专利名称：：作为肾上腺素能激动剂和毒蕈碱拮抗剂的磺胺衍生物的制作方法作为肾上腺素能激动剂和毒蕈碱拮抗剂的磺胺衍生物本发明涉及通式(l)的化合物、NHS09CH,其中R1、W及Q具有下文指出的定义，并涉及这类衍生物的制备方法，其制备中使用的中间体以及包含这类衍生物的组合物和这类衍生物的用途。&肾上腺素能激动剂(adrenergicagonist)及胆碱能毒蕈碱拮抗剂(cholinergicmuscarinicantagonist)是用于治疗阻塞性呼吸疾病如COPD和哮喘的公认治疗剂。目前使用的吸入性/32激动剂包括短效剂如沙丁胺醇(salbutamol)(每日四次)和特布他林(terbutaline)(每日三次)，以及长效剂如沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)(每日两次)，其通过刺激气道平滑肌上的肾上腺素能受体产生支气管扩张作用。临床上使用的吸入性毒蕈碱拮抗剂包括短效异丙托铵(ipratropium)溴化物(每日四次)、欧西托平(oxitropium)溴化物(每日四次)及长效性提欧托平(tiotropmm)(每曰)。毒蕈碱拮抗剂主要拮抗乙酰胆碱对存在于气道平滑肌上的毒蕈碱性受体的作用，从而通过抑制气道的胆碱能紧张性来产生支气管扩张。火量公开的研究证明，与单独接受单一药剂的患者相比，对患有阻塞性肺疾病的患者组合施用吸入性/32激动剂和吸入性毒蕈碱拮抗剂(无论短效或长效)导致肺功能、症状和生活品质明显改善。迄今为止的研究局限于组合研究具有单一药效(pharmacology)的药剂，然而，单一分子内两种药效的组合会是想要的，因为这会提高支气管扩张效果，具有与单一药剂类似的治疗指7数，或者导致类似的效果，但具有优异的治疗指数。此外，将两种药效组合于单一分子，将允许与抗炎剂组合，从而给出来自单一吸入剂的三重治疗。因此，需要起/S2激动剂和M3拮抗剂作用的新颖化合物，这种化合物例如在效能、选择性、药物代谢动力学、安全性、系统暴露量(systemicexposure)或作用持续时间方面具有适当的药理学模式。尤其需耍适于通过吸入途径施用的化合物。在本文中，本发明涉及起&激动剂和毒蕈碱拮抗剂作用的新颖化合物。本发明涉及通式(l)的化合物，或适当时，其药学上可接受盐和/或溶剂化物。在上述通式(l)中，卤素表示选自氟、氯、溴和碘的卤原子，尤其是氟或氯。式(l)的化合物为/52肾上腺素能受体激动剂和毒蕈碱性受体拮抗剂，其尤其适用于治疗涉及上述受体的疾病和/或病情，显示优良的效力，尤其在通过吸入途径施用时显示优良的效力。式(l)的化合物其中W为卤素，R"为H或卤素，且Q选自-(CH2)9-或可以使用常规步骤制备，例如通过下文举例说明的方法制备，其中R1、W和Q除非另有说明，否则如前文针对式(].)化合物所定义。使式(2)的胺与式(3)的溴化物进行反应可以制备式(1)的胺衍生物，所述式(2)为其中pi和pz为合适的羟基保护基团。优选地，P'为苄基且1，2为TBDMS。ps为任选合适的羟基保护基团。优选地ps为苄基。在典型的歩骤中，式(2)的胺与式(3)的溴化物任选地在存在溶剂或溶剂混合物(例如二甲基亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)时，任选地在存在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾)时，在介于8(TC和120。C之间的温度下反应12到48个小时。然后可使用用于裂解氧保护基的标准方法去除该保护基，所述方法例如教科书T,W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述其中R1、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(2)，K"和Q如前文定义，所述式(3)为方法。式(3)的溴化物可根据WO2005/080324的方法制备。式(2)的胺可由相应的经保护的式(4)的胺制备，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(4)其中Ra和Rb表示任何合适的取代基，从而N与Ra之间以及N与Rb之间的键易于通过用于裂解氮保护基团的标准方法裂解，从而得到式(2)的游离胺，所述方法例如T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述的方法。例如，Ra和Rb可选自氨基甲酸烯丙酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸叔丁酯、或接合在一起时形成邻苯二甲酰亚胺。式(4)的胺可从相应的式(5)的胺与式(6)的溴化物制备，所述式(5)为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(5)所述式(6)为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(6)。在典型的步骤中，式(5)的胺与式(6)的溴化物任选地在存在溶剂或溶剂混合物(例如二甲亚砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)时，任选地在存在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾)吋，在介于8(TC和12(TC之间的温度下反应12到48个小时。式(6)的溴化物可由相应的式(7)的二溴化物和相应的胺亲核试剂RaRbNH制备，其中Ra和Rb表示任何合适的取代基，使得N与Ra和N与Rb之间的键易于裂解。Br—Q—Br(7)在典型的步骤中，溴化物(7)与邻苯二甲酰亚胺的钠盐或亚胺基二碳酸二-叔丁酯在溶剂中在介于OX:和15(TC之间的温度下反应6-48小时，所述溶剂例如二甲基亚砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃。其中Q为-(CH》9-的式(7)的二溴化物是市售的。其中Q为在典型的步骤中，使用合适的溴化试剂例如PBr3或HBr，任选地在存在溶剂(例如氯仿、二氯甲垸、四氢呋喃)时，在介于O"C和15(TC之间的温度下将二醇(8)处理6-48小时。二醇(8)可由市售的二酸(9)制备，在典型的步骤中，用合适的还原剂例如氢化铝锂或硼垸，在存在溶剂(例如氯仿、二氯甲垸、四氢呋喃、乙醚)时，在介于-78r和15(TC之间的温度下将二酸(9)处理1-48小时。胺(5)可由式(10)的溴化物和市售的芳基硼酸(arylboronicacid)制备。选择Rc，使得易于裂解，从而得到式(5)的胺。L为离去基团，优选地为溴或碘。在典型的步骤中，式(10)的芳基卤化物与芳基硼酸在存在合适的钯催化剂(式Pd(OAc)2/P(o-Tol3)的乙酸钯/三-邻甲苯基膦)时，在溶齐!J(例如甲苯、苯、己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在碱(例如碳酸氢钠、碳酸钙、三乙胺)时反应。优选地，反应在介于80"C和ll(TC之间的式(7)的二溴化物可由相应的式(8)的二醇制备11的温度下进行4到16个小时。然后使用用于裂解氮保护基团的标准方法使Rc裂解，所述方法例如教科书T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述方法。或者式(4)的胺可由相应的经保护的式(11)的胺和市售的硼酸制备。在典型的步骤中，式(ll)的芳基卤化物与芳基硼酸在存在合适的钯催化剂(式Pd(OAc)2/P(o-Tol3)乙酸钯/三-邻甲苯基膦)时，在溶剂(例如甲苯、苯、己烷、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在碱(例如碳酸氢钠、碳酸铯、三乙胺)时反应。优选地，反应在介于80'C和]l(TC之间的温度下进行4至16小时。或者式(1)的化合物可由相应的式(12)的溴化物和市售硼酸制备。在典型的歩骤中，式(12)的芳基卤化物与芳基硼酸，在存在合适的钯催化剂(式Pd(OAc)2/P(o-Tol3)乙酸钯/三-邻甲苯基膦)时，在溶剂(例如甲苯、苯、己烷、二甲氧基乙垸、N,N-二甲基甲酰胺)中，在存在碱(例如碳酸氢钠、碳酸铯)时反应。优选地，反应在介于8(TC和ll(TC之间的温度下进行4至16小时。任选地可使用标准方法保护羟基和碱性中心，所述方、法例如教禾斗书T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述方法。式(12)的溴化物可由相应的经保护的式(13)的化合物制备，12其中Pi和PZ为合适的羟基保护基团。优选地P'为苄基且^为TBDMS。所述保护基易于通过用于裂解羟基保护基团的标准方法裂解，从而得到式(12)的溴化物，所述方法例如T.W.Greene,ProtectiveGroupsmOrganicSynthesis,A.Wiley-lntersciencePublication,1981中所述白勺方去。式(13)的溴化物可由式(3)的溴化物和去保护的式(11)的胺(此处Ra和FU^H)制备。在典型的步骤中，式(11)的胺与式(3)的溴化物任选地在存在溶剂或混合溶剂(例如二甲基亚砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)时，任选地在存在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸氢钾)时，在介于80。C和120。C之间的温度下反应12到48小时。式(11)的胺可由相应的式(14)的胺与式(6)的溴化物制备，所述式(14)为在典型的步骤中，式(14)的胺与式(6)的溴化物，任选地在存在溶剂或混合溶剂(例如二甲基亚砜、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、丙腈、乙腈)时，任选地在存在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸氢钾)时，在介于8(TC和120。C之间的温度下反应12至48小时。式(14)的胺可由相应的经保护的式(15)的胺及相应的异氰酸酯制备。所述式(6)为异氰酸酯可以是市售的，或作为中间体由相应的胺或羧酸制备。在典型的步骤中，用异氧酸酯在存在溶剂或混合溶剂(例如二甲基亚砜、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃)时，任选地存在合适的碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸氢钾)时，在介于OX:和8(TC之间的温度下将胺(15)处理1至48小时。选择Rc，使得其易于通过用于裂解氮保护基团的标准方法裂解，从而得到式(5)的游离胺，所述方法例如T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-lnterscicnccPublication,1981中所述的方法。对前文所述制备式(l)化合物的工艺中的若干步骤而言，可能需要保护不想反应的潜在反应性官能团，并随后使该保护基团裂解。在该情况下，可使用任何可相同的保护基。尤其是，可使用保护方法和脱保护方法，例如T.W.GREENE(Protec^veGrainsz'w(9/'gam'ciSy"z7ies'/s,A.Wiley-lntersciencePublication,1981)或P.J.Kocienski(尸ratecri"ggraw/w,GeorgThiemeVerlag,1994)所述的方法。前述方法中使用的所有反应及新型起始材料的制备是常规的，并且合适的试剂和针对其效能或制备的合适反应条件以及用于分离期望产物的步骤应是本领域技术人员通过参考文献过程以及文中实施例和制备例所公知的。可根据多种公知方法例如结晶或色谱法对式(l)的化合物及其制备中的中间体进行纯化。优选含有下列取代基或取代基组合的细分的式(l)化合物-Ri为F或Cl，和/或-R2为H、F或Cl,优选地为H或F,禾口/或-Q为-(CH2)9-。尤其优选的本发明的化合物为(3'-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(211)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，(3'-氯—4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-羟基-2-{4-羟基-34(1磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，14(3'-氯-5-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，或适当时为其药学上可接受盐，和/或其溶剂化物。式(l)化合物的药学上可接受盐包括其酸加成盐及碱盐。合适的酸加成盐由可形成无毒盐的酸形成。其例子包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海本酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖二酸盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。合适的碱盐由可形成无毒盐的碱形成。其例子包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐，二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、欧拉明(olamine)盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐及锌盐。也可形成酸与碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。有关合适的盐类的综论参考"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse"byStahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,德国，2002)。式(l)的化合物的药学上可接受盐可通过以下三种方法中的一种或多种制备(i)使式(l)的化合物与期望的酸或碱反应；(U)从式(l)的化合物的合适前体去除酸不稳定性或碱不稳定性保护基团，或使用期望的酸或碱使合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或(iii)与合适的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱，将式(l)的化合物的一种盐转化为另一种盐。全部三种反应通常均在溶液中进行。得到的盐可沉淀出来，并可通过过滤收集，或可通过蒸发溶剂回收。所得盐的离子化程度可在完全离子化到几乎未离子化之间变化。本发明的化合物可以未经溶剂化或经溶剂化的形式存在。术语"溶剂化物"在本文中用于描述分子络合物(molecularcomplex),其包含本发明的化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂为水时使用术语"水合物"。本发明的范围内含括络合物例如包合物(clathrate)、药物-宿主包合络合物，其中与前述溶剂化物相反，药物和宿主以化学计量或非化学计量存在。还包括含有两种或更多有机成分和/或无机成分的药物络合物，其可以是化学计量或非化学计量的。得到的络合物可以是离子化的、部分离子化的、或非离子化的。这类络合物的综论参考JPharmSci，64(8)，1269-1288byHaleblian(1975年8月)。下文关于式(l)的化合物的所有参考文献包括关于其盐、溶剂化物和络合物以及关于其盐的溶剂化物和络合物的参考文献。本发明的化合物包括如前文定义的式(l)的化合物，包括其全部多晶形(polymorph)和晶体，如下文定义的其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)以及同位素标记的式(l)的化合物。如所指示的，式(l)的化合物的所谓"前药"也在本发明的范围内。闪此，本身具有很少药理学活性或不具有药理学活性的式(l)化合物的某些衍生物被施用至身体内或身体上时，可以例如通过水解转化为具有预期活性的式(l)化合物。这类衍生物被称作"前药"。有关前药用途的进一步信息参考'Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACSSymposiumSeries(T.HiguchiandW.Stella)禾卩'BioreversibleCarriersinDrugDesign',PergamonPress,1987(ed.E.BRoche,AmericanPharmaceuticalAssociation)。根据本发明的前药可例如如下生产用本领域技术人员已知称作"前体片段"的某些片段替换存在于式(l)化合物中的适当官能团，如例如H.Bundgaard(Elsevier，1985)在"DesignofProdrugs"中所述。根据本发明的前药的一些例子包括(i)当式(1)的化合物含有醇官能团(-OH)时，所述式(l)化合物的醚，例如这样的化合物，其中式(l)化合物的醇官能团的氢被(d-C6)垸酰氧基甲基替换；和(ii)当式(1)的化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，此处R^H)时，所述式(l)化合物的酰胺，例如这样的化合物，其中式(l)化合物的氨基官能团的一个或两个氢可根据情况被((VCu))烷酰基替换。根据前述例子的替换基团的其他例子及其它前药类型的例子可参考前述参考文献。另外，某些式(l)化合物自身可用作其他式(l)化合物的前药。还包括在本发明范围内的是式(l)化合物的代谢产物，即施用药物后体内形成的化合物。根据本发明的一些代谢产物的例子包括(i)当式(l)的化合物含有仲氨基时，其伯胺衍生物(-NHR'NH2)，和(ii)当式(l)的化合物含有苯基片段时，其苯酚衍生物(-Ph—-PhOH)。包括在本发明范围内的是式(l)化合物的全部立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括具有多于一种异构现象的化合物，及其一种或多种的混合物。也包括酸加成盐或碱盐，其中反离子是旋光的，例如d-乳酸根或l-赖氨根，或是外消旋的，例如dl-酒石酸根或dl-精氨根。顺/反异构体可通过本领域技术人员公知的常规技术分离，例如色谱法和分步结晶。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋物(盐或衍生物的外消旋物)进行拆分。或者，外消旋物(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物例如醇反应；或在式(l)化合物含有酸性或碱性片段的情况下，与酸或碱例如酒石酸或1-苯乙胺反应。得到的非对映异构体混合物通过色谱法和/或分步结晶分离，并且非对映异构体之一或二者通过本领域技术人员公知的技术转化成相应的纯对映异构体。使用色谱法(典型地为HPLC)在非对称树脂上可以得到对映异构富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)，其中由烃(通常为庚垸或己烷)组成的流动相含有按体积计从0到50%，典型地从2%到20%的异17丙醇，和按体积计从0到5%的垸基胺，典型地0.1%的二乙胺。浓縮洗脱液得到富集的混合物。立体异构体的堆集物(conglomerate)可通过本领域技术人员已知的常规技术分离，参考例如"StereochemistryofOrganicCompounds"byE.L.Eliel(Wiley，NewYork,1994)。根据本发明的一个方面，下式的(R)-立体异构体是优选的，其中R1、R"和Q如权利要求l所定义NHSO，CH.本发明包括全部药学上可接受的同位素标记的式(i)化合物，其中一个或多个原子被下述原子替换，所述原子具有相同的原子序数，但其原子质量或质量数与自然界中占优势的原子质量或质量数不同。适合包括在本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素例如2H及311;碳的同位素例如"C、UC及"C;氯的同位素例如"C1;氟的同位素例如18F;碘的同位素例如1231及125I;氮的同位素例如"N及15N;氧的同位素例如"0、170及180;磷的同位素例如32P;及硫的同位素例如35s。某些同位素标记的式(l)化合物，例如掺入放射性同位素的式(l)化合物，适用于药物和/或基质组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即140由于容易掺入且检测手段易得，因此尤其适用于此目的。用较重的同位素例如氘(即2H)取代可由于更强的代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如提高的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此在某些情况下可以是优选的。使用正电子发射同位素例如"C、18F、150及"N取代可用在正电子发射断层扫描术(PET)研究中用于检查基质受体占据率。同位素标记的式(l)化合物通常可由本领域技术人员已知的常规技术制备，或使用合适的同位素标记的试剂代替未经标记的先前使用的试剂，通过与附带的实施例和制备例中所述那些类似的方法制备。根据本发明的药学上可接受溶剂化物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的溶剂化物，例如D2。、(16-丙酮、d6-DMSO。式(l)的化合物、其药学上可接受盐和/或衍生形式是有价值的药学活性化合物，其适合用于大量病症的治疗及预防，所述病症中/32受体的激动和毒蕈碱性受体的拮抗可诱发益处，尤其适合用于治疗及预防变应性和非变应性气道疾病。旨在用于药物用途的本发明化合物可作为晶体或无定形制品被施用。它们可以通过例如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥、或蒸发干燥等方法例如作为固体栓剂、粉剂或薄膜剂获得。微波干燥或射频干燥可用于该目的。它们可被单独施用，或与一种或多种本发明的其它化合物组合施用或与一种或多种其它药物(或作为其任何组合)组合施用。通常，它们会作为与一种或多种药学上可接受赋形剂联合以配制物形式施用。本文使用术语"赋形剂"描述除本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上取决于下述因素，例如具体的施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。适合用于递送本发明化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员是显而易见的。这类组合物及其制备方法可参考例如'Remington'sPharmaceuticalSciences',19thEdition(MackPublishingCompany,1995)。本发明的化合物可经口施用。经口施用可涉及吞咽，从而化合物进入胃肠道；或可使用颊或舌下施用，藉此化合物从口腔直接进入血流。适于经口施用的配制物包括固体配制物如片剂、含颗粒的胶囊、液体、或粉剂、锭剂(包括液体填充的锭剂)、咀嚼剂、多微粒剂和纳米微粒剂、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜、卵形锭(ovule)、喷雾；和液体配制物。液体配制物包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这类配制物可用作为软胶囊或硬胶囊中的填充剂，其典型地包含载体例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体19配制物也可以通过重新调制固体而制备，例如从囊剂制备。本发明的化合物也可用于速溶、速崩解剂型，例如ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6),981-986，byLiangandChen(2001)中所述的剂型。对片剂剂型而言，依据剂量，药物可占剂型的1重量％(wt。/。)至80wt%，更典型地占剂型的5wt。/。到60wt%。除了药物以外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯垸酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化的淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的lwt。/。到25wt。/。，优选地占剂型的5wt。/。到20wt%。结合剂通常用于对片剂配制物提供内聚性质。合适的结合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成的树胶、聚乙烯吡咯垸酮、预胶化的淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可含有稀释剂例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。片剂可任选地包含表面活性剂如月桂基硫酸钠和聚山梨酯(polysorbate)80，和助流剂如二氧化硅和滑石。表面活性剂存在时可占片剂的0.2wt。/。到5wt%，而助流剂占片剂的0.2wty。到1wt%。片剂通常也含有润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt。/。到10wt%，且优选地占0.5wt。/。到3wt%。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和遮味剂。示范性的片剂含有至多约80%的药物，从约10wt。/。到约90wt。/。的结合剂，从约0wt。/。到约85wt。/。的稀释剂，从约2wt。/。到约10wt。/。的崩解剂，和从约0.25wt。/。到约10wty。的润滑剂。片剂共混物可被直接压縮或通过辊子压縮形成片剂。或者片剂共混物或部分共混物在压片前可经湿造粒、干造粒、或熔融造粒、熔融凝聚、或挤塑。最终的配制物包含一层或多层，且可经包衣或未经包衣；甚至可经20片剂的配制在PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1中由II.LiebermanandL.Lachman(MarcelDekker,NewYork,1980)讨论。人用或兽用可消费的口服薄膜典型地为柔软可弯的水溶性或水可溶胀性薄膜剂型，该剂型快速溶解或具有粘膜粘着性，典型地包含式(l)的化合物、成膜聚合物、结合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度改性剂和溶剂。配制物的某些成分可执行多于一项功能。式(l)的化合物可以是水溶性的或不溶于水。水溶性化合物典型地占溶质的从1wt。/。到80wt%，更典型地从20wt。/。到50wt%。较不溶的化合物可占组合物的更大比例，典型地占溶质的88wt。/。高。另外，式(l)化合物可以是多微粒珠的形式。成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成的水胶体，并其典型地用量在0.01%到99wt。/。的范围内，更典型地在30%到80wt。/。的范围内。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和口味增强剂、防腐剂、唾液剌激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、柔软剂、增量剂、消泡剂、表面活性剂和遮味剂。根据本发明的薄膜典型地通过将涂覆于可撕离的背衬支持物或纸上的水性薄膜蒸干而制备。这可在干燥箱或干燥隧道内(典型地为组合的涂布器干燥器)完成，或通过冻干或抽真空完成。用于口服施用的固体配制物可被配制为即刻释放和/或改性释放。改性释放的配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。用于本发明目的合适的改性释放配制物在美国专利No.6，106,864中讨论。其它合适的释放技术(例如高能分散及渗透粒子和包衣粒子)的细节可参考Vermaetal(2001)的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2),1-14。使用咀嚼树胶达成控制释放在WO00/35298中描述。本发明的化合物也可被直接施用进入血流、进入肌肉、或进入内脏器官。合适的肠胃外施用手段包括静脉、动脉内、腹膜内、椎管内、心室内、尿道内、胸内、颅内、肌肉内和皮下施用。合适的肠胃外施用装置包21括针头(包括微针头)注射器、无针注射器和灌输技术。肠胃外配制物典型地为水性溶液，其可含有赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地缓冲至pH3到pH9);但是对于一些应用而言，肠胃外配制物可以被更合适地配制为无菌非水性溶液，或可配制为与合适的媒介如无菌、无热原水联合使用的干燥形式。在无菌条件下例如通过冷冻干燥制备肠胃外配制物可使用本领域技术人员公知的标准制药技术容易地达成。可通过使用合适的配制技术提高肠胃外溶液制备中使用的式(l)的化合物的溶解度，例如通过掺入溶度增强剂来实现。肠胃外施用的配制物可被配制为即刻释放和/或改性释放。改性释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明化合物可被配制为固体、半固体、或触变性液体，用于作为植入型库存(implanteddepo)施用，从而提供活性化合物的改性释放。这类配制物的实例包括涂药支架和聚(dl-乳酸-共聚羟乙酸)(PGLA)微球。本发明的化合物也可以被局部施用至皮肤或粘膜，即皮肤施用或经皮施用。用于该目的的典型配制物包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳霜、软膏剂、撒粉、敷料、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴片、糊料(wafer)、埋植剂、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白软石蜡、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透增强剂，参考例如JPharmSci，88(10),955-958byFinninandMorgan(October1999)。其它局部施用手段包括通过电穿孔、离子透入、超声透入、超音促渗和微针注射或无针注射(例如PowderjectTM、BiojectTM等)来递送。用于局部施用的配制物可被配制为即刻释放和/或改性释放。改性释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。本发明的化合物也可经鼻内施用或通过吸入施用，典型地以干粉吸入器中的干粉形式施用(单独或者作为混合物，例如与乳糖的干燥掺合物，或作为混合的成分颗粒，例如与磷脂混合，所述磷脂例如磷脂酰胆碱)，或作为来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(atomizer)(优选地为使用电气流体学产生细雾的雾化器)或雾化器(nebuliser)的气溶胶喷雾形式施用，其中使用或不使用合适的推进剂如1，1，1,2-四氟乙烷或U,l，2,3,3,3-七氟丙烷。对鼻内使用而言，粉剂可包含生物粘着剂例如壳聚糖或环糊精。加压容器、泵、喷雾器、雾化器(atomizer)或雾化器(nebuliser)含有本发明化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如乙醇、水性乙醇，或用于活性成分的分散、增溶或延长释放的合适的替代剂，作为溶剂的喷雾剂，和任选的表面活性剂例如三油酸山梨聚糖、油酸或寡乳酸。在干粉或悬浮液配制物中使用之前，药物产物被微粒化为适合通过吸入递送的尺寸(典型地小于5微米)。这可通过任何合适的研磨方法达成，例如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、超临界流体加工形成纳米颗粒、高压匀化、或喷雾干燥。用在吸入器或吹入器中的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、水泡(blisters)和药筒(cartridges)可被配制为含有本发明化合物的粉末混合物，合适的粉末基例如乳糖或淀粉，及效能改性剂例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的，或是一水合物的形式，优选地为后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。雾化器(其使用电气流体学产生细雾)中使用的合适的溶液配制物每次作用可含有lMg到20mg本发明的化合物，每次作用体积可在lMl到100/xl变化。典型的配制物可包含式(l)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可代替丙二醇使用的其它溶剂包括甘油和聚乙二醇。可向旨在用于吸入/鼻内施用的本发明配制物中添加合适的调味剂例如薄荷醇和左薄荷醇，或甜味剂如糖精或糖精钠。可使用PGLA将用于吸入/鼻内施用的配制物配制为即刻和/或改性释放。改性释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。在干粉吸入器和气溶胶的情况下，通过递送计量量(meteredamount)的阀测定剂量单位。根据本发明的单位典型地被设置为施用含有O.OOlmg到lOmg式(l)化合物的剂量或一"喷"。每日总剂量典型地在O.OOlmg到40mg的范围内，其可单剂施用，或更常见地在一日中被分为多剂。式(l)的化合物尤其适合通过吸入施用。本发明化合物可以以栓剂、子宫托剂、或灌肠剂的形式经直肠或经阴道施用。可可脂是传统的栓剂基剂，但是适当时也可使用多种替代品。用于直肠/阴道施用的配制物可被配制为即刻释放和/或改性释放。改性释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。本发明的化合物也可以被直接施用至眼或耳，典型地为等压的、pH经过调整的、无菌的盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂的形式。适合经眼施用或经耳施用的其它配制物包括软膏剂、可生物降解埋植剂(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解埋植剂(例如硅酮)、糊料、透镜、和微粒或小囊系统(如纳米微粒或脂质体)。聚合物例如交联聚丙烯酸，聚乙烯醇，透明质酸，纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或杂多糖聚合物例如琼脂糖胶(gelangum)可与防腐剂例如苯扎氯胺共同掺入。这类配制物也可通过离子透入递送。用于眼/耳施用的配制物可被配制为即刻释放和/或改性释放。改性释放配制物包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程序释放。本发明的化合物可与可溶性大分子体例如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合，从而改进其溶解度、溶解速率、遮味、生物利用率和/或稳定性，以便在前述任何施用模式中使用。例如发现药物-环糊精络合物通常被用于大部分剂型和施用途径。包合络合物和非包合络合物均可使用。作为与药物直接络合的备选方案，可使用环糊精作为辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的是a-环糊精、/3环糊精和7-环糊精，其例子可参考国际专利申请Nos.WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148。因为期望施用活性化合物的组合而达到治疗特定疾病或病情的目的，所以下述内容属于本发明的范围内两种或更多药物组合物可方便地以适合共同施用组合物的试剂盒形式被组合，所述两种或更多药物组合物的其中至少一种含有根据本发明的化合物。因此，本发明的试剂盒包含两种或更多分离的药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的式(l)化合物，并且包含用于单独装载所述组合物的装置，例如容器、分装瓶、或分装的铝箔包。这种试剂盒的例子是用于包装片剂、胶囊等的常见鼓泡包装(Wisterpack)。本发明的试剂盒特别适合用于施用不同的剂型，例如肠胃外剂型，用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或用于针对彼此滴定单独的组合物。为了帮助遵守医嘱(compliance)，试剂盒典型地包含施用指导，并可带有有所谓的记忆辅助物。为了施用给人类患者，本发明化合物的每日总剂量典型地在0.001mg至5000mg的范围内，这当然取决于施用的模式。例如，静脉每日剂量仅需0.001mg至40mg。每日总剂量可以单一剂量或分份剂量形式施用，依据医师的指导也可落入本文给出的典型范围之外。这些剂量基于平均体重约65到70kg的人类受试者。医师应能够容易地确定体重落至该范围以外的受试者(例如婴儿和老人)的剂量。为了避免疑惑，本文提及"治疗"包括提及治疗性治疗、姑息治疗和预防性治疗。根据本发明的另一个实施方案，式(l)的化合物或其药学上可接受盐、衍生形式或其组合物也可以作为与一种或多种有待共同施用给患者以获得一些特殊期望的治疗性结果例如治疗病理生理相关的疾病过程的额外治疗剂的组合使用，所述病理生理相关的疾病过程包括但不限于(i)支气管收縮，(ii)炎症，(iii)过敏，(iv)组织破坏，(v)例如气喘、咳嗽等体征与症状。第二种和更多种额外治疗剂也可以是式(l)化合物或其药学上可接受盐、衍生形式或其组合物，或者可以是一种或多种/32激动剂、毒蕈碱拮抗剂或本领域已知具有/32激动剂活性和具有毒蕈碱拮抗剂活性的化合物。更典型地，第二种或更多种治疗剂可选自于不同种类的治疗剂。本文关于式(l)的化合物或一种或多种其他治疗剂使用术语"共同施用"、"共同施用的"和"组合"，其旨在表示，并且确实表示下列情况25且包括下列情况对需要治疗的患者同时施用式(l)的化合物与治疗剂的这类组合，此时这类成分被共同配制进单一剂型中，所述剂型基本上同时将所述成分释放给所述患者，'对需要治疗的患者基本上同时施用式(1)的化合物与治疗剂的这类组合，此时这类成分被彼此分开地配制进单独的剂型中，所述单独的剂型基本上同时被患者摄取，从而所述成分基本上被同时施用给所述患者，，对需要治疗的患者先后施用式(1)的化合物与治疗剂的这类组合，此时这类成分被彼此分开地地配制进单独的剂型中，所述单独的剂型在连续时间段内被所述患者摄取，每次施用之间具有显著的时间间隔，从而所述成分基本上在不同的时间被施用给所述患者，*对需要治疗的患者先后施用式(1)的化合物与治疗剂的这类组合，此时这类成分被共同配制进单一剂型中，所述单一剂型以受控的方式释放所述成分，从而它们被同时和/或不同时地并发、连续和/或重叠施用给所述患者，其中各部分可通过相同或不同的途径施用。可与式(l)的化合物或其药学上可接受盐、衍生形式或其组合物组合使用的其它治疗剂的合适的例子包括但不限于(a)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTD^nLTE4拮抗剂，(c)组胺受体拮抗剂，包括HI拮抗剂和H3拮抗剂，(d)用于减轻充血使用的cer和《2-肾上腺素受体激动剂血管收縮剂拟交感神经剂，(e)PDE抑制齐U，例如PDE3、PDE4和PDE5抑制齐'J，(f)茶碱，(g)色甘酸钠，(h)COX抑制剂，包括非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAID)，(i)前列腺素受体拮抗剂和前列腺素合酶抑制剂，(D口服型和吸入型糖皮质激素，(k)针对内源炎性实体有活性的单抗，(1)抗肿瘤坏死因子(anti-TNF-a)剂，(m)黏附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，(n)激肽-B,-受体拮抗剂和激肽-B2-受体拮抗剂，(o)免疫抑制剂，(p)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，(q)速激肽NK'、NK2和NK3受体拮抗剂，(r)弹性蛋白酶抑制剂，(s)腺苷A2a受体激动剂，(t)尿激酶抑制剂，(u)作用于多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂，(v)NF/^路径调控剂，例如IKK抑制剂，(w)细胞因子信号转导路径调控剂，如p38MAP激酶、syk激酶或JAK激酶抑制剂，(x)可归类为粘液溶解药或镇咳药的药剂，(y)增强对吸入性皮质激素的反应的药剂，(z)有效对抗可在呼吸道群聚的微生物的抗生素和抗病毒剂，(aa)前列腺素拮抗剂，如DP1、DP2或CRTH2拮抗剂，(bb)HDAC抑制剂，(cc)PI3激酶抑制剂，(dd)p38抑制剂，和(ee)CXCR2拮抗剂。根据本发明，式(l)的化合物与以下的组合是优选的-113拮抗剂，-PDE4抑制剂，-糖皮质激素类，-腺苷A2a受体激动剂，-细胞因子信号转导路径调控剂，例如p38MAP激酶或syk激酶，或27-白三烯拮抗剂(LTRA)包括LTB4、LTC4、LTDjflLTE4拮抗剂。根据本发明，式(l)的化合物与以下的组合是进一步优选的-糖皮质激素，尤其是具有较低系统性副作用的吸入性糖皮质激素，包括泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、氟尼縮松(flunisolide)、曲安西龙(triamcinolone)丙酮化物、倍氯米松(beclomethasone)二丙酸盐、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)丙二酸盐、环索奈德(ciclesonide)和莫米松(mometasone)糠酸盐。应当了解本文所有提及的治疗包括治疗性治疗、姑息治疗和预防性治疗。式(l)的化合物能够与/52受体和胆碱能毒蕈碱性受体相互作用，因此具有如下文所述广泛的治疗应用范围，其原因在于/32受体和毒萆碱性受体在全部哺乳动物的生理中起关键作用。因此，本发明的又一方面涉及式(l)的化合物或其药学上可接受盐、衍生形式或其组合物，其用于治疗其中涉及/32受体和/或毒蕈碱性受体的疾病、病症和病情。更特别地，本发明还涉及用于治疗选自下组的疾病、病症和病情的式(l)的化合物或其药学上可接受盐、衍生形式或其组合物*任何类型、病因、或发病机制的哮喘，尤其是选自下组成员的哮喘，所述组由以下组成特应性哮喘，非特应性哮喘，变应性哮喘，特应性支气管性IgE介导的哮喘，支气管哮喘，特发性哮喘，真哮喘，由病理生理障碍引发的内源性哮喘，由环境因子引发的外源性哮喘，未知起因或不明显起因引发的特发性哮喘，非特应性哮喘，支气管哮喘，肺气肿性哮喘，运动诱导的哮喘，变应原诱导的哮喘，冷空气诱导的哮喘，职业性哮喘，由细菌、真菌、原虫或病毒感染引发的感染性哮喘，非变应性哮喘，初发哮喘，喘鸣婴儿综合征和细支气管炎，*慢性或急性支气管收缩、慢性支气管炎、小气道阻塞和肺气肿，-任何类型、病因或发病机制的阻塞性气道疾病或炎性气道疾病，尤其是选自下组成员的阻塞性或炎性气道疾病，所述组由以下组成慢性嗜酸性肺炎，慢性阻塞性肺疾(COPD)，包括慢性支气管炎的COPD、与COPD相关联或非关联的肺气肿或呼吸困难，以不可逆的、进行性气道阻28塞为特征的COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，由于其它药物疗法导致的气道高反应性恶化，和与肺动脉高压相关联的气道疾病，*任何类型、病因、或发病机制的支气管炎，尤其是选自下组成员的支气管炎，所述组由以下组成急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性支气管炎或链球菌性支气管炎和肺泡性支气管炎，，急性肺损伤，*任何类型、病因、或发病机制的支气管扩张，尤其是选自下组成员的支气管扩张，所述组由以下组成圆柱形支气管扩张、囊状支气管扩张(sacculatedbronchiectasis^梭形支气管扩张、细支气管扩张、囊肿性支气管扩张(cysticbronchiectasis)、干性支气管扩张和滤泡性支气管扩张。本发明的又一方面也涉及式(l)化合物或其药学上可接受盐、衍生形式或组合物用于制造具有/32激动剂活性和毒蕈碱拮抗剂活性的药物的斤]途。本发明尤其涉及式(l)的化合物或其药学上可接受盐、衍生形式或组合物用于制造下述药物的用途，所述药物用于治疗涉及fe受体和毒蕈碱性受体的疾病和/或病情，尤其是前文列举的疾病和/或病情。结果，本发明提供了一种令人特别感兴趣的方法，其使用有效量的式(l)化合物或其药学上可接受盐、衍生形式或组合物治疗哺乳动物，包括人。更精确地，本发明提供了一种令人尤其感兴趣的用于治疗哺乳动物(包括人)中涉及/32受体和毒蕈碱性受体的疾病和/或病情(尤其是前文列举的疾病和/或病情)的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效量的式(l)的化合物、其药学上可接受盐和/或衍生形式。下列实施例举例说明了式(l)的化合物的制备制备例1(9-溴-壬基V二氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>将氢化钠(1.31克在油中的60%分散液，30.0mmol)在0°C、氮气氛中一次性添加至亚胺基二氨基甲酸二叔丁酯(6.50克，30.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的经搅拌的溶液中。将反应于0TTF搅拌5分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应冷却至0X:并逐滴加入1,9-二溴乙烷(8.60克，30.0mmo1)。允许反应温热至室温并搅拌3天。小心地添加乙醚(50毫升)和水(20毫升)并分离有机层，用乙醚(50毫升)洗涤水性层，干燥组合的有机层(硫酸镁)并在真空中去除溶剂获得澄清的油。在硅胶上通过柱色谱纯化油，用乙醚己烷(10/90体积比)洗脱，获得无色油状的标题化合物5.80克。&NMR(400MHz,CD3OD):5=1.30(10H,m),1.50(20H,m),1.83(2H，m),3.42(2H,t),3.58(2H,t)ppm。制备例24-U「(2-溴苯基)氨基l羰基l氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯\<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>将1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶(1.00克，5.00mmol)溶于二氯甲烷(10毫升)中，添加三乙胺(0.70毫升，5.00mmol)并将反应在室温下搅拌30分钟。在5分钟时间内逐滴添加异氰酸2-溴苯酯(1.00克，5.00mmol)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液，并将反应在室温下搅拌12小时。在真空中去除溶剂获得油性固体，将该油性固体在戊烷(20毫升)中制浆IO分钟，将固体滤出获得白色固体状的标题化合物1.35克。LRMS(APCI):m/z299[M-boc+H]+。制备例3(2-溴苯基〗氨基甲酸哌啶-4-基酯盐酸盐HIBr将4-({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备例2，35.0克，88.0mmol)溶于盐酸(175毫升在二噁烷中的4M溶液)中，将反应在室温下搅拌30分钟。在真空中去除溶剂，将得到的固体在乙醚(100毫升)中制浆30分钟。通过过滤分离固体，获得白色固体状的标题化合物27.3克。LRMS(APCI):m/z299[M+H]+。{9-「4-"「(2-溴苯基〗氨基微基}氧基)哌啶-l-基l壬基頂先亚胺基二碳酸二叔丁将(2-溴苯基)氨基甲酸哌啶-4-基酯盐酸盐(制备例3，4.85克，14.5mmol)悬浮于乙腈(40毫升)中，在室温下添加三乙胺(4.00毫升，28.9mmol)。逐滴加入(9-溴-壬基)-二氨基甲酸叔丁酯(制备例1，6.10克，14.4mmo1)在乙腈(20毫升)中的溶液，并将反应于5CTC加热12小吋。将反应冷却至室温，在真空中去除溶剂并将残余物溶于二氯甲垸(300毫升)中。用饱和的碳酸氢钠水溶液(2X200毫升)和水(150毫升)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并在真空中去除溶剂获得油。将油在硅胶上通过柱色谱纯化，用戊垸:乙酸乙酯(50/50体积比)洗脱获得标题化合物6.50克。LRMS(APCI):m/z642[M+H]+。制备例431制备例5(2-溴苯基)氨基甲酸1-(9-氨基壬基)哌啶-4-基酯二盐酸盐将{9-[4-({[(2-溴苯基)氨基]羰基}氧基)哌啶-1-基]壬基}酰亚胺基二碳酸二叔丁酯(制备例4，20.0克，31mmol)溶于二噁垸(200毫升)中，在室温下一次性添加盐酸(160毫升在二噁烷中的4M溶液)。白色固体沉淀，添加水(50毫升)来溶解固体。反应在室温下搅拌24小时，在真空中去除溶剂，获得灰白色固体状的标题化合物18.3克。LRMS(APCI):m/z441[M+H]+。制备例6(2-溴苯基)氨基甲酸l-〖94「(2R)-2-{4-〖苄氧基)-3-「(甲磺酰基〗氨基1苯基卜2-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯将(2-溴苯基)氨基甲酸1-(9-氨基壬基)哌啶-4-基酯二盐酸盐(制备例5，16.0克，31.2mmol)和N-(2-(苄氧基)-5-[(lR)-2-溴-l-《[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]苯基}甲磺酰胺(WO2005/080324,16.1克，31.2mmol)和碳酸氢钠(13.1克，156匪o1)在乙腈(200毫升)中于90。C下加热72小时。将反应冷却至室温并倒至水(20毫升)和乙酸乙酯(50毫升)中，分离有机层并用乙酸乙酯(2X40毫升)萃取水层。干燥组合的有机层(硫酸钠)并在真空中去除溶剂，获得褐色的油。在硅胶上通过柱色谱纯化该油，以二氯甲烷:甲醇:氨(98/2/1体积比)洗脱，获得无色树胶状的标题化合物16.5克。LRMS(ES):m/z877,875[M+H]十。制备例7(3'-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(9"r(2R)-2"4-(苄氧基)-3-「(甲磺酰基)氨基1苯基}-2-{「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基廬将(2-溴苯基)氨基甲酸1-(9-{[(2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制备例6，450mg，0.52mmol)、4-羟基-3-氟苯基硼酸(136mg，0.87mmol)、碳酸钠(164mg，1,54mmo1)、乙酸钯(7mg，0.03mmol)和三(邻-甲苯基)膦(18mg，0.06mmol)在二甲氧基乙垸(8毫升)中于80°C、氮气氛下加热12小时。将反应冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液(2X30毫升)、盐水(brine)(30毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)并在真空中去除溶剂。将残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，以二氯甲烷:甲醇:氨(95/5/0.5体积比)洗脱，获得褐色固体状的标题化合物289mg。LRMS(ES):m/z906[M+H]+。制备例8(3'-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(9-m2RV2-仏叔丁基(二甲基)甲硅烷基—I氧基}-2-{4-羟某-3-「(甲磺酰基)氨基成基}乙基愾基}壬基)哌啶-4-基酯33将(3'-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(2R)-2-{4-(节氧基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制备例7，289mg，0.32mmo1)溶于甲醇(IO毫升)中，一次性添加甲酸铵(403mg，6.38mmol)和氢氧化钯(45mg)。将反应回流加热1小时，冷却至室温，进一步添加甲酸铵(100mg)和氢氧化钯(10mg)。将反应回流加热1小时，冷却至室温，经ArboceFM过滤去除催化剂。滤液以乙酸乙酯(15毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)、盐水(15毫升)洗涤并干燥(硫酸镁)。在真空中去除溶剂，获得褐色油状的标题化合物264mg。LRMS(ES):m/z816[M+H]+。制备例9「4'-(苄氧基)-3'-氯联苯-2-基慮基甲酸l-(9-m2R)-2"4-(苄氧基)-3-IY甲磺酰基)氨基1苯基}-24「叔丁基(二甲基)甲硅烷基1氧基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯将(2-溴苯基)氨基甲酸1-(9-{[(211)-2-{4-(节氧基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制备例6，1000mg，U4mmol)、4-(苄氧基)-3-氯苯基硼酸(450mg，1.72mmol)、碳酸钠(485mg，4.58mmol)、乙酸钯(20mg，0.07mmol)和三(邻-甲苯基)膦(42mg，0.14mmo1)在N,N-二甲基甲酰胺(IO毫升)中于100。C下在微波条件下加热IO分钟。将反应冷却至室温，通过硅藻土(cdite)过滤并添加乙酸乙酯(25毫升)。用水(50毫升)洗涤有机层，千燥(硫酸镁)并在真空中去除溶剂。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇:氨(95/5/0.5体积比)洗脱，获得黄色油状的标题化合物1.06克。LRMS(ES):m/z1012[M+H〗+。制备例10(3'-氯-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(9-U(2R)-24「叔丁基(二甲基)甲硅垸基l氧基V2-M-羟基-3-「(甲磺酰基慮基成基}乙基愾基}壬基〗哌啶-4-基酯将[4'-(苄氧基)-3'-氯联苯-2-基]氨基甲酸1-(9-{[(2R)-2-{4-(苄氧基)-3-氧基}乙基]氨基}壬萄哌啶-4-基酯(制备例9，1.50克，1.48mmol)溶于叔丁基甲基醚(50毫升)中，一次性加入10%钯/碳(25mg)。将反应在室温下于10psi氢化2小时，并于15psi氢化1.5小时。通过ArboceFM过滤去除催化剂，并在真空中去除溶剂，获得淡黄色固体状的标题化合物1.08克。LRMS(ES):m/z832[M+H]+。制备例114-"「G-溴—4-氟苯基慮基，发基)氧基)哌啶-l-羧酸叔丁酯35将二苯基磷酰叠氮(L26克，4.57mmol)添加至2-溴-4-氟-苯甲酸(1克，4.57mmo1)和三乙胺(0.953毫升，6.85mmol)在甲苯(80毫升)中的溶液中，将反应加热至6(TC保持10分钟。在20分钟内逐滴添加4-羟基-哌啶-l-羧酸叔丁酯(0.919克，4.57mmol)在甲苯(20毫升)中的溶液。将反应混合物于6(TC在氮气氛下加热8小时。真空去除反应溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)并用水(30毫升)洗涤。分离有机层，然后用乙酸乙酯(50毫升)洗涤水层。将组合的有机层干燥(硫酸钠)并在真空中浓縮，获得黄色油。该油在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷(10/90体积比)到乙酸乙酯庚垸(30/70体积比)洗脱，获得无色汕状的标题化合物1.35克。LRMS(ESI):m7z317/319[(M-BOQH+4-「({「4'-(节氧基)-3'-氯-5-氟联苯-2-基悔,基1羰基)氧基1哌啶-1-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将4-({[(2-溴-4-氟苯基)氨基]羰基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.25克，2.99mmol)(制备例11)、(4-苄氧基-3-氯苯基)硼酸(1克，4.19mmol)、钯(O)、四(三苯基膦)(0.346克，0.3mmol)、碳酸钠(0,889克，8.39mmoD、二甲基甲酰胺(15毫升)和水(4毫升)组合并加热至105。C保持5小时。向反应混合物中添加乙醚(150毫升)并用水(30毫制备例1236升)洗涤。分离有机层并用乙醚(2X150毫升)洗涤水层。将有机层组合、干燥(硫酸钠)并在真空中浓縮，获得绿色油。该油在硅胶上通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯:庚烷(10/90体积比)到乙酸乙酯:庚烷(30/70体积比)洗脱，获得驼色泡沫状的标题化合物0.9克。LHNMR(400MHz，CD3OD)S=1.42(9H,s),1.44(9H,s),3.54(2H,m),3.30(2H,m),3.67(2H,m)，4.72(1H,m),5.23(2H,s),7.07(2H,m),7.17(III,m),7.24(1H,m),7.31(1H，m)，7.38(3H,m),7.43(1H,m)，7.48(2H,m)ppm。制备例13「4'-(苄氧基)-3'-氯-5-氟联苯-2-基1氨基甲酸哌啶-4-基酯将4-[({[4'-(苄氧基)-3'-氯-5-氟联苯-2-基]氨基}羰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.9克，1.621mmol)(制备例12)和氯化氢在1，4-二噁烷(10毫升)中的0.4M溶液组合，并在环境温度下氮气氛下搅拌2小时。在真空中去除溶剂。小心地添加饱和碳酸氢钠溶液(20毫升)。将产物萃取进乙酸乙酯(2X30毫升)，千燥(硫酸钠)并在真空中浓縮，获得黄色油状的标题化合物，0.801克。LRMS(ESI):m/z455[M+H]+〖9-M-「W4'-〖节氧基)—3'-氯—5-氟联苯-2-基1氨基1羰基)氧基1哌啶-1-基}壬基)制备例14酰亚胺基二碳酸二叔丁酯37将[4'-(苄氧基)-3'-氯-5-氟联苯-2-基]氨基甲酸哌啶-4-基酯(0.801克，1.761mmol)(制备例13)、(9-溴-壬基)-二氨基甲酸叔丁酯(0.744克，1.761mmol)(制备例l)和碳酸氢钠(0.444克，5.28mmol)悬浮于乙腈(25毫升)中。将反应混合物在氮气氛下加热至75。C维持9小时。将反应混合物在真空中浓縮，然后溶于乙酸乙酯(30毫升)中并用水(20毫升)洗涤。干燥乙酸乙酯层(硫酸钠)并在真空中浓縮获得黄色油。将此油在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇:880氨(98/2/0.2到96/4/0.4体积比)洗脱，获得白色泡沫状的标题化合物0.706克。LRMS(APCI):m/z796[M+H]+，818[M+Na]+。制备例15「4'-(节氧基)-3'-氯-5-氟联苯-2-基愾基甲酸l-(9-氨基壬基)哌啶-4-基酉l将(9-{4-[({[4'-(苄氧基)-3'-氯-5-氟联苯-2-基]氨基}羰基)氧基]哌啶-1-基}壬基)酰亚胺基二碳酸二叔丁酯(0.706克，0.8865mmol)(制备例14)与氯化氢在1,4-二噁垸中的4.0M溶液(IO毫升)组合，并在室温下氮气氛中搅拌1.5小时。在真空中去除溶剂。小心添加饱和碳酸氢钠溶液(20亳升)。将产物萃取进乙酸乙酯(2X30毫升)中，干燥(硫酸钠)并在真空中浓縮，获得驼色固体状的标题化合物0.520克。LRMS(ESI):m/z596[M+H]+制备例16「4'-(苄氧基)-3'-氯-5-氟联苯-2-基l氨基甲酸l-(9-m2R)-244-(节氧基)-3-[(甲磺酰基慮基1苯基V24「叔丁基(二甲基)甲硅烷基愾基！乙基愾基！壬基)哌啶-4-基酯将[4'-(苄氧基)-3'-氯-5-氟联苯-2-基]氨基甲酸1-(9-氨基壬基)哌啶-4-基酯(0.52克，0.872mmol)(制备例15)、N-(2-(苄氧基)-5-[(lR)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基]苯基}甲磺酰胺(WO2005/080324,0.449克，0.872mmol)、碳酸氢钠(0.22克，2.62mmol)和乙腈(7.0毫升)组合，并在85'C加热48小时。在真空中去除溶剂，留下黄色油，将该油溶于乙酸乙酯(30毫升)中并用水(30毫升)洗涤。分离有机层并用乙酸乙酯(30毫升)洗涤水层。将有机层组合、干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩，获得黄色油。将该油在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇:880氨(98/2/0.2至96/4/0.4体积比)洗脱，获得黄色油状的标题化合物0.4克。LRMS(ESI):m/z1030[M+H]+制备例17(3'-氯-5-氟-4'-羟基联苯-2-基慮基甲酸l-(9-m2RV2-{「叔丁基匚甲基)甲硅烷基l氧基V2-M-羟基-3-「(甲磺酰基慮基l苯基l乙基l氨基^壬基)哌啶-4-基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>将[4'-(苄氧基)-3'-氯-5-氟联苯-2-基]氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-{4-(苄氧基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(0.4克，3.88mmol)(制备例16)溶于叔丁基甲基醚(30毫升)中。添加10%钯/碳(0.06克)，将反应混合物于4(TC在40psi下接受氢化条件3小时。反应经ArboceFM过滤并分离滤液，在真空中去除溶剂。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷甲醇:880氨(98/2/0.2至95/5/0.5体积比)洗脱，获得标题化合物0.222克。LRMS(ESI).-m/z849[M+H]+实施例1(3'-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(94「(2R)-2-羟基-2-M-羟基-3-「"+'磺酰基)氨基l苯基)乙基慮基)壬基)哌啶-4-基酯将(3'-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制备例8,264mg，0.32mmo1)溶于四氢呋喃(5毫升)中，一次性添加三乙胺三氢氟酸盐(261mg，1.62mmol)。将反应在室温下搅拌12小时，再添加四氢呋喃(6毫升)和880氨(6毫升)。将反应搅拌20分钟并在真空中去除溶剂，添加甲醇(IO毫升)并在真空中去除溶剂。残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷甲醇:880氨(98/2/0.2至87/13/1.3体积比)洗脱，获得褐色固体状的标题化合物106mg。LRMS(ES):m/z701[M+H]+。实施例2(3'-氯-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(94「(2R)-2-羟基-2-M-羟基-3-「(甲磺酰基慮基1苯基}乙基愾基}壬基)哌啶-4-基酯将(3'-氯-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)屮硅垸基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(制备例10，1.08克，1.3Ommo1)溶于甲醇(30毫升)中并一次性添加三乙胺三氢氟酸盐(230mg，1.43mmol)。将反应在室温下搅拌12小时，再加入三乙胺三氢氟酸盐(230mg，1.43mmo1)，并将反应在室温下搅拌12小时。在真空中去除溶剂，残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇:880氨(95/5/0.5体积比)洗脱，获得白色泡沫状的标题化合物200mg。LRMS(ES):m/z717,719[M+H〗+。实施例3〖3'-氯-5-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸1"9-U(2RV2-羟基-2-{4-羟基-3-「〖甲磺酰基)氨基1苯基}乙基愾基}壬基)哌啶-4-基酯O将(3'-氯-5-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(0.222克，0.261mmol)(制备例17)溶于四氢呋喃(4毫升)中。添加三乙胺三氢氟酸盐(0.213毫升，1.31mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入880氨(0.1毫升)，然后用二氯甲烷(30毫升)稀释反应混合物，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，并用二氯甲烷(30毫升)洗涤水层。将有机层组合、干燥(硫酸钠)并在真空中浓縮，获得驼色固体。将该固体在硅胶上通过柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇:880氨(95/5/0.5至80/20/2体积比)洗脱，获得白色固体状的标题化合物0.095克。LRMS(ESI):735[M+H]+实施例4(3'-氯-5-氟-4'-羟基联苯-2-基慮基甲酸l-(9-f「(2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-「〖甲磺酰基)氨基1苯基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯萘1,5-二磺酸盐SO,H将(3'-氯-5-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸1—(9-([(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(0.027克，0.0367mmol)(实施例3)溶于甲醇(IO毫升)中。添加1,5-萘二磺酸四水合物42(0.0132克，0.0367mmol)在甲醇(l毫升)中的溶液，并将溶液在环境温度下储存65小时。从混合物中过滤出标题产物(白色结晶固体)并在真空中干燥，0.004克。力NMR(400MHz，CD3OD)S=2.94(3H，s—NHS02Me9.01(2H，d—萘质子的诊断峰)ppm。(3'-氯-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(94「(7R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-|一(甲磺酰基)氨基1苯基1乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯萘1,5-二磺酸盐将(3'-氯-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸1—(9-([(2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(120mg，0.17mmol)(实施例2)溶于甲醇(4毫升)中。添加1,5-萘二磺酸四水合物(60mg，0.17mmol)在甲醇(2毫升)中的溶液，将溶液储存于环境温度下，直至形成白色沉淀(5小时)。将混合物过滤、用冷甲醇洗涤，并在真空中干燥，获得白色结晶固体状标题化合物(68mg)。'HNMR(400MHz,CD3OD)5=2.93(3H，s—NHS02Me的诊断峰)，9.01(2H，d—萘质子的诊断峰)ppm。(3'-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(9-m2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-「(甲磺酰基)氨基1苯基}乙基1氨基}壬基)哌啶-4-基酯萘1，5-二磺酸盐实施例5实施例6将(3'-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(211)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯(160mg，0.23mmol)(实施例1)溶于甲醇(20毫升)。添加1,5-萘二磺酸四水合物(66mg，0.23mmol)在甲醇(5毫升)中的溶液，将溶液放置96小时，随后在旋转蒸发器上去除约一半甲醇。将混合物加热至70。C保持5分钟以达成完全溶解，然后允许其缓慢达到室温过夜。将形成的沉淀滤出并在真空中干燥，获得淡褐色结晶固体状的标题化合物(40mg)。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5=2.95(31-I,s—NHS02Me的诊断峰)，8.88(2H,d—萘质子的诊断峰)ppm。使用全细胞)3-内酰胺酶报告子测定法在表达hM;受体的CH()细胞中进行拮抗剂活性的功能评估细胞培养用NFATJ3一Lac-Zeo质体转染重组表达人毒蕈碱M;受体的CIIO(中国仓鼠卵巢)细胞。在DMEM中培养细胞，所述DMEM中含有古他美克斯(Glutamax)-l，补充有25mMHEPES(LifeTechnologies32430-027)，含有10%FCS(胎牛血清；SigmaF-7524)、固丙酮酸钠(SigmaS-8636)、NEAA(非必需氨基酸；Invitrogen11140-035)和200/zg/ml日欧辛(Zeocm)(InvitrogenR250-01)。hM3/3-Lac测定方案当细胞达到80-90%汇合时使用不含酶的细胞溶解溶液(Lifetechnologies13151-014)与细胞在37。C下含5%二氧化碳的大气下共同培养5分钟，从而收获细胞用于测定。将脱离的细胞收集在温热的生长培养基44内，于2000rpm离心10分钟，在PBS(磷酸盐缓冲的盐水；LifeTechnologies14190-094)中洗涤，并恰如前文所述再次离心。将细胞以2X105细胞/毫升再悬浮于生长培养基(组成如前文所述)中。向384孔黑色透明底板(GreinerBioOne781091-PFI)的各孔中添加20微升该细胞悬浮液。使用的测定缓冲液为补充有0.05。/。普隆尼克(Pluromc)F-127(Sigma9003-1l-6)和2.5%DMSO的PBS。使用80nM氨甲酰基胆碱(AldrichN240-9)与细胞在37!75%二氧化碳下孵育4小时来刺激毒蕈碱M3受体信号转导，然后在孵育周期结束时使用TecanSpectraFluor+平板读数器(入-405nm激发，450nm和503nm发射)监测。在4小时孵育周期开始时向测定中添加待测化合物，化合物的活性测定为对氨甲酰基胆碱诱导信号的浓度依赖型抑制作用。绘制抑制曲线，使用4-参数曲线拟合产生IC5Q值并使用Cheng-Prusoff校正将其转换为Ki值，和针对测定中的氨甲酰基胆碱将其转换为Kd僮。使用全细胞萤光素酶报告子测定法在表达hB,受体的CHO细胞中进行激动剂强度和功效的功能评估细胞培养在由F12:DMEM(SigmaD6421)组成的生长培养基上维持CHO(中国仓鼠卵巢)细胞，所述F12:DMEM含有10。/。胎牛血清(FBS:SigmaF03921)、10微克/毫升嘌呤霉素(puromycin)(SigmaN277698)、0.5mg/毫升遗传霉素(Geneticin)G418(SigmaG7034)和2mML-谷氨酰胺(SigmaG7513),所述CHO细胞重组表达人肾上腺素能B2受体并用萤光素酶报告子基因转染。将细胞在含5%二氧化碳的大气中于37'C下维持于无菌条件中。hB2萤光素酶测定方案当细胞达到80-90%汇合时使用不含酶的细胞解离溶液(Lifetechnologies13151-014)与细胞在37'C下含5%二氧化碳的大气下共同培养5分钟，从而收获细胞用于测定。将脱离的细胞收集在温热的生长培养基(组成如上所述)内，并重悬于测定培养基(F12:DMEM(SigmaD6421)，含有1。/。胎牛血清(FBS:SigmaF03921)、10微克/毫升嘌呤霉素(puromycin)(SigmaN277698)、0.5mg/毫升遗传霉素(Geneticin)G418(SigmaG7034)和2mML-谷氨酰胺(SigmaG75B))中，给出1X106细胞/毫升的活细胞浓度。向经组织培养物处理的小体积384孔平板(Gremer788073)的各孔中添加IO微升该悬浮液，并将平板在含5%二氧化碳的大气中于37'C下孵育2小时。在含0.05%普隆尼克F-127(SigmaP2443)和2.5%DMSO的磷酸盐缓冲盐水中制备一定浓度范围的待测化合物。向384孔板的合适孔中添加2微升各测试浓度，并送回培养箱再孵育4小时。孵育周期结束时，向各孔添加4微升史特迪-格洛(Steady-Glo)试剂(史特迪-格洛萤光素酶测定法系统(PromegaE2520))，并立刻在利德西克(Leadseeker)孔板读取器(AmershamBioscience)中使用660纳米滤光片读取孔板。绘制浓度效应曲线，并使用内部(in-house)数据分析程序，使用4参数曲线拟合产生EC50值。在每次测定中使用异丙肾上腺素(Isoprenaline)作为参考标准。根据前述测定法测试实施例1和实施例2，获得下列结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>权利要求1.一种通式(1)的化合物，其中R1为卤素，R2为H或卤素，且Q选自-(CH2)9-或或其药学上可接受盐或溶剂化物。2.根据权利要求1的化合物、R!为F。3.根据权利要求1的化合物、R'为Cl。4.根据权利要求1至3中任一剂化物，其中Q为-(CH2)9-。5.根据权利要求1至3中任一剂化物，其中Q为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>6.根据权利要求1至5中任一剂化物，其中R"为H。7.根据权利要求1至5中任一剂化物，其中W为F。8.根据权利要求1至7中任一项的化合物的R立体异构体、或其药学上可接受盐或溶剂化物。9.根据权利要求1的化合物，其选自由以下组成的组(3'-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸1-(9-{[(211)-2-羟基-2-{4-羟基-3-「(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，和(3'-氯-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸l-(9-{[(2R)-2-羟基-2-{4-羟基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基]氨基}壬基)哌啶-4-基酯，禾口(3'画氯-5-氟-4'-羟基联苯-2-基)氨基甲酸1—(9-{[(2R)-2-羟基-2-{4-羟基画3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}乙基嵐基}壬基)哌啶-4-基酯，或适当时，其药学上可接受盐、和/或其溶剂化物。10.—种药物组合物，其包含至少有效量的权利要求1至9中任一项所述的式(l)化合物、或其药学上可接受盐或溶剂化物。11.根据权利要求10的药物组合物，其还包含一种或多种药学h可接受的赋形剂和/或添加剂。12.权利耍求1至9中任一项所述的式(l)的化合物、或其药学上可接受盐或溶剂化物，其用作药物。13.权利要求1至9中任一项所述的式(l)的化合物、或其药学上可接受盐或溶剂化物，其用于治疗其中涉及/32受体和M3受体的疾病、病症和病情°14.权利要求1至9中任一项所述的式(l)的化合物、或其药学上可接受盐或溶剂化物，其用于治疗选自下组的疾病、病症和病情，该组由以下组成*任何类型、病因、或发病机制的哮喘，尤其是选自下组成员的哮喘，所述组由以下组成特应性哮喘，非特应性哮喘，变应性哮喘，特应性支气管性IgE介导的哮喘，支气管哮喘，特发性哮喘，真哮喘，由病理生理障碍引发的内源性哮喘，由环境因子引发的外源性哮喘，未知起因或不明显起因引发的特发性哮喘，非特应性哮喘，支气管哮喘，肺气肿性哮喘，运动诱导的哮喘，变应原诱导的哮喘，冷空气诱导的哮喘，职业性哮喘，由细菌、真菌、原虫或病毒感染引发的感染性哮喘，非变应性哮喘，初发哮喘，喘鸣婴儿综合征和细支气管炎，"漫性或急性支气管收縮、慢性支气管炎、小气道阻塞和肺气肿，*任何类型、病因或发病机制的阻塞性气道疾病或炎性气道疾病，尤其是选自下组成员的阻塞性或炎性气道疾病，所述组由以下组成慢性嗜酸性肺炎，慢性阻塞性肺疾(COPD)，包括慢性支气管炎的COPD、与COPD相关联或非关联的肺气肿或呼吸困难，以不可逆的、进行性气道阻塞为特征的COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，由于其它药物疗法导致的气道高反应性恶化，和与肺动脉高压相关联的气道疾病，，任何类型、病因、或发病机制的支气管炎，尤其是选自下组成员的支气管炎，所述组由以下组成急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性支气管炎或链球菌性支气管炎和肺泡性支气管炎，*急性肺损伤，*任何类型、病因、或发病机制的支气管扩张，尤其是选自下组成员的支气管扩张，所述组由以下组成圆柱形支气管扩张、囊状支气管扩张、梭形支气管扩张、细支气管扩张、囊肿性支气管扩张、干性支气管扩张和滤泡性支气管扩张。15.权利要求1至9中任一项所述的式(l)的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗选自权利要求14所述的组的疾病、病症和病情。16.—种治疗哺乳动物，包括人，的方法，包括用有效量的权利要求1至9中任一项所述的式(l)的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物治疗所述哺乳动物。17.根据权利要求1至9中任一项的式(l)的化合物或其药学上可接受盐或溶剂化物与其它治疗剂的组合，所述其他治疗剂选自(a)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，(b)白三烯拮抗剂(LTRA)，包括LTB4、LTC4、LTDjtlLTE4拮抗剂，(c)组胺受体拮抗剂，包括HI拮抗剂和H3拮抗剂，(d)用于减轻充血使用的w-和％-肾上腺素受体激动剂血管收縮剂拟交感神经剂，(e)PDE抑制齐lj，例如PDE3、PDE4和PDE5抑帝U齐'J，(f)茶碱，(g)色甘酸钠，(h)COX抑制剂，包括非选择性和选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAID)，(i)前列腺素受体拮抗剂和前列腺素合酶抑制剂，(D口服型和吸入型糖皮质激素，(k)针对内源炎性实体有活性的单抗，(1)抗肿瘤坏死因子(anti-TNF-ce)剂，(m)黏附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，(n)激肽-B,-受体拮抗剂和激肽-B2-受体拮抗剂，(o)免疫抑制剂，(p)基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，(q)速激肽NK!、NK2和NK3受体拮抗剂，(r)弹性蛋白酶抑制剂，Cs)腺苷A2a受体激动剂，W尿激酶抑制剂，(u)作用于多巴胺受体的化合物，例如D2激动剂，(v)NF/c/S路径调控剂，例如IKK抑制剂，(w)细胞因子信号转导路径调控剂，如p38MAP激酶、s沐激,或JAK激酶抑制剂，00可归类为粘液溶解药或镇咳药的药剂，(y)增强对吸入性皮质激素的反应的药剂，(z)有效对抗可在呼吸道群聚的微生物的抗生素和抗病毒剂，(aa)前列腺素拮抗剂，如DP1、DP2或CRTH2拮抗剂，(bb)HDAC抑制剂，(cc)PI3激酶抑制剂，(dd)p38抑制剂，(ee)CXCR2拮抗剂。18.—种式(12)的化合物，其中L为离去基团，且其中Q及W根据权利要求1定义。19.一种式(13)的化合物，其中Q及R"根据权利要求1定义，L为离去基团，且P'和f为合适的羟基保护基团。20.根据权利要求18或19的化合物，其中L为Br。全文摘要本发明涉及式(1)的化合物，并涉及这类衍生物的制备方法，其制备中使用的中间体以及包含这类衍生物的组合物和这类衍生物的用途。根据本发明的化合物适用于多种疾病、病症和病情，尤其是炎症、过敏和呼吸疾病、病症和病情。文档编号C07D211/00GK101522622SQ200780037331公开日2009年9月2日申请日期2007年9月21日优先权日2006年10月4日发明者大卫·安东尼·普莱斯,格雷厄姆·露恩,莲恩·霍华德·琼斯申请人:辉瑞有限公司