题。如果高于该范围，过高的黏弹性导致不足的渗透性，并因此存在难以确保作为 滴眼剂的合适流动性的问题。
[0039] 本发明人已提供了使用柳氮磺吡啶_透明质酸混合物而能够减轻后发性白内障 的组合物。在现有技术中，在对后发性白内障进行手术的情况下，需要通过注入柳氮磺吡 啶-透明质酸混合物来维持眼球的体积，因此制备包含2.0% (w/v)的高浓度透明质酸的高 黏弹性组合物是必需的。
[0040] 反之，在本发明中，新发现柳氮磺吡啶-透明质酸混合物对眼部炎性疾病的治疗 是有效的。通过将透明质酸的浓度降低至〇. 01% (w/v)至0. 5% (w/v)来将柳氮磺吡啶-透 明质酸混合物配制成透明质酸完全溶解的组合物以将其提供为用于治疗眼部炎性疾病的 滴眼剂组合物。
[0041] 在本发明中，亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸混合物可用于治疗、改善和/或减轻 眼部炎性疾病。
[0042] 本发明的滴眼剂组合物还可包含可药用添加剂。可药用添加剂是不会显著刺激生 物体和阻碍所施用活性成分的生物活性和特性的载体或稀释剂。可药用添加剂的实例是等 渗剂、缓冲剂、稳定剂、pH调节剂等。
[0043] 根据本发明的滴眼剂组合物理想地是液体药物，因此可进一步包含含水溶液的载 体。
[0044]含水溶液的载体可包含选自蒸馏水、磷酸盐缓冲溶液、平衡盐溶液和盐水的一种 或更多种可药用载体。所用载体的含量可根据所制备滴眼剂的总容量所需的量而进行调 整。
[0045] 此外，本发明的滴眼剂还可包含可药用盐。可药用盐的实例可以是盐酸、氯化钠、 氯化钾及其混合物。
[0046] 本发明中的术语"施用"意指将本发明的组分以适当的方法引入患者。本发明的 施用途径意指对眼球的局部施用。在本说明书中，术语"治疗"意指当被用于表现出疾病症 状的对象时停止、延迟或改善疾病的进程。本发明的用于治疗眼部炎性疾病的方法包括施 用治疗有效量的亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸。本领域技术人员将认识到合适的日治疗剂 量可由医生以正确的医疗决定来确定。针对特定患者的治疗有效量根据以下因素而有差别 地施用：要获得的反应类型和反应程度，患者的年龄、体重、全身身体状况、性别和饮食，施 用时间，治疗期，包括需一起使用的药物的多种因素，以及制药行业中公知的类似因素。 [0047]本发明的眼部炎性疾病可包括与眼球相关的所有炎性疾病。炎症可指与充血、月中 胀、感染、刺激或创伤相关的症状。
[0048]作为一个实例，本发明的眼部炎性疾病可包括前段和外段的炎性疾病。
[0049] 例如，前段和外段的炎性疾病可包括角膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、干眼综合征、睑 缘炎、巩膜炎、巩膜外层炎、虹膜炎、虹膜睫状体炎、葡萄膜炎或术后炎症。
[0050] 作为另一个实例，本发明的眼部炎性疾病可包括与角膜、结膜或角膜结膜炎相关 的炎性疾病。可提及以下疾病，例如：
[0051] 1)与干眼相关的炎性疾病：干燥性角膜结膜炎或与其相关的眼部炎症、眼泪产生 受到抑制的患者中由缺乏眼泪引起的眼部炎症或与干眼综合征相关的角膜结膜炎上皮损 伤
[0052] 2)非感染性角膜结膜炎：由外部损伤（例如，直接损伤角膜的情况、由酸或盐引起 损伤的情况、由烧伤引起损伤的情况或佩戴隐形眼镜的情况）产生的角膜结膜炎、变应性 角膜结膜炎（例如，过高热性角膜结膜炎、春季性角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、疱性角 膜结膜炎、由传染性睑缘炎引起的角膜结膜炎）、具有充血伴随重度水肿和血管病的急性或 慢性非感染性角膜结膜炎、前段的非感染性炎性疾病（例如，前段葡萄膜炎、巩膜外层炎和 巩膜炎）或眼手术（例如，斜视切口术以及白内障或青光眼手术）后角膜结膜炎
[0053] 3)感染性角膜结膜炎：病毒性角膜结膜炎、细菌性角膜结膜炎、真菌性角膜结膜 炎、衣原体性角膜结膜炎、立克次体性角膜结膜炎（司邦戈I 6I?吟省钟噌）或寄生物性角 膜结膜炎。
[0054]另一方面，本发明涉及用于治疗角膜结膜炎的包含亲水性柳氮磺吡啶和透明质酸 的滴眼剂组合物的制备方法。
[0055] 作为一个优选方面，本发明涉及这样的用于治疗角膜结膜炎的滴眼剂组合物的制 备方法，其包括：
[0056] (a)使柳氮磺P比啶亲水化的步骤；以及
[0057] (b)向亲水化柳氮磺吡啶中添加透明质酸并将透明质酸与亲水化柳氮磺吡啶混合 的步骤。
[0058] 步骤（a)为使柳氮磺吡啶亲水化的步骤。可不受限制地使用一般用于增溶溶解性 差的化合物的已知方法和仪器。优选地，步骤（a)可包括使柳氮磺吡啶聚乙二醇化的步骤。
[0059] 具体地，使柳氮磺吡啶聚乙二醇化的步骤可包括将柳氮磺吡啶添加至含有聚乙二 醇的平衡盐溶液中的步骤。平衡盐溶液中包含的聚乙二醇可通过使柳氮磺吡啶聚乙二醇化 而亲水化。因此，当柳氮磺吡啶被聚乙二醇化并亲水化后，柳氮磺吡啶可用作可溶性液体而 不改变化学结构，并且可容易地制成滴眼剂。与柳氮磺吡啶和聚乙二醇相关的具体细节如 下。
[0060] 优选地，步骤（a)可包括将亲水化柳氮磺吡啶的浓度调整至0. 005% (w/v)至 0? 1% (w/v)的步骤。
[0061] 步骤（b)为添加透明质酸并将透明质酸与亲水化柳氮磺吡啶混合的步骤。可通过 向含有亲水化柳氮磺吡啶的平衡盐溶液中添加适量的透明质酸来调整浓度。透明质酸的物 理特性、形式、大小等不受限制，并且透明质酸优选是经无菌处理过的。
[0062] 优选地，步骤（b)可包括将透明质酸的浓度调整至0. 01 % (w/v)至0. 5% (w/v) 的步骤。
[0063] 在将透明质酸与亲水化柳氮磺吡啶混合的步骤中，优选地，将亲水化柳氮磺吡啶 和透明质酸在20°C至35°C下混合6至24小时。如果低于在该混合时间下的温度范围，滴 眼剂的组分可能不能均匀混合。如果高于该温度范围，由于制备稳定的制剂不易进行，因此 不是优选的。此外，如果短于该混合时间范围，滴眼剂的组分可能不能均匀混合。如果长于 该时间，透明质酸的黏度可能发生改变。
[0064] 与此同时，制备用于治疗角膜结膜炎的滴眼剂组合物的方法还可包括添加可药用 添加剂、载体或盐的步骤。可药用载体或盐可不受任何限制地在制备用于治疗角膜结膜炎 之滴眼剂组合物的过程中添加，但是优选在将亲水化柳氮磺吡啶与透明质酸完全混合后添 加。
[0065] 在下文中，将对本发明的一些示例性实施方案进行详细描述。以下示例性实施方 案是对本发明进行举例说明，但本发明并不限于下文所公开的示例性实施方案。
[0066] 实施例L柳氮磺吡啶_诱明质酸复合物滴眼剂的制备
[0067] 将柳氮磺吡啶（Sigma Aldrich Co.)以5mg/ml的浓度添加到IOml与聚乙二醇 30% (w/v)(分子量400, Sigma Aldrich Co.)混合的平衡盐溶液（pH 7. 4)中，并通过搅拌 器混合6小时以被聚乙二醇化并增溶，由此制备经增溶的柳氮磺吡啶。
[0068] 然后，将透明质酸粉末（Sigma Aldrich Co.)以0.1 % (w/v)混合在IOml的平衡 盐溶液中。将含有聚乙二醇化柳氮磺吡啶的溶液与透明质酸混合使得柳氮磺吡啶的浓度为 0. 05% (0. 5mg/ml)。在聚乙二醇化步骤中调整柳氮磺吡啶的浓度。将所有溶液在室温下搅 拌6小时以均匀化。当溶液变得透明清澈时，将溶液用作滴眼剂（图1)。
[0069] 实施例2.枏据柳氮磺吡啶-诱明质酸复合物滴眼剂的浓度确宙对角腊h皮细朐 的毒件
[0070] 为了观察对角膜上皮细胞的细胞毒性，培养人角膜上皮细胞系（human corneal epithelial cell line，HCET)。使用 CCK 测定（细胞计数试剂盒-8，Dojindo molecular technologies，INC)来确定对所孵育细胞的细胞毒性。
[0071] 更具体地，本发明中使用的角膜上皮细胞是通过用猿猴病毒40 (Simian Virus 40)感染而制备的HCET细胞。所述细胞由日本大阪大学医学院（School of Medicine，0saka University，Japan)的Kaoru Araki-Sasaki教授提供。将角膜上皮细胞用添加有5%胎牛 血清（fetal bovine serum，FBS)、5mg/mL 胰岛素、0? lmg/mL 霍乱毒素、lOng/mL 人表皮生长 因子（human epidermal growth factor，hEGF)和 0.5%二甲基亚讽（DMSO)的细胞培养基 (MEM : Ham F12 = I : 1)在维持5%C02的37°C恒温恒湿器中孵育。在该实施例中，将角 膜上皮细胞（HCET)以每孔2 X 104 (细胞/孔）在6孔板上培养。
[0072] 然后，在于上述条件下培养HCET细胞后24小时，将柳氮磺吡啶-透明质酸复合物 滴眼剂以5 : 1的细胞培养基：滴眼剂的比例通过只改变柳氮磺吡啶的浓度（0.