化合物的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及化合物的制备工艺，更具体涉及制备米 拉贝隆的工艺。
【背景技术】
[0002] 米拉贝隆（即式1所示化合物），化学名为（R)-2-(2-氨基-1，3-噻 唑-4-基）-4'-[2-[2_(2-羟基-2-苯乙基）氨基]乙基]苯乙酰胺。其由日本安斯泰来 公司开发，2011年9月在日本首次上市，2012年6月经美国FDA批准用于治疗成人膀胱过 度活动症。
[0003]
【主权项】
1. 一种制备式1所示化合物的工艺，其特征在于，包括： (1) 使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物； (2) 将式4所示化合物进行手性拆分，以便获得式5所示化合物； (3) 将式5所示化合物的硝基进行还原反应，以便获得式6所示化合物； (4) 使式6所示化合物和式7所示化合物接触，以便获得式1所示化合物，
2. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤（1)中，在第一有机溶剂中，碱性条 件下，使式2所示化合物和式3所示化合物接触， 任选地，在步骤（1)中，所述第一有机溶剂为选自1，4_二氧六环、乙腈和丙酮的至少一 种，优选1，4-二氧六环， 任选地，在步骤（1)中，所述碱性条件通过有机碱或无机碱调制，优选无机碱， 任选地，在步骤（1)中，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠的至少一种，优 选碳酸钾， 任选地，在步骤（1)中，所述有机喊为选自二乙胺和N，N-二异丙基乙胺的至少一种。
3. 根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，在步骤⑴中，式2所示化合物和式3所 示化合物的摩尔比为1 : 〇. 95~1. 1，优选1 : 1， 任选地，在步骤（1)中，使式2所示化合物和式3所示化合物于40~80摄氏度优选 55~65摄氏度下，反应8~24小时优选10~13小时。
4. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤⑵中，使式4所示化合物与L-酒 石酸接触，以便获得式5所示化合物。
5. 根据权利要求4所述的工艺，其特征在于，在步骤⑵中，在第二有机溶剂中，使式4 所示化合物与L-酒石酸接触， 任选地，在步骤（2)中，所述第二有机溶剂为短链醇类，所述短链醇类为选自甲醇、乙 醇和异丙醇的至少一种，优选乙醇， 任选地，在步骤（2)中，式4所示化合物和L-酒石酸的摩尔比为1 : 0. 3~0. 6,优选 1 : 0· 4 ~0· 55， 任选地，在步骤（2)中，使式4所示化合物和L-酒石酸在加热回流条件下进行接触。
6. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤（3)中，使式5所示化合物与铁粉 和盐酸接触，以便获得式6所示化合物。
7. 根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，在步骤（3)中，在第三有机溶剂中，使式5 所示化合物与铁粉和盐酸接触， 任选地，在步骤（3)中，所述第三有机溶剂为短链醇类，所述短链醇类为选自甲醇和乙 醇的至少一种，优选乙醇。
8. 根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，在步骤（3)中，式5所示化合物、铁粉和盐 酸的摩尔比为1 : 1.1~3.0 : 2. O~3.0,优选I : L 4~1.8 : 2. 2~2. 8， 任选地，在步骤（3)中，使式5所示化合物、铁粉和盐酸在40~80摄氏度优选55~65 摄氏度下反应1~5小时优选2~4小时。
9. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤（4)中，在酸性条件及缩合剂作用 下，使式6所示化合物和式7所示化合物接触， 其中，所述酸性条件通过无机酸调制，所述无机酸为选自盐酸和硫酸的至少一种，优选 盐酸； 所述缩合剂为选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、0-(苯并三氮 唑-1-基）-二（二甲胺基）碳鎗四氟硼酸盐、0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（二甲 胺基）碳鎗六氟磷酸盐和〇_(苯并三氮唑-1-基）_二（二甲胺基）碳鎗六氟磷酸盐的至 少一种，优选1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐。
10. 根据权利要求9所述的工艺，其特征在于，在步骤⑷中，式6所示化合物、式7所 示化合物和所述缩合剂的摩尔比为1 : 0.9~2 : 1~2,优选I : 1~1.1 : 1~1.3， 任选地，在步骤（4)中，使式6所示化合物和式7所示化合物在10~35摄氏度优选 15~25摄氏度下反应。
【专利摘要】本发明提供了式1所示化合物的制备工艺，该工艺包括：(1)使式2所示化合物和式3所示化合物接触，以便获得式4所示化合物；(2)将式4所示化合物进行手性拆分，以便获得式5所示化合物；(3)将式5所示化合物进行硝基还原反应，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物和式7所示化合物接触，以便获得式1所示化合物。本发明的合成工艺路线短，起始原料廉价易得，所有中间体易于纯化且后处理简单，产物纯度高、收率高，有利于工业化生产。
【IPC分类】C07D277-40, C07C213-04, C07C215-30
【公开号】CN104876890
【申请号】CN201410068232
【发明人】王学海, 李莉娥, 许勇, 乐洋, 夏庆丰, 郭涤亮, 黄璐, 肖强, 田华
【申请人】人福医药集团股份公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月27日