t。ts值除以8来确定。类似地，Cavg t。tl2是在给 药后12小时的时段上的平均血浆浓度，通过用AUCt。tl2值除以12(tl = 0-t2 = 12)来确 定。类似地，Cavg tl2 t24是在给药后12小时的时段上的平均血浆浓度，通过用AUCt 12 t24值除 以12(tl = 12-t2 = 24)来确定；Cavg t24是在给药后24小时的时段上的平均血浆浓度，通 过用AUCt。t24值除以24 (tl = 0-t2 = 24)来确定，等等。除非另有规定，否则所有C avg值都 被视为Cavgt24，并且除非另有规定，否则所有时间值都以小时（h)表示。举例来说，术语C avg t。t24表示在给药后从时间零点（〇)至24小时的C avg。
[0064]如本文所用的"Ct"指的是在施用本发明的剂量之前或之后的时间"t"处睾酮的 血清浓度。除非另有规定，否则时间"t"一般以小时表示。举例来说，"的c t指的 是在将剂量施用于所测试的受试者之前约2小时与即将施用之前的时间之间收集的样品 中测量的血清睾酮浓度。类似地，"C( 2S|4) "的Ct指的是在将剂量施用于所测试的受试者之 后约2小时与4小时的时间之间收集的样品中测量的血清睾酮浓度。
[0065] 如本文所用的"SIF"或"模拟肠液"指的是根据USP的"肠液、模拟TS"。在一个实 施方案中，SIF并不含有胰酶。在另一个实施方案中，SIF可以是包含磷脂酰胆碱和约2mM 至20mM胆汁盐的进食或空腹模拟肠道水溶液。
[0066] 如本文所用的"SGF"或"模拟胃液"指的是根据USP的"胃液、模拟TS"。在一个 实施方案中，SGF并不含有胃蛋白酶。在另一个实施方案中，SGF也可以是简单的0. 1NHC1 水溶液。
[0067] 如本文所用的"单个单位"当用于描述受试者的给药时指的是作为单个剂型，例如 单个片剂、胶囊等的剂型。相比之下，"多个单位"当用于描述受试者的给药时指的是包括两 个或更多个剂型，例如2个片剂、3个胶囊等的剂量。值得注意的是，多个单位剂型一般将是 相同类型的剂型（即，片剂或胶囊），但不必需是相同类型的剂型。
[0068] 如本文所用的"不含"或"基本上不含"特定化合物或组合物指的是不存在所提及 的化合物或组合物的任何独立添加的部分。不含或基本上不含可以包括存在lwt%或更少 (基于总组合物重量）的所提及的化合物，其可以作为一种或多种成分的组分或杂质存在。 [0069] 如本文所用的术语"约"用于通过规定给定的值可以"稍高于"或"稍低于"端点而 对数值范围端点提供灵活性。如本文所用的多个项目、结构元素、组合元素和/或材料为方 便起见可以在共同清单中呈现。然而，这些清单应被理解为清单的每个成员被个别地鉴定 为独立和独特的成员。因此，这类清单的个别成员在没有相反指示的情况下仅基于其在共 同组中的呈现不应被理解为相同清单的任何其它成员的实际等效物。
[0070] 如本文所用的多个项目、结构元素、组合元素和/或材料为方便起见可以在共同 清单中呈现。然而，这些清单应被理解为清单的每个成员被个别地鉴定为独立和独特的成 员。因此，这类清单的个别成员在没有相反指示的情况下仅基于其在共同组中的呈现不应 被理解为相同清单的任何其它成员的实际等效物。
[0071] 浓度、量、水平以及其它数值数据可以在本文中以范围格式表示或呈现。应了解， 这样的范围格式仅为方便和简洁起见而使用，并且因此应灵活地解释以不仅包括作为范围 的界限明确叙述的数值，而且包括在那个范围内涵盖的个别数值或子范围或十进制单位， 如同明确地叙述每个数值和子范围一样。作为说明，"约1至约5"的数值范围应被解释为 不仅包括明确叙述的约1至约5的值，而且包括在指示范围内的个别值和子范围。因此，在 这个数值范围内包括个别的值，诸如2、3和4,以及子范围，诸如1至3、2至4和3至5等， 以及个别地1、2、3、4和5。这种相同原理适用于仅以最小值或最大值叙述一个数值的范围。 此外，无论是否描述范围或特征的广度，这样的解释应适用。
[0072] 发明
[0073] 现在将详细地参考本发明的优选实施方案。虽然本发明将结合优选实施方案加以 描述，但应了解，其并不意图将本发明限于那些优选实施方案。相反，其意图涵盖如在随附 权利要求书所界定的本发明的精神和范围内可以包括的替代物、变型、修改以及等效物。
[0074] 在考虑上文所描述的背景下，本发明者已经鉴别出需要有效和患者友好的经口递 送方式来帮助恢复有治疗需要的患者中的睾酮水平。具体地说，已经发现了组合物、剂型以 及相关方法，其能够在大百分比患者中给药后在大多数患者中持续较长的时段将血清T水 平恢复至>300ng/dL的有效性腺丰富范围。此外，本文所公开的组合物、剂型以及相关方法 能够实现这些所需的结果同时仍提供患者友好的方案-诸如实用的T等效物日剂量、在一 天中以较低频率施用、以及每次施用较少数目的剂量单位。
[0075] -般相信，为了促进淋巴吸收，药物的较高亲脂性是优选的。不同睾酮酯的亲脂 性用其辛醇-水分配系数来表示，这个分配系数以实验测定（LogP)或使用软件程序计算 (cLogP)。对于直链睾酮酯，亲脂性随着酯部分的碳链长度增长而增大，如下表中所说明：
[0076]
[0077]
[0078] * 使用 ACD/PhysChem Suite?, ACD/ChemSketch(FreeWare)，12. 00 版，Build 38526,Advanced Chemistry Development, Inc. , Toronto, On, Canada, www. acdlabs. com, 2010计算。应了解，绝对和差示量级可以取决于方法而变化，但预期趋势是相同的。
[0079] 已经发现，T13和T14睾酮酯当单独或与其它睾酮酯组合使用时是独特地脂平衡 的，并且与低亲脂性中链脂肪酸酯和高亲脂性较长链脂肪酸酯相比独特地能够提供较高和 治疗安全的睾酮浓度。来源于T13或T14睾酮酯的睾酮可以能够使每天一次口服睾酮替代 疗法用于男性性腺功能减退和/或性功能障碍。相比之下，"非脂平衡的"睾酮酯（T5-T12 和T15-T16)需要每天施用超过一次并且那些施用是在显著较高的睾酮等效物日剂量下， 这继而可能导致对受试者不安全的有害副作用。
[0080] 另外，已经发现，并非所有LogP>5并且油溶解度为至少50mg/mL的前药（例如，睾 酮酯）都适合于有效递送T酯以达成持久活性。还已经发现，T13和T14睾酮酯无需可溶 于包含一种或多种亲脂性表面活性剂和一种或多种亲水性表面活性剂的混合物中以提供 所需的生物利用度和PK参数。另外，T13和T14睾酮酯在30°C或高于30°C下保持"不溶 解"于部分地有助于溶解活性成分的递送系统的组分（例如，亲脂性或亲水性表面活性剂， 或其混合物）中。
[0081] 此外，已经发现，亲水性表面活性剂（HS)可以是如本发明中的组合物和其剂型中 的任选组分，以在单次经口施用之后达成在所需的有效性腺丰富范围内的血清T Cavgtl2 t24， 这样的话，使用患者友好的方案（即，实用的T等效物日剂量、在一天中以较低频率施用、以 及每次施用较少数目的剂量单位）使大多数患者中的血清T水平维持在>300ng/dL的水平 下持续大百分比的给药时段。
[0082] 出于这种考虑，在本发明的一个实施方案中，提供了一种用于施用于需要睾酮的 受试者的口服医药组合物。这种组合物包含睾酮酯和医药学上可接受的载剂。睾酮酯可以 具有以下结构：
[0083]
[0084] 其中R为_C13H250或-C14H270。这些酯中的一者或两者可以存在于医药组合物中。 配制组合物以使得在单次剂量施用于一组人类受试者之后，这种组合物提供在平均血清睾 酮〇_"^24的约35%至约70%内的平均血清睾酮0 avg tl2 t24°
[0085] 在另一个实施方案中，提供了一种用于施用于需要睾酮疗法的受试者的口服医药 组合物，其包括睾酮酯和医药学上可接受的载剂。睾酮酯可以具有以下结构：
[0086]
[0087]其中，其中R为_C13H250或_C14H 270。此外，组合物可以包括这些酯中的一者或两 者。此外，可以配制组合物以使得在将约420mg至约1250mg日剂量的睾酮酯施用于一组至 少12个性腺功能减退的男性中的每个受试者持续至少84天的时段之后，这个组中50%或 更少的受试者具有在稳态下每天持续超过7小时低于300ng/dL的血清睾酮浓度。在使用 短语"每天持续超过X小时低于300ng/dL的血清睾酮浓度…"的实施方案中，应注意，X小 时（例如，7小时或3. 5小时）可以但不必需是连续的。
[0088] 在另一个实施方案中，提供了一种用于施用于需要睾酮疗法的受试者的口服医药 组合物，其包括睾酮酯和医药学上可接受的载剂。睾酮酯可以具有以下结构：
[0089]
[0090] 其中，其中R为-C13H250或-C 14H270。此外，组合物可以包括这些酯中的一者或两 者。此外，可以配制组合物以使得在每天两次施用于一组至少12个受试者中的每个受试者 持续至少84天的时段之后，少于20%的受试者具有每天持续超过3. 5小时小于300ng/dL 的血清睾酮浓度。
[0091] 在另一个实施方案中，提供了一种用于施用于需要睾酮疗法的受试者的口服医药 组合物，其包括睾酮酯和医药学上可接受的载剂。睾酮酯可以具有以下结构：
[0092]
[0093] 其中，其中R为_C13H250或-C14H 270。此外，组合物可以包括这些酯中的一者或两 者。此外，可以配制组合物以使得在24小时的时段内间隔约12小时施用于人类受试者的 两次连续施用之后，向受试者提供在24小时的时段内持续不超过7小时低于300ng/dL的 血清睾酮浓度。
[0094] 在另一个实施方案中，提供了一种用于施用于需要睾酮疗法的受试者的口服医药 组合物，其包括睾酮酯和医药学上可接受的载剂。睾酮酯可以具有以下结构：
[0095]
[0096] 其中，R为_C13H250或-C14H 270。此外，组合物可以包括这些酯中的一者或两者。此 外，可以配制组合物以使得在48小时的时段内间隔约24小时施用于人类受试者的两次连 续施用之后，向受试者提供在48小时的时段内持续不超过14小时低于300ng/dL的血清睾 酮浓度。
[0097] 在另一个实施方案中，提供了一种用于经口施用睾酮酯的胶囊剂型。胶囊剂型可 以包括约l〇〇mg至约400mg至少一种睾酮酯和亲脂性添加剂。睾酮酯可以具有以下结构：
[0098]
[0099] 其中R为_C13H250或-C14H270,并且一种或两种酯可以存在于这种剂型中。
[0100] 可以配制胶囊剂型以使得睾酮酯在约20°c下不完全可溶于至少一种亲脂性添加 剂中。
[0101] 在另一个实施方案中，提供了一种用于经口施用睾酮酯的胶囊剂型。胶囊剂型可 以包括约l〇〇mg至约400mg至少一种睾酮酯和亲脂性添加剂。睾酮酯可以具有以下结构：
[0102]
[0103] 其中R为_C13H250或-C14H270,并且一种或两种酯可以存在于这种剂型中。
[0104] 可以配制胶囊剂型以使得在24小时的时段内间隔约12小时施用于人类受试者的 两次连续施用之后，向受试者提供在24小时的时段内持续不超过7小时低于300ng/dL的 血清睾酮浓度。
[0105] 在另一个实施方案中，提供了一种用于经口施用睾酮酯的胶囊剂型。胶囊剂型可 以包括约l〇〇mg至约400mg至少一种睾酮酯和亲脂性添加剂。睾酮酯可以具有以下结构：
[0106]
[0107] 其中R为_C13H250或-C14H270,并且一种或两种酯可以存在于这种剂型中。
[0108] 可以配制胶囊剂型以使得在48小时的时段内间隔约24小时施用于人类受试者的 两次连续施用之后，向受试者提供在48小时的时段内持续不超过14小时低于300ng/dL的 血清睾酮浓度。
[0109] 在另一个实施方案中，提供了一种治疗需要睾酮疗法的人类受试者的方法。这种 方法可以包括施用本文所公开的口服医药组合物或胶囊剂型中的任一者的步骤。
[0110] 值得注意的是，除非相反地明确规定，否则关于可以用于口服医药组合物中的组 成组分的论述也同等地适用于本文所公开的剂型实施方案（例如，胶囊剂型）和相关方法。 还值得注意的是，除非相反地明确规定，否则关于可以用于口服医药组合物中的组成组分 的论述也同等地适用于本文所公开的片剂剂型实施方案和相关方法。因此，举例来说，关于 亲脂性添加剂用于本文所公开的口服医药组合物中的用途的教义也同等地适用于本文所 描述的胶囊或片剂剂型和相关方法，反之亦然。
[0111] 本发明中所包括的主要睾酮酯具有以下结构：
[0112]
[0113] 其中R为-C13H250(T13睾酮酯）或-C14H270(T14睾酮酯）。组合物和胶囊剂型可 以包括一种或两种酯。口服医药组合物或剂型中睾酮酯的精确量可以取决于其中所包括的 特定睾酮酯或睾酮酯的混合物而变化。当口服剂量组合物被配制成口服剂型，诸如胶囊或 片剂剂型时，这种剂型可以包括约l〇〇mg至约1250mg的T13睾酮酯或T14睾酮酯。在一个 特定实施方案中，当口服剂量组合物被配制成口服剂型，诸如胶囊时，这种剂型可以包括约 100mg至约1250mg的T13睾酮酯或T14睾酮酯。在一个实施方案中，此时酯是T13睾酮酯 并且这种酯的日剂量可以为约480mg至约850mg。在另一个实施方案中，此时酯是T14睾酮 酯并且这种酯的日剂量可以为约525mg至约1250mg。在一个实施方案中，睾酮酯可以包含 约0.5%至50%(以重量计）的口服医药组合物或胶囊剂型。在另一个实施方案中，睾酮 酯可以包含约5%至50%、或10-50%、或15-50%、或10-35%、或10-30%、或10-25%、或 15-25%、或15-30%、或20-30%、或20-25%，或更具体地说，约35%、约30%、约25%、约 20%、约18%、约16%、约15%、约12%、或约10%(以组合物重量计）的口服医药组合物 或剂型（例如，胶囊或片剂）。
[0114] 本文所描述的组合物、剂型（例如，胶囊或片剂）可以包括本领域中已知的多种医 药学上可接受的载剂。可以作为医药载剂的组分所包括的组分的非限制性实例包括亲脂性 表面活性剂、亲水性表面活性剂、甘油三酯、脂肪酸或脂肪酸甘油酯，以及其组合。
[0115] 在一些实施方案中，组合物的医药学上可接受的载剂可以包括亲脂性添加剂。在 一些实施方案中，亲脂性添加剂可以占医药学上可接受的载剂的至少约50wt%。亲脂性添 加剂的非限制性实例可以包括亲脂性表面活性剂、甘油三酯、生育酚、生育酚衍生物以及其 组合。在一个实施方案中，亲脂性添加剂可以包括脂肪酸或脂肪酸甘油酯。在另一个实施 方案中，亲脂性添加剂可以包括脂肪酸甘油酯，并且脂肪酸甘油酯可以是甘油单酯、甘油二 酯或其混合物。可以用于本发明的口服医药组合物和剂型中的脂肪酸甘油酯的非限制性实 例包括来源于以下来源的甘油单酯和/或甘油二酯：诸如玉米油、罂粟籽油、红花油、向日 葵油、琉璃苣籽油、薄荷油、椰子油、棕榈仁油、蓖麻油以及其混合物。在一个实施方案中，医 药组合物或其剂型包含50重量％或更少的甘油三酯。在一个特定实施方案中，医药组合物 或其剂型包含少于50重量％的蓖麻油。在另一个实施方案中，组合物包括10wt %或更少的 甘油三酯。在另一个实施方案中，组合物包括5wt %或更少的甘油三酯。在另一个实施方案 中，组合物包括约3wt%或更少的甘油三酯。在另一个实施方案中，组合物包括约lwt%或 更少的甘油三酯。在另一个实施方案中，组合物不含或基本上不含甘油三酯。在另一个实 施方案中，组合物和剂型不含植物留醇和植物留醇脂肪酸酯。
[0116] 在另一个实施方案中，亲脂性添加剂可以包括亲脂性表面活性剂。如本文所用的 表面活性剂当其具有10或更小的HLB值时被视为亲脂性表面活性剂。可以使用各种亲脂 性表面活性剂，包括（但不限于）脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯，如单亚油酸甘油酯（例如， Mais:ine #35-1)、辛酸/癸酸的甘油单酯和甘油二酯（例如，CapniulR MCM)、单油酸甘油酯； 醇或多元醇与多种天然和/或氢化油的反应混合物，诸如PEG-5氢化蓖麻油、PEG-7氢化 蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、PEG-6玉米油（例如，Labx趙M 2125CS)、PEG-6扁桃油（例 如，Labrafil? M 1966CS)、PEG-6 杏仁油（例如，Labrafil? M1944CS)、PEG-6 橄榄油（例 如，Labrafil? M 1980CS)、PEG-6 花生油（例如，Labrafil? M 1969CS)、PEG-6 氢化棕榈仁 油（例如，Labrafil? M 2130BS)、PEG-6 棕榈仁油（例如，:Labrafil? M 2130CS)、PEG-6 三油 精（例如，Labrafil? M 2735CS)、PEG-8 玉米油（例如，Labrafil? WL 26〇9BS)、PEG_2〇 玉 米甘油酯（例如，Crovol? M40)、PEG-20杏仁甘油酯（例如，Crovol? A40)、亲脂性聚氧乙 烯-聚氧丙烯嵌段共聚物（例如，MuroaicD L92、L101、L121等）；丙二醇脂肪酸酯，诸如 丙二醇单月桂酸酯（例如，Lauroglycol FCC)、丙二醇蓖麻酸酯（例如，Propymuls)、丙二 醇单油酸酯（例如，Myverol P-06)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯（例如，Captex? 200)、以 及丙二醇二辛酸酯（例如，Captex? 800)、丙二醇单辛酸酯（例如，Capryol? 90)、丙二醇 油酸酯（例如，Lutr〇10P2000)、丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸 酯、丙二醇蓖麻酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙 二醇二辛酸酯、丙二醇辛酸酯-癸酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯、丙二醇二 辛酸酯、丙二醇二癸酸酯；丙二醇酯与甘油酯的混合物，诸如由丙二醇和甘油的油酸酯组成 的混合物（例如，AxlaceU: 186);留醇和留醇衍生物，诸如胆固醇、谷留醇、植物留醇、植物 甾醇脂肪酸酯、PEG-5大豆留醇、PEG-10大豆留醇、PEG-20大豆留醇，等等；棕榈酰硬脂酸 甘油酯、硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或其组合；脱水山梨糖醇脂肪酸 酯，诸如脱水山梨糖醇单月桂酸酯（例如，Arlacel 20)、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯（例如， Span-40)、脱水山梨糖醇单油酸酯（例如，Span-80)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和脱水山梨 糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油 酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水 山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯，等等；脂肪酸，诸如癸酸、辛酸、油酸、 亚油酸、肉豆蔻酸、薄荷醇、薄荷醇衍生物、卵磷脂、磷脂酰胆碱、胆汁盐，等等，以及其混合 物。重要的是，注意到一些亲脂性表面活性剂还可以充当组合物和口服剂型的增溶剂组分。
[0117]在一个实施方案中，亲脂性表面活性剂可以选自由以下组成的群组：单亚油酸甘 油酯（例如，Maisine? 35-1)、辛酸/癸酸的甘油单酯和甘油二酯（例如，Capmul? MCM)、 单油酸甘油酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇油酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、丙 二醇单油酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG-5氢化蓖麻油、 PEG-7氢化蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、PEG-6玉米油、PEG-6扁桃油、PEG-6杏仁油、PEG-6橄 榄油、PEG-6花生油、PEG-6氢化棕榈仁油、脱水山梨糖醇单月桂酸酯（例如，Arlacel 20)、 脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖 醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸 酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山 梨糖醇单异硬脂酸酯以及其组合。在一些实施方案中，亲脂性表面活性剂可以占总的医药 学上可接受的载剂的至少约50wt%。应注意，除非另有规定，否则来自其中的相同或不同种 类的两种或更多种亲脂性表面活性剂的组合也在本发明的范围内并且合在一起可以被称 作亲脂性表面活性剂。
[0118]在本发明的实施方案中，口服医药组合物或剂型（例如，胶囊或片剂）可以包括亲 水性添加剂。在一个实施方案中，亲水性添加剂选自由以下组成的群组：亲水性表面活性 剂；纤维素-诸如低分子量、低粘度型羟丙基纤维素（例如，MetkKd? E5、E6、E10、E15、 LV100等级别）和具有较高分子量、中至高粘度的羟丙基纤维素（例如，Methocel? K4M、 K15M、K100M等）；聚乙烯吡咯烷酮（例如，Kollidon kl7、K30等）；聚乙酸乙烯酯，以及其 组合。
[0119]在一个实施方案中，亲水性添加剂可以是亲水性表面活性