对长度依赖性神经病的治疗的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2006年11月7日，申请号为200680047961. 1，发明名称为"对 长度依赖性神经病的治疗"的中国专利的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及与长度依赖性神经病和其他神经病（如可源自糖尿病和其他疾病的 神经病）有关的疼痛的治疗。
【背景技术】
[0003] 疼痛通常由影响躯体感觉系统的疾病产生。一种经常设及的疾病是糖尿病。糖尿 病可不同的方式影响神经系统，但是一种典型的病症为长度依赖性神经病。此时较长 的轴突优先表现出与伤害感受器的变性和增敏有关的神经病变。典型的特征为灼痛，通常 包括脚部的灼痛（因为通向脚部的轴突代表着人体内最长的初级传入纤维）。该问题可发 生在疾病的早期或晚期，并且事实上该问题还可发生在所谓的糖尿病前期（其是一种表示 未严格满足糖尿病标准的糖代谢素乱的状态）。目前认识到地是，糖尿病仅仅是长度依赖性 神经病的一种病因。伴随着包括特发性小纤维神经病在内的运些疾病的疼痛症状几乎与糖 尿病中所观察到的疼痛症状相同。针对糖尿病本身进行治疗的治疗方法可有助于减缓神经 病的发展，但是不一定会解决疼痛问题。尚不存在已知的用于特发性长度依赖性小纤维神 经病的治疗方法。某些化疗药物会引起伴随有疼痛的长度依赖性神经病。运种疼痛可能限 制给药剂量，从而影响癌症治疗的充分性。疼痛的全身治疗方法包括使用类鸦片药物、抗惊 厥剂、抗抑郁剂和膜稳定剂。所有运些治疗方法经常是无效的，并且它们的使用通常伴随着 明显不利的副作用。可W通过口服途径或将贴片施加到皮肤上来进行全身治疗。利多卡因 贴片可W被施加到皮肤上。由于皮肤发生麻木情况，因此它们在治疗与长度依赖性神经病 有关的疼痛方面的用途受到限制。辣椒素可W被局部施加到皮肤上，但是施用辣椒素会引 起明显的疼痛，并且辣椒素会破坏伤害感受器的功能。
[0004] W前人们也尝试了使用可乐定（一种主要用于治疗高血压的有效的a2-肾 上腺素部分激动剂）来治疗糖尿病性疼痛性神经病（Jarrottetal.，"Clonidine: Understandingitsdisposition,sites,andmechanismofaction"，Clin.Exp.Pharm. Physiol.，14, 471-479 (1987))。作为用于替换实现全身给药效果的口服给药的替换方式， 安乐定被局部施加到远离疼痛区域的区域中。例如，在对患有糖尿病性疼痛性神经病的患 者进行的安慰剂对照交叉疼痛试验中，未观察到接受可乐定全身给药（使用透皮贴剂的方 式给药）的患者与接受安慰剂贴剂的患者之间存在统计学上的显著性差异狂eigleret al.pain48 :403-408 (1992))。接下来，在对患有糖尿病性疼痛性神经病的类似患者进行 的安慰剂对照疼痛研究中，使用两阶段强化登记设计法（two-stageenrichedenrollment desi即）来评价由透皮贴剂输送的可乐定的全身浓度度yas-Smithetal.Pain60: 267-274(1995))。在结束初期治疗过程的41名患者中只有12名患者（29% )被认为是 可乐定反应者。然后在采用透皮贴剂系统可达到的最高剂量的第二次安慰剂对照研究 中，对运12名可乐定反应者再次进行试验。尽管可乐定相对于安慰剂具有统计学显著性 (p<0. 015)，但是可乐定对疼痛的缓解程度往往有限。该研究中并未研究可乐定的作用位 点。原则上，作用位点可能是中枢神经或周围神经。在其他疼痛疾病中，已经证实了可乐定 对中枢神经的止痛作用。运种治疗包括采用被施加到远离疼痛区域的区域中的透皮贴剂来 对可乐定进行全身给药，从而使得全身血药浓度大于0.化g/ml。 阳0化]因此本发明的目的是提供运样的方法和组合物，该方法和组合物通过将a2-肾 上腺素激动剂局部输送到疼痛区域而有效治疗或缓解由长度依赖性神经病或其他神经病 (其可能与糖尿病有关）引起的疼痛。
【发明内容】
[0006] 本发明提供运样的组合物及其使用方法，该组合物和方法通过将一定浓度的与 a2-肾上腺素受体相互作用的化合物（特别是a2-肾上腺素激动剂，如可乐定）局部输送 至疼痛区域中，从而在不产生全身有效浓度的可乐定的情况下来治疗由长度依赖性神经病 或其他神经病引起的疼痛。所述化合物被输送到患有长度依赖性神经病或其他神经病的患 者的疼痛区域中或该区域附近，其中所述神经病导致与疼痛信号初级传入（感觉）纤维及 其受体发生病变或受到损害有关的疼痛，而不是交感神经维持性疼痛。例如，在患有糖尿病 性疼痛性神经病（其症状为脚部灼痛）的患者中，将〇2-激动剂局部施加到位于疼痛区域 的脚部。优选的治疗患有糖尿病性神经病的患者的化合物为：W软膏剂、凝胶剂、洗剂或透 皮贴剂的形式施用的可乐定，其中可乐定的剂量足W在疼痛区域或其紧邻的区域产生有效 的剂量，并且优选为不会产生具有药理活性的全身血药浓度。
【附图说明】 阳007] 图1是疼痛评分随时间（1-9周）的推移而变化的图，该图示出W周计的平均NGPS 的减小情况，其中菱形表示0. 1%的可乐定；正方形表示0. 2%的可乐定；圆圈表示安慰剂。
[0008] 图2是在施用0. 1 %可乐定的条件下，可乐定的平均血浆浓度从首次给药开始随 时间天计）的推移而变化的图，其中治疗组A(黑色圆圈）：3. 15g/天（3.Img盐酸可乐 定），治疗组B(空白圆圈）：6. 23g/天化.2mg盐酸可乐定）。
【具体实施方式】
[0009] I.制剂
[0010] A.a2-肾上腺素激动剂
[0011] 治疗或减轻与长度依赖性神经病有关的症状（即灼痛）的方法包括局部施用有效 量的a2-肾上腺素激动剂或其组合。a2-肾上腺素激动剂是本领域技术人员已知的。例 女日，参见文南犬ThePharmacologicalBasisofTherapeutics, 8thEdition,Gill,A.G. ,T. W.Rail,A.S.Nies,P.hylor,editors(PergamonPress,Co. ,Inc. ,NY1990)。
[0012] 具有a2-肾上腺素受体激动剂活性的药剂为由下式I表示的化合物或其可药用 的盐，所述的式I为：
[0013]
[0014] 其中A4可选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可w被一个或多个选自下列的 基团所取代：烷基、支链烷基、环烷基、径基、烷氧基、环烷基烷基、烷氧基烷基、芳基、链烧酷 基、烷氧基幾基、簇基、氨基、氯基、面素、硫代烷基、二烷基氨基、芳基氨基、烷基亚横酷基、 烷基横酷基、芳基亚横酷基或芳基横酷基；其中X选自硫基、亚氨基或亚甲基；其中R7选自 氨、低级烷基或含氧的杂环；并且其中n为2或3。
[0015] 一类优选的式I所示的化合物由W下运些化合物组成，在所述的运些化合物中：A4 为苯基；A4为被取代的苯基，其苯环的2位和6位可被选自下列的基团独立地取代：氨、氯、 甲基、乙基或环烷基，并且其苯环的3位、4位和5位可被选自下列的基团独立地取代：氨、 甲基、=氣甲基、氣或氯基；A4为3-嚷吩基，其2位和4位被选自下列的基团独立地取代： 氨、氯、甲基、乙基或环烷基；A4为1-糞基、5,6,7,8-四氨糞基-1-基、化咯基、挫基、异镶： 挫基、吗I噪-3-基、吗I挫-3-基、哇嘟基、哇挫嘟基、哇嘟并哨;挫嘟基（quinoxazolin5d)、苯 并嗦挫基和苯并嚷吩-3-基；A4为喀晚-4-基，其3位和5位被选自下列的基团独立地取 代：氨、氯、甲基、乙基、环烷基或甲氧基；R7为氨或四氨化喃-2-基；X为硫基或亚氨基；并 且n为2。
[0016] 一类特别优选的式I所示的化合物由W下运些化合物组成，在所述的运些化合 物中：A4选自苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二径基苯基、 3-氣-6-甲基苯基、2-氯-5-二氣甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-甲基嚷吩-3-基、 5,6, 7,8-四氨糞-1-基和4-氯-5-甲氧基-2-甲基喀晚-4-基；R7为氨或四氨化喃-2-基； X为硫基或亚氨基；并且n为2。
[0017] 一类特别优选的式I所示的化合物由甲苯嚷嗦、甲氣压定、莫索尼晚、曲马挫嘟、 甲氯压定、匹克洛尼定、嚷甲压定和可乐定组成。
[0018] 尽管W上具体参照化合物进行了描述，但是也可W使用活性化合物的对映异构 体、立体异构体、代谢物、衍生物和盐。运些化合物的合成方法对于本领域技术人员来说是 已知的。可药用的盐的例子包括（但不限于）：碱性残基（如胺）的无机酸盐或有机酸盐； 酸性残基（如簇酸）的碱金属盐或有机盐。可药用的盐包括：由（例如）非毒性的无机酸 或有机酸形成的母体化合物的常规