94] 本发明还提供了一种治疗患者的自体免疫性疾病的方法，该方法包括对患者给药 治疗有效量的式（I)化合物。所述自体免疫性疾病可以为，例如，炎症性肠病（IBD)。免疫 反应受到不断地和严格地调控并且一种用于维持自身耐受性（即自体免疫的预防）和良性 共生的肠道菌群的耐受性的重要细胞成分为调节性T细胞（Treg)。Treg可细分为多种表 型，但最常见的是表达转录因子Foxp3的⑶4+⑶25+T细胞。Foxp3是FoxO蛋白（尤其是 F0X01和F0X03)的直接转录靶标。因此，F0X0蛋白在原位（nalfve )T-细胞中的活化促进 和引导了分化以维持Treg细胞的数量。
[0095] 急性免疫介导的排斥反应和慢性免疫介导的排斥反应是成功的实体器官移植的 主要障碍。据认为，这些形式的排斥反应可以通过扩大Treg数目和/或功能而被预防/克 月艮。同样地，用于治疗多种恶性的或非恶性的病症的异体造血细胞移植（Allo-HCT)的普通 和病态的并发症，为移植物抗宿主病，其中来自供体的移植免疫细胞会损伤受体的多种器 官（最显著的是皮肤、肠道和肝脏）。越来越多的实验和临床数据表明，Tregs可以用来预 防和/或治疗这种疾病进程。
[0096] 因此，本发明的化合物通过激活F0X0蛋白和诱导T细胞分化成Tregs而有效地治 疗自体免疫性疾病和相关疾病。所述化合物可以在治疗时直接向受试者给药，或者，可以 如Taylor等人[Blood 99,3493-3499(2002)]所述的从受试者身上采集T细胞并离体（ex vivo)分化为Tregs。本发明的化合物可单独使用或与传统的免疫抑制药物（如环孢霉素、 FK506和雷帕霉素及其类似物）结合使用。另外，本发明的化合物可以与组蛋白去乙酰化酶 抑制剂（histone deacetylase inhibitors，HDACi)共同给药，HDACi被不出能够通过维持 Foxp3的乙酰化作用和活性而增强Treg的功能。
[0097] 本发明的方面包括以Treg功能缺陷为特点的治疗自体免疫性疾病的方法，该方 法包括给药治疗有效量的式I化合物，可任选地与HDAC抑制剂结合。该方法也可以包括从 患者体内提取原位的T细胞，通过用本发明的式I化合物并任选地辅以HDACi进行处理而 使T细胞离体分化为Tregs，然后将Tregs给药给患者并选择性地在给药之前将式I化合物 与Tregs分离。如上所述，自体免疫性疾病（包括IBD、实体器官移植排斥反应和异体HCT 移植物抗宿主病（GvHD in allo-HCT))都可以通过对供体细胞进行接种治疗有效量的式I 化合物的处理而进行治疗。
[0098] 在某些实施方式中，所述化合物可以被给药于患者以治疗自体免疫失调症， 例如，艾迪生氏病（Addison's disease)、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis)、腹腔疾病（celiac disease)、克罗恩病（Crohns disease)、糖尿病、嗜酸性 筋膜炎(eosinophilic fasciitis)、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome, GBS)、格雷夫斯病（Graves' disease)、红斑狼疮（Lupus erythematosus)、米勒费雪综 合征（Miller-Fisher syndrome)、牛皮癣（psoriasis)、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis)、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis)和血管炎（vasculitis)。
[0099] 在某些实施方式中，本文提供的化合物可用于治疗患者的疾病或病症，其中，所 述疾病或病症包括过度或失调的细胞增值，所述方法包括向患者给药治疗有效量的式（I) 化合物。本发明还提供了一种治疗患者的疾病或病症的方法，其中，所述疾病或病症包括 pi3K-AKT-F0X0信号通路的失调，该方法包括向患者给药治疗有效量的式（I)化合物。
[0100] 本发明还提供了一种治疗患者的疾病方法，其中，所述疾病的特点为年龄引发蛋 白质毒性，该方法包括向患者给药治疗有效量的式（I)化合物。在某些实施方式中，该疾病 选自由：阿尔茨海默病（Alzheimer' s disease)、帕金森氏病（Parkinson' s disease)、亨 廷顿病（Huntington' s disease)和肌萎缩性侧索硬化症组成的组中。
[0101] 本发明提供的化合物进一步可以用于治疗患者的情绪失调的方法中，该方法包括 向患者给药治疗有效量的式（I)化合物。在某些实施方式中，所述情绪失调为压力引起的 抑郁。
[0102] 本发明还提供了一种治疗患者的寻常痤疮的方法，该方法包括向患者给药治疗有 效量的式⑴化合物。
[0103] 本发明进一步提供了治疗患者的心脏肥大的方法，该方法包括向患者给药治疗有 效量的式（I)化合物。在某些实施方式中，心脏肥大与选自高血压、心肌梗死（myocardial infarction)和心脏瓣膜病（valvular heart disease)的疾病相关。
[0104] 本发明所描述的化合物能够诱导F0X01转录因子易位到细胞核。它们表现出抗增 殖作用，只有最小的多巴胺结合，从而可能降低GPCR-介导的CNS和CV副作用。这些药剂 对治疗多种病症是有用的，包括作为在癌症治疗中的单药治疗，或与其他药物结合使用以 在耐药性已经建立的情况下恢复对化疗的敏感性。
[0105] 更具体地，可以通过本发明所描述的化合物、组合物和方法进行治疗的癌症包括， 但不限于，下述的癌症：
[0106] 贲门癌，包括，例如肉瘤（sarcoma)，如血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和脂肪肉 瘤，黏液瘤（myxoma)，横纹肌瘤，纤维瘤，脂肪瘤和畸胎瘤（teratoma);
[0107] 肺癌，包括，例如支气管癌（bronchogenic carcinoma)，如鳞状细胞、未分化的小 细胞、未分化的大细胞和腺癌（adenocarcinoma)，肺泡和细支气管肺泡癌（alveolar and bronchiolar carcinoma)，支气管腺瘤（bronchial adenoma)，肉瘤，淋巴瘤，软骨错构瘤 (chondromatous hamartoma)，以及间皮瘤（mesothelioma)；
[0108] 胃肠道癌，包括，例如食管癌，如鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤；胃癌，如 肿瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤；胰腺癌，如导管腺癌（ductal adenocarcinoma)、胰岛瘤、胰高血 糖素瘤、胃泌素瘤（gastrinoma)、类癌瘤（carcinoid tumors)和舒血管肠肽瘤（vipoma); 小肠癌，如腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济肉瘤（Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤（leiomyoma)、 血管瘤（hemangioma)、脂肪瘤、神经纤维瘤和纤维瘤；大肠癌，如腺癌、管状腺瘤（tubular adenoma)、绒毛状腺瘤（villous adenoma)、错构瘤和平滑肌瘤；
[0109] 泌尿生殖道癌，包括，例如肾癌，如腺癌、肾母细胞瘤（Wilm' s tumor，肾胚细 胞瘤）、淋巴瘤和白血病J旁胱和尿道癌，如鳞状细胞癌、移行细胞癌（transitional cell carcinoma)、腺癌；前列腺癌，如腺癌和肉瘤；睾丸癌，如精原细胞瘤（seminoma)、 畸胎瘤、胚胎癌（embryonal carcinoma)、畸胎癌（teratocarcinoma)、绒毛膜上皮癌 (choriocarcinoma)、肉瘤、间质细胞癌（interstitial cell carcinoma)、纤维瘤、纤维腺 瘤（fibroadenoma)、腺瘤样瘤（adenomatoid tumors)和脂肪瘤；
[0110] 肝癌，包括，例如肝细胞瘤（hepatoma)，如肝细胞癌（hepatocellular carcinoma)、胆管癌、肝母细胞癌（hepatoblastoma)、血管肉瘤、肝细胞腺瘤 (hepatocellular adenoma)和血管瘤；
[0111] 骨癌，包括，例如，骨原性肉瘤（osteogenic sarcoma)(骨肉瘤）、纤维肉瘤、恶性 纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤（chondrosarcoma)、尤因氏肉瘤（Ewing's sarcoma)、恶性淋 巴瘤（网状细胞肉瘤）、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤（malignant giant cell tumor)、 脊索瘤（chordoma)、骨软骨瘤（osteochrondroma，骨软骨外生骨疯（osteocartilaginous exostoses))、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤（chondromyxofibroma)、骨样 骨瘤（osteoid osteoma)和骨巨细胞瘤；
[0112] 神经系统癌，包括，例如头骨癌（cancers of the skull)，如脑壳瘤（osteoma)、血 管瘤、肉芽肿（granuloma)、黄色瘤（xanthoma)和变形性骨炎（osteitis deformans);脑膜 癌，如脑膜瘤（meningioma)、脑膜肉瘤（meningiosarcoma)和神经胶质瘤（gliomatosis); 脑癌，例如，星形细胞瘤（astrocytoma)、髓母细胞瘤（medulloblastoma)、胶质瘤、室管膜 瘤、生殖细胞瘤（松果体瘤）、多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiform)、少突胶质 细胞瘤（oligodendroglioma)、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤（retinoblastoma)和先天性肿 瘤（congenital tumors);以及脊髓癌，如神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤和肉瘤；
[0113] 妇科癌症（gynecological cancers)，包括，例如，子宫癌，如子宫内膜癌；宫颈 的癌症，如宫颈癌（cervical carcinoma)和前肿瘤宫颈发育不良（pre tumor cervical dysplasia);卵巢的癌症，如卵巢癌（ovarian carcinoma)，包括楽液性囊腺癌（serous cystadenocarcinoma)、粘液性囊腺癌(mucinous cystadenocarcinoma)、未分类癌 (unclassified carcinoma)、卵巢卵泡膜细胞瘤（granulosa thecal cell tumors)、 Sertoli Leydig细胞瘤、无性细胞瘤和恶性畸胎瘤（malignant teratoma);阴户癌，如鳞状 细胞癌、上皮内癌（intraepithelial carcinoma)、腺癌、纤维肉瘤和黑色素瘤；阴道癌，如 明细胞癌（clear cell carcinoma)、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤（botryoid sarcoma)和胚胎 性横纹肌肉瘤；输卵管癌，如癌（carcinoma);
[0114] 血液癌（hematologic cancers)，包括，例如，血癌（cancers of the blood)，如急 性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia)、 慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病（myeloproliferative diseases)、多发性骨髓瘤 (multiple myeloma)和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome)、霍奇金淋巴 瘤（Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤（恶性淋巴瘤）和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症 (Walde:llSto@m'.S. macroglobulinemia);
[0115] 皮肤癌，包括，例如，恶性黑色素瘤，基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济肉瘤 (Kaposi's sarcoma)、发育不良的癒（moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、 皮肤纤维瘤、瘢痕瘤（keloids)、牛皮癣；以及肾上腺癌，包括，例如，神经母细胞瘤 (neuroblastoma)〇
[0116] 癌症可以为能够转移的也可以为不能够转移的实体瘤。癌症也可以以扩散性组织 的形式发生，例如白血病。
[0117] 本发明所描述的化合物也可以与现有治疗癌症的方法相结合进行给药，例如，通 过化疗、放疗或手术治疗。因此，本发明进一步提供了一种治疗癌症的方法，包括向患者给 药有效量的根据式（I)的化合物，或其药学上可接受的盐形式，其中，也向患者给药治疗有 效量的一种或多种另外的癌症化疗剂。合适的化疗剂的例子包括EGFR抑制剂，例如埃罗替 尼或吉非替尼。
[0118] 除非另外定义，本发明所使用的所有技术上和科技上的术语都与本申请所属领域 的普通技术人员所理解的常规含义相同。有机化学家（即本领域普通技术人员）所使用的 缩写词的详细列表在有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)的每一卷的第一期 都有记载。通过引用将该列表（通常记载在标题为"缩写词的标准列表（Standard List of Abbreviations)"的表格中）的内容并入本文。如果本发明所引用的术语有多种定义，以本 文中的为准，除非另有说明。
[0119] 如本发明所使用的，术语"包括（comprising) "或"含有（including) "或其语法变 体都用于说明所阐述的特征、整体（integers)、步骤或成分，而不用于排除一种或多种另外 的特征、整体、步骤或成分的加入。该术语还涵盖了术语"由…组成"和"基本上由…组成"。
[0120] 当本发明使用术语"基本上由…组成"或其语法变体时，是用于说明所阐述的特 征、整体、步骤或成分，而不用于排除一种或多种另外的特征、整体、步骤、成分或组群的加 入，只有当其另外的特征、整体、步骤、成分或组群不能够从实质上改变所要求保护的组合 物或方法的基本和新颖性特征时除外。
[0121] 如本发明所使用的，"患者"包括人和其它动物，特别是哺乳动物。因此，本发明的 方法适用于人的治疗和兽医应用。在某些实施方式中，患者为哺乳动物，例如灵长类动物。 在某些实施方式中，患者为人。
[0122] 治疗可以包括将本发明所描述的化合物给药于被诊断患有疾病的患者，也可以包 括将该化合物给药于不具有活性症状（active symptoms)的患者。相反地，治疗可以包括 将组合物给药于有患特定疾病风险的患者，或给药于表现出一种或多种疾病的生理学症状 的患者，即便可能还没有作出疾病的诊断。
[0123] 本文所述的化合物的"治疗有效"量通常为一种充足的量，能够达到所期望的效 果，且可以根据病情的性质和严重性以及化合物的效力而改变。应该理解的是，不同的浓度 可用于预防和治疗活动性疾病。获得了治疗上的益处，实现了一种或多种与潜在病症有关 的生理症状的缓解，从而在患者身上观察到了改善，尽管患者可能仍然被潜在病症所折磨。
[0124] 关于F0X0转录因子蛋白的术语"调节"指的是F0X0转录因子蛋白的活化和其与 F0X0路径相关的生物活性。F0X0转录因子蛋白的调节包括上调（即激动（agonizing)、激 活（activation)或刺激（stimulation))。F0X0调节子的作用模式可以是直接的，例如，通 过作为配位体与F0X0转录因子蛋白结合。调节也可以是间接的，例如，通过结合和/或修 饰其他的分子，否则所述其他的分子与F0X0转录因子蛋白结合并将其激活。
[0125] 除非另有说明，本文所用的烷基旨在包括线状、支链或环状烃结构及它们的组合。 直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸 基，且支链烷基包括异丙基、叔丁基（tert-butyl)、异丁基、仲丁基（sec-butyl)和新戊基。 组合形式可以是，例如，环丙烷甲基（cyclopropylmethyl)。低级烷基是指1-6个碳原子 的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，仲丁基（s-butyl)和叔丁基 (t-butyl)等。优选的烷基为C 2。以下的烷基。如本文所使用，环烷基是烷基的下位概念并包 括3-8个碳原子的环状烃基。在一些分类或命名系统中，例如IUPAC，环烷基与烷基是区分 开的，并非为下位概念。为了适应这种分类，或以使读者明白提供直链的主体，术语烷基下 的支链和环烷基是不一致的，这里所说的烷基可以被称为"饱和烃基"或"烷基/环烷基"。 环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基（norbornyl)等。在 某些实施方式中，直链或支链烷基在其骨架中具有6个或更少的碳原子（例如，直链为Q 6， 支链为C3 6)。术语Q 6包括含有1至6个碳原子的烷基。在某些实施方式中，环烷基在其 环结构中具有3-8个碳原子，例如，它们可以在其环结构中具有3个、4个、5个或6个碳原 子。
[0126] (^到C 2。的经基包括烷基、环烷基、多环烷基（polycycloalkyl)、烯基、炔基、芳 基以及它们的组合。例子包括苄基、苯乙基、环己烧甲基（cyclohexylmethyl)、樟脑基 (camphoryl)和萘乙基（naphthylethyl)。经基是指含有氢和碳作为仅有的元素组分的任 何取代基。
[0127] 除非另有说明，术语"碳环"旨在包括环系，其中，环原子全部是碳原子除非是氧化 态。因此（C 3-C1(])碳环是指非芳香族和芳香族系统（system)，包括如环丙烷、苯和环己烯这 样的系统；(C S_C12)碳多环（carbopolycycle)指降冰片烧（norbornane)、萘烧（decalin)、 二氢化茚（indane)和萘（naphthalene)这样的系统。如果没有另外限定，碳环指的是单环、 双环和多环。碳环可被划分成的脂肪族（即非芳香族）碳环和芳香族碳环。芳香族碳环包 括苯（苯基）和萘（萘基）；脂肪族碳环包括环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基和不饱和的碳环，如环己稀、环戊稀、环庚稀和环庚二稀（cycloheptadiene)。
[0128] 烷氧基或烷氧基的指的是通过氧连接到母体结构的1-8个碳原子的直链、支链或 环状结构及它们的组合。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基（propoxy)、异丙氧基、环丙氧基 (cyclopropyloxy)、环己氧基（cyclohexyloxy)等。
[0129] 除非另有限定，酰基是指通过羰基官能团连接到母体结构的甲酰基（formyl)和 有1、2、3、4、5、6、7和8个碳原子的直链、支链、环状结构、饱和的、不饱和的和芳香的基团以 及它们的组合。例子包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基等。当被看做自身的取代基 时，双键氧被称为"氧代（0X0)"。
[0130] 在一般情况下，芳基和杂芳基是指（i)苯基（或苯）或含有1-4个选自0、N或S的 杂原子的单环的5-或6-元杂芳环；（ii)含有0-4个选自0、N或S的杂原子的双环的9-或 10-元芳香环或杂芳环体系；或（iii)含有0-5个选自0、N或S的杂原子的三环的13-或 14-元芳香环或杂芳环体系。芳香族6-至14-元碳环包括，例如，苯、萘、二氢化茚、四氢化 萘（tetralin)和荷（fluorene)，以及5-至10-元芳香族杂环包括，例如，咪唑、R比啶、n引噪、 噻吩、苯并P比喃酮（benzopyranone)、噻唑、咲喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、啼啶、P比 嗪、四唑和吡唑。本文所用的关于取代基 Ar、芳基和杂芳基均指单环残基。
[0131] 芳基烷基（Arylalkyl)是指其中的芳基残基通过烷基连接到母体结构的取代基。 例子为苄基、苯乙基等。杂芳基烷基是指其中杂芳基残基通过烷基连接到母体结构的取代 基。在一种实施方式中，芳基烷基或杂芳基烷基的烷基为1-6个碳原子的烷基。例子包括， 例如，吡啶基甲基（pyridinylmethyl)、啼啶基乙基（pyrimidinylethyl)等。
[0132] 杂环指其中1-4个碳被选自由N、0和S组成的组中的杂原子替换的脂环族 或芳基碳环残基。氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化 (quaternized)。除非另外指明，杂环可以是非芳香族或芳香族的。杂环的例子包括R比略烧、 P比挫、吡略、吲噪、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉（tetrahydroisoquinoline)、苯并咲喃、苯并二 嚼烧（benzodioxan)、苯并二茂（benzodioxole)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、吡嗪、卩达嗪、啼啶、 噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二噁烷、四氢呋喃和四氢吡喃等。应当注意的是，杂芳基 是杂环的下位概念，其中，所述杂环是芳香族的。氧杂环是在环中含有至少一个氧的杂环； 它可以含有额外的氧以及其他杂原子。硫杂环是在环中含有至少一个硫的杂环；它可以 含有额外的硫以及其它杂原子。氧杂芳基是氧杂环的下位概念，例子包括呋喃和噁唑。硫 杂芳基是硫杂环的下位概念，例子包括噻吩和噻嗪。氮杂环是在环中含有至少一个氮的杂 环；它可以含有额外的氮以及其他杂原子。例子包括哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和硫代吗啉 (thiomorpholine)。氮杂芳基是氮杂环的下位概念，例子包括吡啶、吡略和噻挫。
[0133] 如本文所