用透明质酸（HA 0. 1% )、环孢素0. 05%、经增溶柳氮磺吡啶-透明质酸混合物（Sulfa-HA 0. 01% )后药物 对角膜损伤的量化效果的图。
【具体实施方式】
[0029] -方面，本发明涉及用于治疗眼部炎性疾病的包含亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸 的滴眼剂组合物。
[0030] 另一方面，本发明涉及治疗眼部炎性疾病的方法，其包括向个体施用治疗有效量 的亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。
[0031] 在本发明中，柳氮磺吡啶是通过偶氮键合磺胺吡啶和5_氨基水杨酸 (5-aminosalicylic acid，5_ASA)形成的化合物。
[0032] 柳氮磺吡啶在水溶液中具有较差的水溶性，因此为了作为药物使用，需要将柳氮 磺吡啶增溶成亲水性柳氮磺吡啶。亲水性柳氮磺吡啶可通过向柳氮磺吡啶添加盐酸、氯化 钠或氯化钾而以酸加成盐或碱加成盐的形式获得，并且更优选地可通过对柳氮磺吡啶进行 聚乙二醇化获得。
[0033] 优选地，本发明的亲水性柳氮磺吡啶可包含聚乙二醇化柳氮磺吡啶。聚乙二醇化 柳氮磺吡啶可通过将柳氮磺吡啶添加至含有聚乙二醇的平衡盐溶液来获得。平衡盐溶液可 含有不同分子量和浓度的聚乙二醇，例如可含有重均分子量为300至500,或者优选380至 420,浓度为0.1% (v/v)至5% (v/v)，或者优选1% (v/v)或更高的聚乙二醇。
[0034] 在本发明中，亲水性柳氮磺吡啶的浓度可以是0. 005% (w/v)至0. 1% (w/v)，或者 优选0.01% (w/v)至0.05% (w/v)。如果低于该浓度范围，可能不能良好地获得治疗干燥 性角膜结膜炎的药效。如果高于该浓度范围，可发生对角膜上皮细胞的毒性。
[0035] 在本发明中，透明质酸是细胞外基质的主要组分，已知其通过广泛分布在结缔组 织中的细胞外基质中并在生理条件下形成黏弹性溶液来机械性地保护组织（例如视网膜 或虹膜、血管内皮细胞、上皮细胞等）并且起缓冲剂功能。
[0036] 在本发明中，透明质酸的特性、形状或大小不受限制，并且优选是经无菌处理过 的。更优选地，可使用重均分子量为1.0 X 106g/mol至4. OX 106g/mol的透明质酸。
[0037] 此外，透明质酸可以以可药用盐的形式使用，其中所述可药用盐包括钠盐、钾盐、 钙盐等，并且优选包括钠盐。
[0038] 优选地，在本发明中，透明质酸的浓度为0. 01 % (w/v)至0. 5 % (w/v)，更优选 0. 05% (w/v)至0.2% (w/v)。如果低于该范围，存在黏弹性太低而不能具有足够的湿度和 润滑的问