5分钟内从组合物或剂型中释放其中所包含的约90wt%或更少的T14睾酮酯量。在 另一个实施方案中，在约1-2小时内释放组合物或剂型中基本上所有（>90% )的T13酯。
[0148] 应注意，对于上文所提及的体外释放测试介质的水性介质可以是以下介质中的任 一者：包括约4%至8% (w/v)Triton X100水溶液，或0? 5% (w/v)至2. 5% (w/v)月桂基 硫酸钠水溶液，模拟胃液，或模拟肠液。
[0149] 在一个实施方案中，组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）可以与膳食一起施用，诸 如提供约200至约1000卡路里能量（其中20-35%来自膳食中的脂肪）的膳食。在另一个 实施方案中，组合物或剂型可以与标准膳食一起施用。在另一个实施方案中，组合物或胶囊 剂型可以与提供来源于脂肪的约50%卡路里的膳食一起施用。在另一个实施方案中，组合 物或剂型可以与高脂肪、高卡路里膳食一起施用。在另一个实施方案中，组合物或剂型可以 与提供约500至约1000卡路里能量的膳食一起施用。在另一个实施方案中，组合物或剂型 可以与提供来源于其中的脂肪的约400至约700卡路里的膳食一起施用。所施用的膳食的 成分组成可以取决于受试者的口味和饮食需要而变化。然而，在一些情况下，可能有利的是 将组合物和口服剂型与不提供脂肪或提供至多约50g脂肪的膳食一起施用。在一个实施方 案中，膳食可以提供约l〇g至约50g脂肪。在另一个实施方案中，膳食可以提供约20-35g 脂肪。
[0150] 在另一个实施方案中，组合物或剂型可以与本发明所提供的可以经口施用于受试 者的膳食一起施用，连同诸如早餐、零食、食物、午餐、晚餐等膳食一起。在一个特定实施方 案中，膳食可以包含约15-55%脂肪。在另一个特定实施方案中，膳食可以包含约20-35% 脂肪。在另一个特定实施方案中，膳食可以包含约20-55 %脂肪。在另一个特定实施方案 中，膳食可以包含约15-55%脂肪。在一个特定实施方案中，本发明的含有T13或T14睾酮 酯的组合物和剂型当连同含有约35g±20g脂肪含量的膳食一起经口施用时能够向受试者 提供所述药物动力学效益。在另一个实施方案中，当与含有约30%至35%脂肪的膳食一起 施用时由本发明的T13和T14睾酮酯组合物和剂型提供的血清T药物动力学效益与当与含 有低至15%至20 %脂肪的膳食或含有高达50%至55%脂肪的膳食一起施用时相比，没有 统计上显著的差异。
[0151] 口服医药组合物或口服剂型（例如，胶囊或片剂）可以经过配制以提供特定所需 的药物动力学结果。在一个实施方案中，在单次剂量施用于一组性腺功能减退的男性之后， 组合物或剂型提供每mg所施用的睾酮等效物至少1. 2ng/dL/mg的平均血清睾酮Cavg t。t24。 在另一个实施方案中，在单次剂量施用于一组性腺功能减退的男性之后，组合物或剂型提 供每mg所施用的睾酮等效物约2. 2ng/dL/mg或更小的平均血清睾酮Cavg t。t24。在另一个实 施方案中，在单次剂量施用于一组性腺功能减退的男性之后，组合物或剂型提供每mg所施 用的睾酮等效物约1. 2ng/dL/mg至约2. 2ng/dL/mg的平均血清睾酮Cavg t。t24。在另一个实 施方案中，在单次剂量施用于一组性腺功能减退的男性之后，组合物或剂型提供每mg所施 用的睾酮等效物不大于约5. 5ng/dL/mg的平均血清睾酮C_。在另一个实施方案中，在单次 剂量施用于一组性腺功能减退的男性之后，组合物或剂型提供每mg所施用的睾酮等效物 不小于约1. 4ng/dL/mg的平均血清睾酮Cmax。在另一个实施方案中，在单次剂量施用于一组 性腺功能减退的男性之后，组合物或剂型提供约1: 〇. 7至约1:1. 5的平均血清睾酮Cavg t。tl2 与平均血清睾酮Cavg tl2 t24的比率。
[0152] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）以使 得当睾酮酯是T13睾酮酯时，在单次剂量施用于一组性腺功能减退的男性之后，组合物或 剂型可以提供每mg所施用的睾酮等效物至少1. 5ng/dL/mg并且小于约2. 2ng/dL/mg的平 均血清睾酮Cavgt(]t24。在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得其中睾 酮酯是T13睾酮酯，在单次剂量施用于一组性腺功能减退的男性之后，组合物或剂型提供 每mg所施用的睾酮等效物约2. 9ng/dL/mg至约4. 5ng/dL/mg的平均血清睾酮Cmax。在另一 个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得其中睾酮酯是T14睾酮酯，在单次 剂量施用于一组性腺功能减退的男性之后，组合物或剂型提供每mg所施用的睾酮等效物 至少1. 4ng/dL/mg并且小于约1. 8ng/dL/mg的平均血清睾酮Cavg t。t24。在另一个实施方案 中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得其中睾酮酯是T14睾酮酯，在单次剂量施用于 一组性腺功能减退的男性之后，组合物或剂型提供每mg所施用的睾酮等效物约1. 4ng/dL/ mg至约2. 8ng/dL/mg的平均血清睾酮Cmax。
[0153] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）以使 得其中在单次剂量施用于一组人类受试者之后，其提供在平均血清睾酮C avg t。t24的35%至 70 %内的平均血清睾酮 ^avg tl2 t24°
[0154] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得在24小时的时段 内间隔约12小时施用于人类受试者的两次连续施用之后，向受试者提供在24小时的时段 内持续不超过7小时低于300ng/dL的血清睾酮浓度。应注意，当在本文中论述类似于上文 所阐述的实施方案时，术语"24小时的时段"指的是在第一次剂量之后的12小时施用后时 间与在第二次剂量之后的12小时施用后时间的总和。换句话说，24小时的时段在施用两次 连续剂量中的第一次剂量后开始（第二次剂量在第一次剂量之后约12小时施用）。
[0155] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得在48小时的时段 内间隔24小时施用于人类受试者的两次连续施用之后，向受试者提供在48小时的时段内 持续不超过14小时低于300ng/dL的血清睾酮浓度。应注意，当在本文中论述类似于上文 所阐述的实施方案时，术语"48小时的时段"指的是在第一次剂量之后的24小时施用后时 间与在第二次剂量之后的24小时施用后时间的总和。换句话说，48小时的时段在施用两次 连续剂量中的第一次剂量后开始（第二次剂量在第一次剂量之后约24小时施用）。
[0156] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得在连续每天一次施 用于一组至少12个受试者中的每个受试者持续至少84天的时段之后，这个组中50%或更 少的受试者具有每天持续超过7小时低于300ng/dL的稳态血清睾酮浓度。
[0157] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得在连续每天一次施 用于一组至少12个受试者中的每个受试者持续至少84天的时段之后，这个组中25%或更 少的受试者具有每天持续超过7小时低于300ng/dL的稳态血清睾酮浓度。
[0158] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得在连续每天两次施 用于一组至少12个受试者中的每个受试者持续至少84天的时段之后，这个组中少于50% 的受试者具有每天持续超过3. 5小时低于300ng/dL的稳态血清睾酮浓度。
[0159] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得在连续每天两次施 用于一组至少12个受试者中的每个受试者持续至少84天的时段之后，这个组中少于20% 的受试者具有每天持续超过3. 5小时低于300ng/dL的稳态血清睾酮浓度。
[0160] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得在连续每天两次施 用于一组至少12个受试者中的每个受试者持续至少84天的时段之后，这个组中少于10% 的受试者具有每天持续超过3. 5小时低于300ng/dL的稳态血清睾酮浓度。
[0161] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型以使得在连续每天两次施 用于一组至少12个受试者中的每个受试者持续至少84天的时段之后，这个组中没有受试 者具有每天持续超过3. 5小时低于300ng/dL的稳态血清睾酮浓度。
[0162] 在另一个实施方案中，可以配制口服医药组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）以 使得在连续每天一次或两次施用于一组至少12个性腺功能减退的男性中的每个受试者 持续至少84天的时段之后，这种剂型提供在这个组中至少75%的受试者中300ng/dL至 1100ng/dL的稳态血清睾酮C avg，和以下至少一者：1)在这个组中至少85%的受试者中小 于15001^/也的血清睾酮(：_;2)在这个组中20%或更少的受试者中约1800即/(^至约 2500ng/dL的血清睾酮C_;以及3)在这个组中约1 %或更少的受试者中大于2500ng/dL的 血清睾酮C_。
[0163] 如上文所论述，本发明还提供了一种治疗需要睾酮疗法的人类受试者的方法。这 种方法可以包括施用本文所公开的口服医药组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）中的任一 者的步骤。本发明的口服医药组合物和剂型可以用于治疗与男性或女性受试者中内源性睾 酮的睾酮缺乏（包括完全缺失）相关的任何病状。可以使用本发明的剂型（例如，胶囊或 片剂）和/或组合物治疗的与睾酮缺乏相关的病状的实例包括（但不限于）先天或后天原 发性性腺功能减退、低促性腺激素型性腺功能减退、隐睾症、双侧扭转、睾丸炎、睾丸消失综 合症、睾丸切除、克莱恩费尔特综合症（Klinefelter's syndrome)、阉割后、类无睾症、垂体 功能减退、内分泌性阳痿、因生精障碍所致的不育、阳萎、男性性功能障碍（MSD)(包括诸如 早泄、勃起功能障碍、性欲减退等病状）、小阴茎和体质性发育延迟、阴茎增大、食欲刺激、与 化学疗法相关的睾酮缺乏、与酒精中毒损伤相关的睾酮缺乏、与重金属中毒损伤相关的睾 酮缺乏、与雄激素缺乏相关的骨质疏松症，以及其组合。
[0164] 可以由本文所公开的组合物和口服剂型治疗的其它病状包括特发性促性腺激素、 LHRH缺乏，或来自肿瘤、创伤或辐射的垂体下丘脑损伤。通常，这些受试者具有低血清睾酮 水平，但具有在正常或低范围内的促性腺激素。在一个实施方案中，组合物或口服剂型可以 用于在经过仔细挑选的具有并非继发于病理性病症的明显青春期发育延迟的男性中刺激 青春期发育。在另一个实施方案中，组合物和口服剂型可以用于女性至男性的性别转换中 以维持或恢复男性身体和性别特征，包括身体肌肉质量、肌肉张力、骨密度、身体质量指数 (BMI)、增强能量、动力和耐力、恢复性心理活动，等等。在一些实施方案中，含T13和/或T14 睾酮酯的组合物和其剂型可以适用于提供男性激素节育。在一些实施方案中，本发明的含 T13和/或T14睾酮酯的组合物和其剂型可以用于提供与女性性功能障碍、性快感缺失、骨 关节炎、男性激素节育相关的一种或多种症状的治疗。
[0165] 另外，本发明的含T13或T14睾酮酯的组合物和其剂型可以用于治疗和/或改善 患者相关的结果，包括罹受内源性睾酮缺乏的受试者的生活质量和健康状况。在一些实施 方案中，本发明的含T13或T14睾酮酯的组合物和其剂型可以用于治疗或改善罹受以下病 状的受试者的症状：诸如性欲减退、记忆衰退、因骨髓衰竭、肾衰竭、慢性呼吸或心脏衰竭所 致的贫血、类固醇依赖性自体免疫疾病、与诸如AIDS的各种疾病相关的肌肉萎缩、防止遗 传性血管水肿或荨麻症的攻击；男性更年期，以及减轻晚期乳癌。在一些情况下，某些生物 标志，诸如增加的SHBG水平，可以用于诊断可能需要睾酮疗法的受试者。这些生物标志可 以与诸如神经性厌食症、甲状腺功能亢进、性腺功能减退、雄激素不敏感/缺乏、酒精性肝 硬化、原发性胆汁性肝硬化等病状/疾病病况相关联。
[0166] 在一些实施方案中，本发明的T13或T14睾酮酯的组合物和剂型改善睾酮酯的生 物吸收和代谢稳定性中的至少一者。在一个实施方案中，T13或T14睾酮酯的生物吸收是 肠道淋巴吸收。
[0167] 在一些实施方案中，本发明的口服组合物和剂型（例如，胶囊或片剂）提供了一种 施用T13或T14睾酮酯的方法，这是通过精细地调整所施用的总睾酮等效物剂量以使得在 个别受试者中可以提供各种所需的血清睾酮水平，同时维持或控制二氢睾酮（DHT)的正常 生理水平来达成。在一个实施方案中，本发明的口服组合物和剂型提供了一种维持或控制 需要睾酮疗法的受试者中DHT的生理水平的方法，以使得DHT的生理水平是正常或接近正 常的并且通过这类控制或维持来避免DHT超过生理水平。
[0168] 在另一个实施方案中，可以施用具有T13和T14睾酮酯的组合的本发明的组合物 或剂量以维持或控制需要睾酮疗法的受试者中DHT的生理水平。在另一个实施方案中，具 有T13或T14睾酮酯的本发明的组合物或剂量可以与睾酮和/或其它睾酮酯（例如，睾酮 十一烷酸酯）组合施用以维持或控制需要睾酮疗法的受试者中DHT的生理水平。在另一个 实施方案中，本发明的组合物或剂量在GI道的各种区域中可以具有立即释放、修饰释放以 及靶向递送特性中的至少一者，并且可以施用以维持或控制需要睾酮疗法的受试者中DHT 的生理水平。
[0169] 在一些实施方案中，本发明的含有T13或T14睾酮酯的口服组合物和剂型（例如， 胶囊或片剂）在施用于需要睾酮疗法的受试者持续至少7天之后，与持续相同的持续时间 并且在相同的条件下施用的安慰剂组合物（不含T13或T14睾酮酯）的施用相比不会引 起肝酶水平从基线有统计上显著的变化，这些肝酶诸如分级碱性磷酸酶、SGOT/AST、SGPT/ ALT、GGT。值得注意的是，基线水平是基于在本发明的含T13和/或T14睾酮的组合物/剂 型或对应的安慰剂组合物/剂型的施用（或处理）开始之前的至少两次连续测定。
[0170] 类似地，在另一个实施方案中，本发明的含有T13和/或T14睾酮酯的口服组合物 和剂型（例如，胶囊或片剂）在施用于需要睾酮疗法的受试者持续至少7天之后，与持续相 同的持续时间并且在相同的条件下施用的安慰剂组合物（不含T13和T14睾酮酯）的施用 相比不会引起血清LDL(低密度脂蛋白）的水平从基线有统计上显著的变化。值得注意的 是，基线水平是基于在本发明的含T13和/或T14睾酮的组合物/剂型或对应的安慰剂组 合物的施用（或处理）开始之前的至少两次连续测定。
[0171] 可以由本公开的含T13和/或T14睾酮酯的组合物和剂型治疗的受试者可以是有 需要的任何人类男性。具体地说，在一个实施方案中，人类男性可以是至少14岁。在另一 个实施方案中，人类男性是至少30岁的成人。在另一个实施方案中，受试者可以是至少50 岁的成年男性。在另一个实施方案中，受试者可以是至少60岁的成年男性。可以由本公开 的含T13和/或T14睾酮酯的组合物和剂型治疗的受试者可以是有需要的任何人类女性。 具体地说，在一个实施方案中，人类女性可以是至少14岁。在另一个实施方案中，人类女性 是至少30岁的成人。在另一个实施方案中，受试者可以是至少50岁的成年女性。在另一 个实施方案中，受试者可以是具有内源性血清睾酮水平不足的成年女性。在另一个实施方 案中，受试者可以是已经经历单侧或双侧卵巢切除的成年女性。在另一个实施方案中，受试 者可以是已经经历单侧或双侧卵巢切除的成年女性。在另一个实施方案中，受试者可以是 绝经后妇女。
[0172] 如前文所论述，本发明的组合物和剂型包含具有如下所示的化学结构的睾酮酯：
[0173]
[0174] 在一个实施方案中，本发明的方法可以使得其中睾酮酯的R为_C13H250,并且当施 用于一组性腺功能减退的男性中的每个受试者是连续每天一次持续至少84天的时段时， 这种施用使得当所施用的睾酮酯总日剂量为约420mg至约850mg时，少于50%的性腺功能 减退的男性具有每天持续超过7小时<300ng/dL的稳态血清睾酮。在一个实施方案中，本发 明的方法可以使得其中R为-C 13H250,并且当施用于一组性腺功能减退的男性中的每个受试 者是连续每天一次持续至少84天的时段时，这种施用使得当所施用的睾酮酯总日剂量为 约420mg至850mg时，少于50 %的性腺功能减退的男性具有每天持续超过7小时<300ng/dL 的稳态血清睾酮。在一个实施方案中，本发明的方法可以使得其中R为-C 14H270,并且当施 用于一组性腺功能减退的男性中的每个受试者是连续每天一次持续至少84天的时段时， 这种施用使得当所施用的睾酮酯总日剂量为约525mg至1250mg时，少于50%的性腺功能减 退的男性具有每天持续超过7小时<300ng/dL的稳态血清睾酮。
[0175] 在一个实施方案中，本发明的方法可以使得其中R为_C13H250,并且当将420mg至 850mg睾酮酯的日剂量连续每天一次施用于一组性腺功能减退的男性中的每个受试者持 续至少84天的时段时，这种施用使得在这个组中至少75%的性腺功能减退的男性具有约 300ng/dL至约1100ng/dL的血清睾酮C avg，和以下至少一者：1)在这个组中至少85%的受 试者中小于1500ng/dL的血清睾酮C_;2)在这个组中10%或更少的受试者中约1800ng/ dL至约2500ng/dL的血清睾酮C_;以及3)在这个组中约5%或更少的受试者中大于 2500ng/dL的血清睾酮C_。在一个实施方案中，本发明的方法可以使得其中R为-C 14H270， 并且当将525mg至1250mg睾酮酯的日剂量连续每天一次施用于一组性腺功能减退的男性 中的每个受试者持续至少84天的时段时，这种施用使得在这个组中至少75%的性腺功能 减退的男性具有约300ng/dL至约1100ng/dL的血清睾酮C avg，和以下至少一者：在这个组中 至少85%的受试者中小于1500ng/dL的血清睾酮C_;在这个组中10%或更少的受试者中 约1800ng/dL至约2500ng/dL的血清睾酮C_;以及在这个组中约5%或更少的受试者中大 于2500ng/dL的血清睾酮Cmax。
[0176] 实施例
[0177] 提供以下实施例以促进对本发明的某些实施方案的更清晰理解，并且决不意味着 对其有限制性。
[0178] 实施例1-睾酮醅组合物
[0179] 制备含睾酮酯的组合物，其包括具有以下结构的睾酮酯：
[0180]
[0181] 其中，R为选自以下群组的至少一者：-C13H250(睾酮十三烷酸酯、T13睾酮酯） 和-C14H270(睾酮十四烷酸酯、T14、T14睾酮酯）。应注意，1. 68毫克（mg)T13酯或1. 73mg T14睾酮酯等效于lmg睾酮。
[0182] 表1和1A示出了具有上文所阐述的睾酮酯的本发明的组合物中可以利用的典型 组分和其相对比例。
[0183]表1:
[0184]
[0185] *任选的
[0186] 表1A :表1的组合物1和2的载剂组分
[0187]
[0188] 实施例2-睾酮酯的比较性药物动力学研究
[0189] 将具有T13和T14睾酮酯的本发明的一些组合物和含有其它睾酮酯的组合物作为 施于受试者的单次剂量的酯施用于人类受试者。在预定时间（例如，t = 0、12、24等）抽 取连续血液样品，并且使用经过验证的HPLC-MS/MS分析法来分析睾酮浓度。计算受试者的 血清中睾酮的C_、C avg tl t2、T_以及AUC tl t2。对获自受试者的数据进行药物动力学和统计 分析。药物动力学参数定义如下：
[0190] AUCtl t2:所施用的药物从时间tl (小时）至时间t2 (小时）的可测量浓度的血清 浓度对时间曲线下面积，如通过线性梯形法计算。举例来说，AUCt(]t24指的是从施用剂量后 时间〇 (零）小时至时间24小时的血清浓度对时间曲线下面积。
[0191] C_:所施用的药物的最大测量血清浓度。
[0192] Cavg tl t2:通过用AUC tl t2除以| t2_tl |所获得的睾酮的平均血清浓度，其中t是施 用剂量后时间，以小时表示。
[0193] T_:达成所施用的药物的最大测量血浆浓度的时间（小时）。
[0194] 平均：所有个别受试者的测量参数的平均值。
[0195] Cavg t。t24:通过用AUC t。t24值除以24所获得的睾酮的平均血清浓度。这代表在从 施用剂量后时间〇 (零）小时开始至时间24小时的时段上的平均血清睾酮水平。还应注意， Cavg t。t24在本发明中也被简称作"C avg"。
[0196] Cavg t。tl2:通过用AUC t。tl2值除以12所获得的睾酮的平均血清浓度。这代表在从 施用剂量后时间〇 (零）小时开始至时间24小时的时段上的平均血清睾酮水平。
[0197] Cavg tl2 t24:通过用AUC t 12 t24值除以12所获得的睾酮的平均血清浓度。这代表在 施用剂量后24小时的后半段时段，即从施用剂量后时间12小时开始至时间24小时的时段 上的平均血清睾酮水平。
[0198] 其中所指示的组合物的一些药物动力学结果概述于下面的表格中。