专利名称：制备取代的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备取代的1,2,3，4-四氢异喹啉衍生物的方法。取代 的1,2，3,4-四氪异会啉衍生物在药剂合成中可用作中间体。
背景技术：
取代的1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物可用于各种各样药剂的合成。 然而，这些中间体的合成通常由于许多原因难以合成。
例如，6-曱氧基-l,2,3,4-四氢异喹啉尽管是市售的，但是目前非 常昂贵(〉$400/克)且如少数化学来源所列出的仅可以毫克量获得。另 外，虽然所述化合物的几种合成已在文献中报告，但是没有一种合 成能方便地大规模进行。在已公布的方法中，最直接的合成四氢异 喹啉的方法看来是2-(3，-曱氧基苯基)乙胺与甲醛的Pictet-Spengler型 缩合(a) Whaley, W. M.; Govindachari, T. R. Ogam'c Aea"/ora, 1951， 6， 151. b) Ivanov, I" Venkov, A. //efera^cfef, 2001, 55， 1569. c) Bates, H. A. C/2ew.， 1983， 4& 4931-4935. d) Bates, H. A.; Bagheri， K.;
Vertino, P. M. Og. C/zem., 1986, 57 3061-3063)。几个研究小组已使 用所述方法获得少量的目标化合物。然而，通过2-(3，-曱氧基苯基)乙 胺与曱醛直接缩合而得到的产物为油状物，使得对于大规模合成而 言产物难以分离和纯化(a) Bojaeski, A. J.; Mokrosz, M. J.; Minol， S. C.; Koziol, A.; Wesolowska， A.; Tatarczynska, E.; Klodzinska， A.;Choj腐ka-Wojcik, E. 她d C/z缀，2002， 70, 87-95. b) Eue勿，
M. R.; Waigh， R. D. / C7z置L, S戸; 雄，1987， 2, 36-7)。
Bucks, J.S.在J C7z缀5bc.' 1934,第56巻.，第1769-1771页 中已报道6-甲氧基-l，2，3,4-四氢异喹啉的盐酸盐的直接分离需要耗时 的HC1水溶液蒸发，以使其干燥。
除了 2-(3，-曱氧基苯基)乙胺与甲醛直接缩合之外，文献中描述的 几种方法需要在酸催化缩合之前保护胺官能团，在缩合之后接着另 一个去保护步骤(Bojaeski, A. J.; Mokrosz, M. J.; Minol， S. C.; Koziol, A.; Wesolowska, A.; Tatarczynska, E.; Klodzinska, A.; Chojnacka-Wojcik, E,历oorg, Med CTzem.， 2002, 70, 87-95; Stokker, G. E. 7Xra/^dra/， 1996, 37， 5453-5456)。
Sail, D. J.; Grunewald, G. L.，于J. Med C/zew. 1987， 30， 2208-2216中报道的替代方法利用使用多磷酸(PPA)的2-(3，-曱氧基苯基)乙 基氨基曱酸甲酯的Fridal-Crafts型环化作用，以得到6-甲氧基-3，4-二 氬异唾啉和8-曱氧基-3，4-二氢异喹啉的混合物，它们的比率为2:1。 用色语法分离区域异构体之后，氢化铝锂还原得到相应的6-曱氧基-1,2,3，4-四氢异喹啉和8-曱氧基-l,2，3，4-四氢异喹啉。尽管最近由 Mewshaw和同事利用所述程序用于他们的医用化学研究(Meagher， K. L; Mewshaw, R. E.; Evrard， D. A,; Zhou， P.; Smith, D. L; Scerni， R.; Spangler, T.; Abulhawa, S.; Shi， X.; Schechter, L. E.; Andree, T. H. 祝oorg.Med C/zem. 2001， 77， 1885-1888),环化作用的低区域选才奪 性和严酷的反应条件妨碍了其在大规模合成中应用。
因此，仍需要适合大规模生产的合成取代的1,2，3，4-四氢异喹啉 衍生物(尤其是6-曱氧基-l,2,3,4-四氢异喹啉)的方法。
发明概述
本发明涉及制备式(I)化合物的方法
16<formula>formula see original document page 17</formula>
其中
Q选自O和S;
R1为Q-6烷基；其中所述d-6烷基任选被独立地选自以下的一
个或更多个取代基取代卣素、C,-4烷基、卣化d-4烷基、C,-4烷氧
基、卣化Cw烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(CM烷基)氨基、芳 基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自 以下的一个或更多个取代基取代囟素、羟基、Cw烷基、卣化d_4
烷基、C,4烷氧基、卣化CM烷氧基、氨基、d.4烷基氨基和二(d.4
烷基)氨基；
W选自氢、羟基、C"烷基、Cw烷氧基、芳基、环烷基、杂芳 基或杂环烷基；
其中所述Cw烷基、C,—6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、Cm
烷基、卣化CM烷基、CM烷氧基、卣化Q4烷氧基、氨基、C^烷
基氨基、二(C,—4烷基)氨基和卣素；条件是卣素并不与直接连接于 1,2，3,4-四氢异喹啉核心的7位的碳原子连接；
或者，Q、 R1和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-8 元单环杂环烷基，其中所述5-8元单环杂环烷基任选含有一个选自 O、 N或S的额外的杂原子，条件是所述N并不直接连接于 1,2,3，4-四氢异喹啉核心的7位；
其中所述5-8元单环杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更
多个取代基取代卣素、羟基、C,-4烷基、卣化d，4烷基、C,-4烷氧
基、卣化Cw烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(CM烷基)氨基；W和W各自独立地选自氢、羟基、C"6烷基、d-6烷氧基、芳 基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
其中所述Cw烷基、Cw烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环
烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、Cm
烷基、卣化Q—4烷基、C,-4烷氧基、卣化CL4烷氧基、氨基、C,-4烷
基氨基、二(C,—4烷基)氨基和卣素；条件是卣素并不与直接连接于 1,2,3，4-四氬异喹啉核心的5位或8位的碳原子连接；
115和116各自独立地选自氢、羟基、d—6烷基、囟化d—6烷基、 Cw烷氧基、卣化C^烷氧基、氨基、CM烷基氨基、二(C^烷基)氨 基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
其中所述Q-6烷基、Cw烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卣素、羟
基、CM烷基、卣化CM烷基、CM烷氧基、囟化Q-4烷氧基、氨
基、CM烷基氨基和二(d-4烷基)氨基； 且HX为无机酸； 所述方法包括
O
H人H
(X)
在无机酸存在下，将式(X)化合物和曱醛于水或水与乙醇的混合 液中反应，得到相应的式(XI)化合物，不分离式(XI)化合物；
18(xii)
用无机碱处理包括含式(XI)化合物的反应混合物，得到相应的式
(xn)化合物，分离式(xn)化合物；且
r3 r3
(i)
使式(xn)化合物与无机酸于乙醇中反应，得到相应的式(i)化合物。
本发明进一 步涉及制备式(i)化合物的方法HX
3、R6
(I)
其中Q、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和HX如本文定义， 所述方法包括
(XII)
* HX
物,
(I)
将式(XII)化合物与无机酸于乙醇中反应，得到相应的式(I)化合
在一实施方案中，制备式(I)化合物的方法进一步包括:
O
2 H 、H
(X)在无机酸存在下，将式(X)化合物和曱醛于水中或水与乙醇的混
合液中反应，得到相应的式(XI)化合物，不分离式(XI)化合物；且
(XI)
(XII)
用无机碱处理含式(xi)化合物的混合物，得到相应的式(xn)化合
物，分离式(XII)化合物。
本发明进一步涉及式(XII)化合物
卿
其中
Q选自O和S;
W为Cw烷基；其中所述C^烷基任选被独立地选自以下的一 个或更多个取代基取代卣素、CM烷基、卣化CM烷基、C"烷氧
基、卣化CM烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(Cu4烷基)氨基、芳
基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
21其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自 以下的一个或更多个取代基取代卣素、羟基、CM烷基、卣化Cw 烷基、CM烷氧基、卣化CM烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(d.4 烷基)氨基；
112选自氢、羟基、Cw烷基、C,-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳
基或杂环烷基；
其中所述d'6烷基、Q-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环
烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、d.4
烷基、卣化C,—4烷基、d—4烷氧基、卣化CM烷氧基、氨基、C^烷
基氨基、二(CM烷基)氨基和卣素；条件是面素并不与直接连接于 1，2，3，4-四氢异喹啉核心7位的碳原子连接；
或者，Q、 R1和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-8 元单环杂环烷基，其中所述5-8元单环杂环烷基任选含有一个选自 O、 N或S的额外杂原子，条件是所述N并不直接连接于1,2,3,4-四氢异会啉核心的7位；
其中所述5-8元单环杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更
多个取代基取代卣素、羟基、d—4烷基、由化C,-4烷基、C,4烷氧
基、卣化C,4烷氧基、氨基、C,-4烷基氨基和二(C,-4烷基)氨基；
113和R"各自独立地选自氬、羟基、C^烷基、d-6烷氧基、芳 基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
其中所述C-6烷基、C,-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环
烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、Cm
烷基、卣化d-4烷基、CM烷氧基、卣化CM烷氧基、氨基、Cw烷
基氨基、二(CM烷基)氨基和卣素；条件是所述卣素并不与直接连 接于1,2,3,4-四氢异奮啉核心的5位或8位的碳原子连接；
R5和R6各自独立地选自氢、羟基、Cw烷基、自化C"6烷基、
CL6烷氧基、卤化d—6烷氧基、氨基、CM烷基氨基、二(Q-4烷基)氨
基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；
22其中所述Cw烷基、C,.s烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代囟素、羟 基、Cm坑基、卣化C,-4烷基、C,—4烷氧基、卣化C,，4烷氧基、氨
基、CM烷基氨基和二(CM烷基)氨基；
条件是当Q为O, R'为曱基，且R3、 R4、 115和116各自为氢 时，f不为曱氧基。
本发明进一 步涉及制备式(XII)化合物的方法
<formula>formula see original document page 23</formula>(xn)
其中Q、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和HX如本文定义， 所述方法包括
<formula>formula see original document page 23</formula>(X)
在无机酸存在下，将式(x)化合物和曱醛于水或水与乙醇的混合
液中反应，得到相应的式(XI)化合物，不分离式(XI)化合物；且(XII)
用无机碱处理含式(xi)化合物的反应混合物，得到相应的式(xn) 化合物，分离式(xn)化合物。
本发明进一步涉及根据本文所述的方法制备的式(i)产物和/或式
(XII)产物。
发明详述
本发明涉及制备式(i)化合物的方法
R3
其中Q、 R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和HX如本文定义。式(I)化 合物在药剂的制备中可用作中间体，所述药剂例如Torrens Jover, A. 等人于2006年2月23日公开的PCT公开说明书WO2006/018309 Al中所公开的5-HT7受体拮抗剂；Chang， G.于2004年12月2日7> 开的PCT公开说明书WO2204/103997 Al中所公开的PPAR-a激动剂等等'
在一实施方案中，本发明涉及制备式(I-A)化合物的方法
R
HX
、。'^v (I-A),
式(I)化合物，其中Q为O,而R3、 R4、 R5和R6各自为氢。 本发明进一 步涉及式(XII)化合物
其中Q、 R1、 R2、 R3、 R4、 115和R6如本文定义。在式(I)化合物 的制备中，式(XII)化合物可用作中间体。在本发明的一实施方案 中，当Q为0, W为甲基，且R3、 R4、 115和R6各自为氢时，112不 为曱氧基。在本发明的另一实施方案中，当Q为O, R1为C"烷 基，f为CM烷氧基，且R3、 R4、 115和116各自为氢时，取代基-Q-W和W不相同。在本发明的另一实施方案中，当Q为O， R1为曱 基，且R3、 R4、 R5和R6各自为氢时，112选自氢、羟基、C2-6烷基、 CL6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述C"烷 基、Cw烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选 自以下的一个或更多个取代基取代羟基、Cw烷基、闺化Cw烷
基、CM烷氧基、卤化CM烷氧基、氨基、CM烷基氨基、二(Cw烷
基)氨基和卤素；条件是所述卤素并不与直接连接于1,2，3，4-四氬异 喹啉核心7位的碳原子连接。
本发明进一 步涉及制备式(XII)化合物的方法
25其中Q、 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6如本文定义。 在本发明的一实施方案中，Q为O。在本发明的另一实施方案
中，Q为S。在本发明的另一实施方案中，Q为O,且R3、 R4、 R5
和W各自为氢。
在本发明的一实施方案中，R1为d—4烷基；其中所述CM烷基 任选独立地选自以下的1-2个取代基(优选一个取代基)取代卣素、
CM烷基、氟化CM烷基、C!4烷氧基、氟化Cw烷氧基、氨基、Cm
烷基氨基、二(CM烷基)氨基、苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基； 其中所述苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被选自以下的1-3个 取代基(优选1-2个取代基)取代卣素、羟基、C"4烷基、氟化CM 烷基、CM烷氧基、氟化C"烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(CM 烷基)氨基。
在本发明的另一实施方案中，R1为d-4烷基；其中所述Cm》克 基任选被独立地选自以下的1-2个取代基(优选一个取代基)取代卤
素、C,.2烷基、氟化Cw烷基、C,.2烷氧基、氟化Cw烷氧基、氨
基、d—4烷基氨基、二(CM烷基)氨基、苯基或杂芳基；其中所述苯 基或杂芳基任选被1-2个取代基取代卣素、羟基、Q，4烷基、氟化 CM烷基、Cm烷氧基、氟化4烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二
(CM烷基)氨基。
在本发明的另一实施方案中，R1为CM烷基；其中所述CM烷 基任选被独立地选自以下的1-2个取代基(优选一个取代基)取代芳 基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基 或杂环烷基任选被选自以下的1-3个取代基(优选1-2个取代基)取
代卣素、羟基、CM烷基、氟化Q-4烷基、CM烷氧基、氟化C！.4烷氧基、氨基、d.4烷基氨基和二(d.4烷基)氨基)。
在本发明的另一实施方案中，R'为d—4烷基，优选R'为乙基或 曱基，更优选R为甲基。
在本发明的一实施方案中，R"选自氢、羟基、Cw烷基、d—4烷
氧基、苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述C,-4烷基、CM
烷氧基、苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下
的1-3个取代基(优选卜2个取代基)取代羟基、Cw烷基、氟化Cw 烷基、CM烷氧基、氟化Cm烷氧基、氨基、CM烷基氨基、二(Cm 烷基)氨基和卣素。
在本发明的另一实施方案中，R"选自氢、羟基、Cw烷基、Cm 烷氧基、苯基或杂芳基；其中所述CM烷基、CM烷氧基、苯基或杂 芳基任选被独立地选自以下的1-3个取代基(优选1-2个取代基)取
代羟基、Cw烷基、氟化Cm坑基、C,4烷氧基、氟化Cw烷氧 基、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基和卤素。
在本发明的另一实施方案中，R2选自氢、Cm坑基、d-4烷氧 基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述d-4烷基、Cw烷 氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的 1-3个取代基(优选1-2个取代基)取代羟基、d—4烷基、氟化C^烷
基、CM烷氧基、氟化CM烷氧基、氨基、CM烷基氨基、二(d-4烷
基)氨基和卣素。
在本发明的另一实施方案中，w选自氢和甲氧基。
在本发明的一实施方案中，Q、 R'和W与它们所连接的碳原子 结合在一起形成5-8元单环杂环烷基，其中所述5-8元单环杂环烷基 任选含有一个选自O、 N或S的额外杂原子，条件是所述N并不 直接连接于1，2,3，4-四氢异喹啉核心的7位；其中所述5-8元单环杂 环烷基任选被独立地选自以下的1-3个取代基(优选1-2个取代基)取 代卣素、羟基、C卜4烷基、氟化CM烷基、CM烷氧基、氟化CM 烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(CM烷基)氨基；
27在本发明的另一实施方案中，Q、 W和W与它们所连接的碳原
子结合在一起形成5-6元单环杂环烷基。在本发明的另一实施方案 中，Q、 R'和R"与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-6元单环 杂环烷基；其中所述5-6元单环杂环烷基任选含有一个选自O或N 的额外杂原子。
在本发明的另一实施方案中，Q、 W和W与它们所连接的碳原 子结合在一起形成1，3-二氧杂环戊烷基。
在本发明的一实施方案中，R 和W各自独立地选自氢、羟基、 Cw烷基、CM烷氧基、苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所 述d-4烷基、C,-4烷氧基、苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选^皮 独立地选自以下的1-3个取代基(优选1-2个取代基)取代羟基、Cm
烷基、氟化cm烷基、cm烷氧基、氟化cm烷氧基、氨基、cm烷 基氨基、二(cl4烷基)氨基和卣素。
在本发明的另一实施方案中，113和R"各自独立地选自氢、羟
基、Cm坑基、CM烷氧基、苯基或杂芳基；其中所述d-4烷基、Cm
烷氧基、苯基或杂芳基任选被独立地选自以下的1-3个取代基(优选 1-2个取代基)取代羟基、Q—4烷基、氟化d—4烷基、Cw烷氧基、
氟化CM烷氧基、氨基、C,4烷基氨基、二(d-4烷基)氨基和卤素。
在本发明的另一实施方案中，R3和R4各自独立地选自氢、羟 基、d-4烷基、C,4烷氧基、苯基、5-6元环烷基、单环杂芳基或单环 杂环烷基；其中所述C,—4烷基、CM烷氧基、苯基、5-6元环烷基、 单环杂芳基或单环杂环烷基任选被独立地选自以下的1-3个取代基 (优选1-2个取代基)取代羟基、CM烷基、氟化CM烷基、C"烷氧
基、氟化C,4烷氧基、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基和卤素。
在本发明的另一实施方案中，W和R"各自为氢。 在本发明的一实施方案中，R5和W各自独立地选自氢、羟基、
cm烷基、氣化Cm坑基、CM烷氧基、氟化cm烷氧基、氨基、d-4
28烷基氨基、二(C,4烷基)氨基、苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基； 其中所述Q-4烷基、C,，4烷氧基、苯基、环烷基、杂芳基或杂环烷基
任选被独立地选自以下的1-3个取代基(优选1-2个取代基)取代卣
素、羟基、d-4烷基、氟化Cm坑基、CM烷氧基、氟化CM烷氧 基、氨基、d-4烷基氨基和二(CM烷基)氨基。
在本发明的另一实施方案中，R5和R6各自独立地选自氢、羟
基、Cw烷基、氟化CM烷基、Q，4烷氧基、氟化CM烷氧基、氨 基、C,4烷基氨基、二(C,4烷基)氨基、苯基或杂芳基；其中所述C,.4 烷基、C!-4烷氧基、苯基或杂芳基任选被独立地选自以下的1-3个取
代基(优选1-2个取代基)取代卣素、羟基、Q—4烷基、氟化Cw烷
基、CM烷氧基、氟化C,-4烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(Ci.4烷
基)氨基。
在本发明的另一实施方案中，115和116各自独立地选自氢、羟 基、CM烷基、氟化CM烷基、CM烷氧基、氟化CM烷氧基、氨 基、Cw烷基氨基、二(C,4烷基)氨基、苯基、5-6元环烷基、单环杂 芳基或单环杂环烷基；其中所述C,-4烷基、CM烷氧基、苯基、5-6 元环烷基、单环杂芳基或单环杂环烷基任选被独立地选自以下的1-3 个取代基(优选1-2个取代基)取代卣素、羟基、Cw烷基、氟化Cw 烷基、CM烷氧基、氟化CM烷氧基、氨基、Cm烷基氨基和二(CM 烷基)氨基。
在本发明的另一实施方案中，115和116各自为氢。 在本发明的一实施方案中，HX为无机酸，选自HC1、 HBr和
H2S04。在本发明的另一实施方案中，HX选自HC1和HBr。优选
HX为HC1。
在一实施方案中，本发明涉及制备6-甲氧基-l,2，3,4-四氢异喹啉 的方法。在另一实施方案中，本发明涉及制备6,7-二曱氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的方法。在另一实施方案中，本发明涉及制备5,6,7,8-四 氢-[l，3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉的方法。如本文中所使用的"囟素"应表示氯、溴、氟和碘。优选卣素选自 氯、溴或氟。
如本文中所使用的术语"烷基"无论单独使用或作为取代基的 一部 分，包括直链与支链。例如，烷基包括曱基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及其类似基团。除非另 有说明，否则当"CL6"与烷基一起使用时表示1-6个碳原子的直链或 支链碳链组合物。在本发明的一实施方案中，烷基无论单独或作为 取代基的一部分都选自曱基、乙基或叔丁基。
除非另有说明，否则如本文中所使用的术语"卤化C"烷基"应表 示被至少 一个卣原子取代的、优选被至少 一个氟原子取代如上定义
的任何CM烷基。适宜的实例包括(但不限于)-CF3、 -CH2-CF3、 -CF2-CF2-CF2-CF3及其类似基团。类似地，术语"氟化Cw烷基，，应表示被 至少一个氟原子、优选至少3个氟原子取代的如上定义的任何d-4 烷基。适宜的实例包括(但不限于)-CF3、 -CH2-CF3、 -CF2-CF2-CF2-CF3及其类似基团。
除非另有说明，否则如本文中所使用的"烷氧基"应表示上文所述 的直链或支链烷基的氧醚基。例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、 仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基及其类似基团。除非另有说明，否 则当"d.6，，与烷基一起使用时表示1-6个碳原子的直链或支链的碳链 组合物的氧醚基。
除非另有说明，否则如本文中所使用的术语"卤化Cw烷氧基"应 表示被至少一个卣原子取代、优选被至少一个氟原子取代的如上定 义的任何CM烷氧基。适宜的实例包括(但不限于)-OCF3、 -OCH2-CF3、 -OCF2-CF2-CF2-CF3及其类似基团。类似地，术语"氟化烷 氧基"应表示被至少一个氟原子取代、优选被至少3个氟原子取 (气的 如上定义的任何C卜4烷基。适宜的实例包括(但不限于)-CF3、 -CH2-CF3、 -CF2-CF2-CF2-CF3及其类似基团。除非另有说明，否则如本文中所使用的"芳基"应指未取代的碳环 芳基，诸如苯基、萘基及其类似基团。所述芳基，无论取代的或非取 代的，优选苯基或萘基，更优选苯基。除非另有说明否则如本文中听使用的术语"环烷基"应表示任何稳定的3-8元单环饱和环状系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。优选环烷基为环戊基或环己基。除非另有说明，否则如本文中所使用的"杂芳基"应表示含有至少一个选自O、 N和S的杂原子、任选含有独立地选自O、 N和S的1-3个额外杂原子的任何5或6元单环芳环结构；或含有至少一个选自 O、 N和S的杂原子、任选含有1至4个独立地选自O、 N和S的额 外杂原子的9或10元双环芳环结构。所述杂芳基可在环上任何杂原子 或-l原子连4妾，使得得到稳定的结构。适宜的杂芳基实例包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁 唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、 吡咬基、p达嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、巧l 哚基、异二氬氮茚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑 基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、 噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、虫莱 。M及其类似基团。如本文中所使用的术语"杂环烷基"应表示含有至少一个选自O、 N 和S的杂原子、任选含有1-3个独立地选自O、 N和S的额外杂原子 的任何5-8元单环的饱和或部分不饱和的环状结构；或含有至少一个 选自O、 N和S的杂原子、任选含有1-4个独立地选自O、 N和S的 额外杂原子的9-10元饱和、部分不饱和或部分芳香性的双环环状系 统。所述杂环烷基可在环上的任何杂原子或碳原子连接，使得得到稳 定的结构。适宜的杂环烷基实例包括(但不限于)吡咯啉基、吡咯烷基、二氧 杂环戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌咬基、31二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲咮基、苯并呋喃基、3,4-亚曱基二氧基苯基、2,3-二氢苯呋喃基及其类似基团。当特定的基团为"取代的"(例如烷基、烷氧基、杂芳基)时，该基团可具有一个或更多个取代基，优选1至5个取代基，更优选1至3 个取代基，最优选1至2个取代基，所述取代基独立地选自取代基 的列表。关于取代基，术语"独立地"表示当多于一个取代基是可能的时， 这类取代基可以相同的或彼此不同。本领域技术人员会认识到，在式(I)化合物的结构图(如以下所示 的结构图)中* HX1,2，3，4-四氬异喹啉核心周围的数字旨在提供有关Q-R1、 R2、 R3、 R4、 RS和116取代基与1,2,3，4-四氢异喹啉核心连接的位置的编 号。除非另有说明，否则如本文中所使用的术语"反溶剂，，将指的是不 溶解特定物质且直接或通过蒸发扩散加入到所述物质的溶液中而导 致所述物质沉淀的溶剂。本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其更详细地概述于如下的 流程1(I)流程1因此，在无机酸(诸如HC1、 HBr、 H2S04及其类似物)存在下， 在约室温至约100。C范围内的温度(优选温度在约40°C至约60°C 的范围内)下，使适当取代的式(X)化合物(一种已知化合物或用已知 方法制备的化合物)与曱醛(一种已知化合物)于溶剂(诸如水)中或水与 醇的混合物(诸如甲醇与水的混合物、乙醇与水的混合物等)中反应， 其中曱醛的含量范围为约2至约10摩尔当量(相对于式(X)化合物的 量而言)，优选曱醛的含量范围为约4至约5摩尔当量；其中所述酸的含量范围为约1至约4摩尔当量(相对于式(X)化合 物的量而言)，优选所述酸的含量范围为约1.2至约2摩尔当量；得到相应的式(XI)化合物。不分离式(XI)化合物。
在约室温至约60°C的范围内的溫度(优选温度在约25。C至约 30°C范围内)下，将含有式(XI)化合物的反应混合物用无机碱诸如 NaOH、 KOH、 LiOH及其类似物处理，使pH高于或等于约9，优选 pH在约9至约14的范围内，更优选pH在约11至约12的范围内； 得到相应的式(XII)化合物。
将式(xn)化合物按照已知方法分离和任选纯化。例如，式(xn) 化合物可按照已知方法分离，例如通过蒸发溶剂、通过过滤或其他 适宜的方法分离。优选式(xn)化合物经过滤分离。式(xn)化合物可 进一步按照已知方法纯化，例如通过色谱法、重结晶或其他适宜的 方法纯化。
使式(XII)化合物在醇(诸如异丙醇(IPA)、乙醇(EtOH)、甲醇 (MeOH)等)中，在约0。C至约60。C范围内的温度(优选温度在约 20。C至约25。C的范围内)下，与无机酸(HX)(诸如HC1、 HBr、 H2S04及其类似物)反应，其中该酸的含量范围为约1至约4摩尔当 量(相对于式(XII)化合物的量)，优选该酸的含量范围为约2至约 2.5摩尔当量；得到相应的式(I)化合物。
式(I)化合物根据已知方法分离。例如，式(I)化合物可通过蒸发 溶剂、通过过滤或其他适宜的方法分离。优选通过向反应混合物中 加入反溶剂(即影响产物沉淀的溶剂)来分离式(I)化合物。例如，通过 加入非极性有机溶剂，诸如甲基.叔丁基醚(MTBE)、乙酸乙酯及其类 似溶剂。式(I)化合物可按照已知方法(例如色谱法、重结晶或其他适 宜的方法)进一步纯化。
本领域技术人员会认识到，选择在强酸和强碱的条件下稳定的 (即惰性的)R1、 R2、 R3、 R4、 R5和R6基团和R1、 R2、 R3、 R4、 R5和 RS基团上的任何取代基。优选所迷取代基在pH <约2和在pH >约 11下是稳定的，更优选在pH <约1、更加优选在pH >约12下是稳、 定的。本领域技术人员会认识到其中本发明的反应步骤可在各种各样 的溶剂或溶剂体系中进行，所迷反应步骤也可在该适宜溶剂或溶剂 体系的混合物中进行。
为了提供更筒洁的描述，本文中给出的某些数量表示并未以术 语"约"来表示数量。应当理解，无论术语"约"是否明确使用，本文中 给出的每个数量皆指实际给出的数值，也指基于本领域常规技术可 合理地推断的这种给出数值的近似值，包括由于实验条件和/或测量 条件而得到的的这种给出数值的近似值。
在制备本发明化合物的任何过程中，对任何相关分子的敏感基 团或反应基团进行保护是必不可少和/或适宜的。这可通过常规的保
护基团实现，所述 <呆护基诸如在Protective Groups in organic Chemistry, J.F.W. McOmie编，Plenum Press, 1973;和T.W. Greene & P.G.M. Wuts， Protective Groups inorganic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991中描述的保护基。可使用本领域的已知方法在方便的后续阶段 除去保护基团。
提供以下实施例以便有助于理解本发明，这些实施例并非旨在 且不应被解释为以任何方式限制以下的权利要求书中所阐明的本发 明。
所有试剂和溶剂从商业供应商购得后直接使用。用Bruker Avance-300记录300 MHz下的'H-NMR和13C-NMR波谱。质谱在 Fannigan Navigator MS上进4亍。元素分才斤由 Robertson Microlit Laboratories, Inc提供。
实施例1
双(6-曱氧基-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基)曱烷
<formula>formula see original document page 35</formula>将甲醛水溶液(416.5 g， 37%wt, 5.13 mol)加入2-(3-曱氧基苯基)乙 胺(200.0g, 1.28mol)于1 N HC1水溶液(1.92 L, 1.92 mol)的溶液中。在 60。C搅拌反应混合物1小时。然后将反应混合物冷却至室温并按照 以下顺序用50% NaOH溶液(174.4 g， 2.18 mol)碱化
(a) 将占总量40%的NaOH溶液在10分钟内緩'ft地加入，并通 过使用冰水批料使内部反应温度保持在25-30°C的范围内。然后在 25-30°C范围内的温度下搅拌所得的轻悬浮液1小时。
(b) 再将占总量15%的NaOH溶液在5分钟内緩慢地加入，同 时使反应混合物的内部反应温度保持在25-30°C的范围内。在25-30。C范围内的温度下搅拌所得的轻悬浮液1小时。
(c) 再将占总量150/。的NaOH溶液在5分钟内緩慢地加入，同时 使内部反应温度保持在25-30。C的范围内。在25-30。C范围内的温度 下搅拌所得的轻悬浮液1小时。
(d) 将剩余的30%的NaOH溶液在5分钟内緩慢地加入，同时使 反应混合物的内部温度保持在25-30°C的范围内。
在加入所有NaOH溶液后，在25-30。C范围内的温度下搅拌所 得的重悬浮液2小时。经真空过滤收集所得固态产物，然后用H20 (200mL)洗涤，再风干。得到标题化合物，为白色固体。 熔点121。C(经DSC分析)
画R (300固z， CDC13): 5 6.95 (d, /= 8.4 Hz， 2H), 6.70 (dd, /= 8.4， 2.6 Hz， 2H)， 6.65 (d， 《/= 2.5 Hz， 2H), 3.77 (s， 6H), 3.25 (s， 2H)， 3.23 (s, 4H), 2.85 (m， 8H)
13C画R (300 MHz， CDC13): 5 157.9, 136.0， 127.6, 127.3, 113.3， 112.0， 80.7, 55.2， 53.9, 49.0, 29,4 对C21H26N202进行元素分析
计算值C, 74.52; H, 7.74; N， 8.21 测量〈直C, 74.20; H, 7.95; N, 8.11
36实施例2 6-曱氧基四氢异会啉盐酸盐
HCl HhCO
将按照实施例1制备的双(6-甲氧基-3,4-二氢异会啉-2(lH)-基)曱 烷(213.4 g， 0.63 mol)悬浮于IPA (1.06 L)中，向其緩慢地加入浓HC1 水溶液(140.4 g, 36%wt" 1.38 mol)。在加入HC1后大多数固体立即溶 解。在随后几秒钟内固体再次沉淀。室温撹拌所得的悬浮液18小 时。加入MTBE (530 mL)，然后室温下再搅拌悬浮液4小时。过滤 固体，用MTBE:IPA (100 mL)的1:1混合物冲洗，然后风干。得到标 题化合物，为白色固体。
熔点239。C (经DSC分析)
'H NMR (300 MHz, DMSO-Z): S 7.13 (d， /= 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, / =8.4, 2.6 Hz， 1H)， 6.79 (s， 1H)， 3.77 (s, 6H), 4.14 (br s, 2H)， 3.73 (s, 3H)， 3.10 (br m, 2H)， 2.50 (t, /= 1.6 Hz, 2H)
13C NMR (300 MHz, DMSO-/): 5 158.8， 133.7, 128.2， 121.2， 113.5, 113.4， 55.5,43.4, 40.7， 25.3
对C1GH14NOCl进行元素分析
计算值C， 60.15; H， 7.07; N， 7.01; CI, 17.76 测量值C, 60.23; H, 7.27; N, 6.88; Cl， 17.89
实施例3
双(7,8-二氢-l,31二氧杂环戊烯并『4,5-gl异喹啉-6(5HV基)甲烷
将曱醛水溶液(4.165 g， 37% wt.， 51.3 mmol)加入3,4-亚曱基二氧 基苯乙胺HC1 (2.158 g, 98% wt., 10.5 mmol)于1 N HCl水溶液(19.2 mL， 19.2 mmol)中的溶液中。在40°C搅拌反应混合物18小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用3 N NaOH水溶液(7.3 mL， 21.8 mmol)分批碱化如下(a)将占总量40%的NaOH溶液在10分钟内 緩慢地加入，在25-30。C搅拌所得的轻悬浮液1小时；(b)将占总量 15%的NaOH溶液在5分钟内緩慢地加入，在25-30°C搅拌所得的轻 悬浮液1小时；(c)再将占总量15%的NaOH溶液在5分钟内緩慢地 加入，在25-30°C搅拌轻悬浮液1小时；(d)将最后占总量30%的 NaOH溶液在5分钟内緩慢地加入，在25-30。C搅拌所得的重悬浮液 2小时。经真空过滤收集固态产物，用蒸馏水(2.0 mL)洗涤，然后风 干过夜，得到标题化合物，为细桃红色固体。 熔点H6.32。C (经DSC分析)
tH-薩R (300固z, CDC13): 5 6.57 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 5.89 (s, 4H)， 3.63 (s, 4H), 3.23 (s, 2H)， 2.80 (s， 8H)
13C-NMR (300 MHz， CDC13): 5 145.9， 145.6, 127.8, 127.7, 108.5， 106.6， 106.4, 100.5, 80.4, 54.4, 49.1， 29.0 对(:2^22>1204进行元素分析
计算值C， 68.84; H, 6.05; N, 7.65 测量值C， 68.58; H， 6.10; N, 7.48
实施例4
5,6,7,8-四氢-l，31二氣杂环戊烯并『4,5-gl异喹啉盐酸盐
将按照实施例3制备的双(7,8-二氢-[l,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]异 喹啉-6(5H)-基)甲烷(1.791 g, 4.9 mmol)悬浮于IPA (15.8 mL)中，緩慢 地加入浓HC1水溶液(1.293 g， 36% wt., 12.7 mmol)。在加入HC1后， 实施例3中制备的所述化合物立即溶解，接着搅拌几秒钟后固体再 次沉淀。室温下搅拌所得的悬浮液18小时。加入MTBE (7.9 mL)， 并于室温再搅拌悬浮液4小时。经真空过滤收集固态产物，用
38IPA/MTBE (10.0 mL)的1/1混合物洗涤并风干过夜，得到标题化合 物，为细白色固体。
熔点于265.0。C分解
对C,oHuN(VH00.26H20进行元素分析
计算值C， 56.21; H, 5.66; N， 6.56; Cl, 16.59 测量值C, 55.33; H， 5.62; N， 6.06; Cl, 16.21
实施例5
双(6,7-二甲氧基-3,4-二氢异唾啉-2(lHV基)甲烷<formula>formula see original document page 39</formula>
将曱醛水溶液(4.165 g, 37% wt., 51.3 mmol)加入2-(3，4-二甲氧基 苯基)乙胺(2.391 g, 97% wt.， 12.8 mmol)于1 N HC1水溶液(19.2 mL, 19.2 mmol)中的溶液中。在60°C搅拌反应混合物2小时。然后将反 应混合物冷却至室温，并用3 N NaOH水溶液(7.3 mL， 21.8 mmol)分 次碱化如下(a)将占总量40%的NaOH溶液在10分钟内緩慢地加 入，在25-30。C搅拌所得的轻悬浮液1小时；(b)将占总量15°/。的 NaOH溶液在5分钟内緩慢地加入，在25-30。C搅拌所得的轻悬浮液 1小时；(c)再将占总量15%的NaOH溶液在5分钟内緩慢地加入， 在25-30。C搅拌所得的轻悬浮液1小时；(d)将最后占总量30%的 NaOH溶液在5分钟内緩慢地加入，并在25-30。C搅拌所得的重悬浮 液2小时。经真空过滤收集固态产物，用蒸馏水(2.0 mL)洗涤并风干 过夜得到标题化合物，为细淡黄色固体。
熔点126,23°C (经DSC分析)。
^-NMR (300 MHz, CDC13): 5 6.61 (s, 2H), 6.55 (s, 2H), 3.84 (d， J = 19.9 Hz, 12H)， 3.67 (s， 4H), 3.27 (s, 2H), 2.84 (s, 8H)
13C-NMR (300 MHz, CDC13): 147.4， 147.2, 126.9， 126.6， 111.5, 109.6， 80.6, 55.9, 55.9， 54.0, 49.1, 28.6对(323113(^204进行元素分析
计算值C, 69.32; H, 7.59; N, 7.03 测量值C， 69.20; H, 7.40; N， 6.96
实施例6
6,7-二甲氧基-1,2，3,4-四氢-异全啉盐酸盐
将按照实施例5制备的双(6，7-二曱氧基-3，4-二氢异喹啉-2(lH)-基)甲烷(2.159g, 5.4mmol)悬浮于IPA(9.5mL)中，然后緩慢地加入 浓HCi水溶液(l .279 g, 36% wt., 12.6 mmol)。在加入HC1后，固体原 材料立即溶解，接着在搅拌几秒钟后固体再次沉淀。将所得的悬浮 液室温搅拌18小时。加入MTBE (10 mL),于室温再搅拌悬浮液4 小时。经真空过滤收集固态产物，用IPA/MTBE (1.0 mL)的1/1混合 物洗涤，并风干过夜，得到标题化合物，为细白色固体。
熔点246.45。C (经DSC分析).
对C H15N02*HC1进行元素分析
计算值57.52; H, 7.02; N, 6.10; Cl, 15.43 测量值C, 57.50; H， 7.02; N， 5.97; Cl， 15-27
尽管前面的说明讲述了本发明的原理，并且提供了实施例以用于 说明，但应当理解，本发明的实践涵盖了落入以下权利要求书范围内 的所有通常变更、改变和/或改进以及它们的等同方案。
权利要求
1. 制备式(I)化合物的方法(I)其中Q选自O和S；R1为C1-6烷基；其中所述C1-6烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卤素、C1-4烷基、卤化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卤素、羟基、C1-4烷基、卤化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；R2选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、C1-4烷基、卤化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和卤素；条件是所述卤素并不与直接连接于1，2，3，4-四氢异喹啉核心的7位的碳原子连接；或者，Q、R1和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-8元单环杂环烷基，其中所述5-8元单环杂环烷基任选含有一个选自O、N或S的额外杂原子，条件是所述N并不直接连接于1，2，3，4-四氢异喹啉核心的7位；其中所述5-8元单环杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卤素、羟基、C1-4烷基、卤化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；R3和R4各自独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、C1-4烷基、卤化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和卤素；条件是该卤素并不与直接连接于1，2，3，4-四氢异喹啉核心5位或8位的碳原子连接；R5和R6各自独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤化C1-6烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卤素、羟基、C1-4烷基、卤化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤化C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；且HX为无机酸；所述方法包括将式(XII)化合物与无机酸在醇中反应，得到相应的式(I)化合物。
2. 权利要求1的方法，其中分离式(I)化合物。
3. 权利要求2的方法，其中通过用反溶剂处理含有式(I)化合物 的反应混合物从而分离式(I)化合物。
4. 权利要求1的方法，其进一步包括<formula>formula see original document page 4</formula>(X)在无机酸存在下，将式(x)化合物与曱醛在水或水与醇的混合物 中反应，得到相应的式(XI)化合物，不分离式(XI)化合物；和<formula>formula see original document page 5</formula>(XII)用无机碱处理含有式(XI)化合物的反应混合物，得到相应的式(xn)化合物，并分离式(xn)化合物。
5. 权利要求4的方法，其中式(xn)化合物通过过滤分离。
6. 权利要求1的方法，其中Q为0,且R3、 R4、 RS和W各为氢。
7. 权利要求l的方法，其中Q为O, W为甲基，W选自氢或曱 氧基；或Q、 W和W与它们所连接的碳原子结合在一起形成1,3-二 氧杂环戊烷基；且R3、 R4、 RS和RS各为氢。
8. 权利要求1的方法，其中HX选自HC1、 HBr和H2S04。
9. 权利要求8的方法，其中HX为HC1。
10. 制备式(I)化合物的方法其中Q选自O和S;R1为C^烷基；其中所述CL6烷基任选^^皮独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卣素、d-4烷基、卣化C,-4烷基、Q—4烷氧 基、卣化CM烷氧基、氨基、C卜4烷基氨基、二(CM烷基)氨基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自 以下的一个或更多个取代基取代卣素、羟基、Q-4烷基、卤化d-4烷基、C"4烷氧基、卣化C,4烷氧基、氨基、C,_4烷基氨基和二(CM烷基)氨基；W选自氢、羟基、CM烷基、C^烷氧基、芳基、环烷基、杂芳 基或杂环烷基；其中所述C,-6烷基、C—6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、Cm烷基、卣化Q,4烷基、CM烷氧基、卤化CM烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(C,4烷基)氨基和卣素；条件是所述卣素并不与直接连 接于1,2，3,4-四氬异奮啉核心7位的碳原子连接；或者，Q、 R1和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-8 元单环杂环烷基，其中该5-8元单环杂环烷基任选含有一个选自 O、 N或S的额外杂原子，条件是所述N并不直接连接于1，2，3,4-四氢异壹淋核心的7位；其中该5-8元单环杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卣素、羟基、CM烷基、卣化d-4烷基、CM烷氧基、卣化Cw烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(CM烷基)氨基；R3和W各自独立地选自氢、羟基、d.s烷基、Cw烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述d-6烷基、Cw烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、CM烷基、卣化C，-4烷基、C,-4烷氧基、卣化CM烷氧基、氨基、CL4烷基氨基、二(C,4烷基)氨基和卣素；条件是所述卣素并不与直接连 接于1,2,3，4-四氪异p奎啉核心的5位或8位的碳原子连接；Rs和116各自独立地选自氢、羟基、Cw烷基、卣化d-6烷基、C^烷氧基、卣化CL6烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(d-,;烷基)氨基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述d-6烷基、C,-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卣素、羟基、d-4烷基、卣化C,-4烷基、C,—4烷氧基、卤化C,-4烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(CM烷基)氨基； 且HX为无才几酸； 所述方法包括<formula>formula see original document page 7</formula>(X)(XI)在无机酸的存在下，将式(x)化合物与曱醛在水或水与醇的混合 物中反应，得到相应的式(XI)化合物，不分离式(XI)化合物；<formula>formula see original document page 8</formula>用无机碱处理含有式(xi)化合物的反应混合物，得到相应的式(xii;h匕合物，并分离式(xn)化合物；和<formula>formula see original document page 8</formula>物'将式(xn)化合物与无机酸在醇中反应，得到相应的式(i)化合
11. 权利要求10的方法，其中化合物式(xii)通过过滤分离，混合物而分离。
12. 权利要求10的方法，其中Q为O，且R3、 R4、 115和R6各为氢。
13. 权利要求！0的方法，其中Q为O， Ri为甲基，W选自氢 或甲氧基；或Q、 W和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成 1，3-二氧杂环戊烷基；且R3、 R4、 115和116各为氢。
14. 权利要求10的方法，其中HX选自HC1、 HBr和H2S04。
15. 权利要求14的方法，其中HX为HC1。
16. 式(XII)化合物<formula>formula see original document page 9</formula>其中X选自O和S;R1为Cw烷基；其中所述Q-6烷基任选被独立地选自以下的一 个或更多个取代基取代卣素、C"4烷基、卣化C,—4烷基、Cw烷氧基、卣化CM烷氧基、氨基、CM烷基氨基、二(Cw烷基)氨基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自 以下的一个或更多个取代基取代卣素、羟基、d-4烷基、卤化d-4 烷基、CM烷氧基、卣化CM烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(Cw 烷基)氨基；R"选自氢、羟基、d—6烷基、C,，6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳 基或杂环烷基；其中所述C,-6烷基、CV6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卤素、羟基、CM烷基、卣化C,—4烷基、C，4烷氧基、卣化Cw烷氧基、氨 基、CM烷基氨基和二(CM烷基)氨基；条件是该卣素并不与直接连接于1,2，3,4-四氬异*啉核心7位 的碳原子连接；或者，X、 W和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-8 元单环杂环烷基，其中该5-8元单环杂环烷基任选含有一个选自O、 N或S的额外杂原子；条件是该N并不直接连接于1，2,3,4-四氢异 p奎啉核心的7位；其中所述5-8元单环杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更 多个取代基取代卣素、羟基、CM烷基、卣化CM烷基、C-4烷氧基、卣化C卜4烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(d4烷基)氨基；113和R"各自独立地选自氢、羟基、Cw烷基、C^烷氧基、芳 基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述C"6烷基、d—6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卣素、羟基、Cw烷基、卣化CM烷基、Q-4烷氧基、卣化d-4烷氧基、氨基、d—4烷基氨基和二(CM烷基)氨基；条件是该卣素并不与直接连接于1，2，3，4-四氢异喹啉核心5位 或8位的碳原子连接；115和116各自独立地选自氢、羟基、C,—6烷基、卣化d-6烷基、C"烷氧基、卣化Cw烷氧基、氨基、CM烷基氨基、二(CM烷基)氨基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述CL6烷基、Cw烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卣素、羟基、CM烷基、卣化C,—4烷基、C卜4烷氧基、卣化CM烷氧基、氨基、CM烷基氨基和二(CM烷基)氨基；条件是当Q为0, W为曱基且R3、 R4、 115和116各为氢时，ie不为曱氧基。
17. 权利要求16的化合物，其中Q为0;且R3、 R4、 R5和R6各自为氢；条件是当R'为曱基时，R2不为甲氧基。
18. 权利要求16的化合物，其中 Q为0;R'为曱基；R2选自氢或甲氧基；或者Q、 R'和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成1，3-二 氧杂环戊烷基；且R3、 R4、 R5和R6各自为氢；条件是当Q为O且R'为曱基时R2不为曱氧基。
19. 制备式(XII)化合物的方法<formula>formula see original document page 11</formula>RJ R其中Q选自O和S;R1为Cw烷基；其中所述C1-6烷基任选被独立地选自以下的一 个或更多个取代基取代卣素、C1-4烷基、卣化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卣化C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自 以下的一个或更多个取代基取代囟素、羟基、C1-4烷基、卣化C1-4烷基、C1-4烷氧基、卣化C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基；f选自氢、羟基、Cw烷基、CL6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳 基或杂环烷基；其中所述<:,.6烷基、d-6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环 烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、C"烷基、囟化C,4烷基、d-4烷氧基、卣化CM烷氧基、氨基、Cw烷基氨基、二(C,4烷基)氨基和卣素；条件是所述卣素并不与直接连 接于1,2，3,4-四氢异喹啉核心7位的碳原子连接；或者，Q、 R1和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成5-8 元单环杂环烷基，其中所述5-8元单环杂环烷基任选含有一个选自 O、 N或S的额外杂原子，条件是所述N并不直接连接于1,2,3,4-四氢异喹啉核心的7位；其中所述5-8元单环杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更 多个取代基取代卣素、羟基、C,4烷基、闺化Cm坑基、CM烷氧基、卣化cm烷氧基、氨基、cm烷基氨基和二(CL4烷基)氨基；r3和W各自独立地选自氢、羟基、Cw烷基、C^烷氧基、芳 基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述d-6烷基、C,—6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代羟基、Cm 烷基、卣化CM烷基、CM烷氧基、卣化Q—4烷氧基、氨基、C"烷 基氨基、二(C,—4烷基)氨基和卣素；条件是所述卣素并不与直接连 接于1,2,3,4-四氢异会啉核心5位或8位的碳原子连接；Rs和W各自独立地选自氢、羟基、d—6烷基、卣化Q-6烷基、d-6烷氧基、卣化C,-6烷氧基、氨基、CM烷基氨基、二(C!-4烷基)氨基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；其中所述d'6烷基、C卜6烷氧基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代卣素、羟基、CM烷基、卣化d—4烷基、C,4烷氧基、卣化C"4烷氧基、氨基、cm烷基氨基和二(cm烷基)氨基；所述方法包括<formula>formula see original document page 13</formula>(X)在无机酸存在下，将式(X)化合物与甲醛在水或水与醇的混合物 中反应，得到相应的式(XI)化合物，不分离式(XI)化合物；且(XI)(XII)用无机碱处理含有式(XI)化合物的反应混合物，得到相应的式(xn)化合物，且分离式(xn)化合物。
20. 权利要求19的方法，其中式(xn)化合物通过过滤分离。
21. 权利要求19的方法，其中Q为0,且R3、 R4、 115和R6 各为氢。
22. 权利要求19的方法，其中Q为O, Ri为曱基，W选自氢或曱氧基；或Q、 W和R2与它们所连接的碳原子结合在一起形成 1,3-二氧杂环戊烷基；且R3、 R4、 115和116各自为氢。
全文摘要
本发明涉及合成取代的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的方法，所述衍生物在药剂合成中可用作中间体。
文档编号C07D217/02GK101522632SQ200780037391
公开日2009年9月2日 申请日期2007年8月7日 优先权日2006年8月7日
发明者F·J·维拉尼, Z·华 申请人:詹森药业有限公司