抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗失眠药物中间体的合成方法，具体涉及一种抗失眠药物苏沃雷 生中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 苏沃雷生（Suvorexant)是美国默克制药公司新研发的抗失眠药物，2014年8月 美国食品及药品管理局（FDA)批准上市，商品名Belsomra。Suvorexant是一种Orexin(食 欲素）受体诘抗剂，可影响Orexin通路的信号传导。Orexin是一种小分子神经多肽，与睡 眠-觉醒周期的调控有关。在FDA所批准的失眠药物中，Orexin受体拮抗剂仅此一家。基 于3项临床试验，FDA认定Suvorexant有效，这些试验的受试者总数超过500人。研宄显 示，与服用安慰剂的受试者相比，服药者入睡更快，夜间醒来的时间更少。该药与其它睡眠 药物不同的是，一般睡眠药物是按需服用，而默克制药公司的苏沃雷生药物则是可以长时 间服用来根除治疗失眠的。苏沃雷生（Suvorexant)的分子结构式如下所示：
【主权项】
1. 一种苏沃雷生中间体5-甲基-2- (2H-1，2, 3-三氮唑-2-基）苯甲酸的合成方法， 其特征在于，包括以下步骤： 步骤一，将4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐溶于硫酸或盐酸水溶液中，再加入乙二醛进行 反应，得到乙二醛缩二（4'-甲基-2'-羧基）苯腙； 步骤二，将所述乙二醛缩二（4'-甲基-2'-羧基)苯腙和溶剂混合，加入环合催化剂， 回流6-12小时至原料消失；然后，降温到40±5°C，趁热抽滤，用热的溶剂洗涤滤饼，滤液浓 缩干后得到黄色固体，将黄色固体加入到质量体积比浓度10-15%的盐酸水溶液中，加热到 30-40°C，搅拌2-3小时，趁热抽滤不溶的固体，固体再用水打浆，抽滤，真空烘干固体，最后 再用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶，即得。
2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述4-甲基-2-羧基苯肼盐 酸盐和所述乙二醛的摩尔比为（1. 8-2. 4) : 1。
3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述乙二醛的质量体积比浓 度为 30-40%。
4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述反应的温度为25-35°C。
5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤一中，所述硫酸或盐酸水溶液的浓 度为 1-4 mol/L。
6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述乙二醛缩二（4'-甲 基-2'-羧基）苯腙和溶剂的体积比为1: (10-20)。
7. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述溶剂为甲苯或二甲苯。
8. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述环合催化剂为三氟甲磺 酸铜。
9. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，所述乙二醛缩二（4'-甲 基-2'-羧基）苯腙和所述环合催化剂的摩尔比为1: (0.1-0.2)。
10. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤二中，结晶时所述乙酸乙酯和所 述正己烷的体积比为1: (2-10)。
【专利摘要】本发明涉及一种抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法，本发明以4-甲基-2-羧基苯肼盐酸盐为起始原料，与乙二醛反应生成二腙，然后在三氟甲磺酸铜的作用下关环得到抗失眠药物苏沃雷生的关键中间体5-甲基-2-（2H-1，2，3-三氮唑-2-基）苯甲酸。本发明的优势在于原料价格低廉，反应步骤短，操作简便，没有难分离的异构体存在，产品含量高，易于工业化生产；同时，关环副产物4-甲基-2-羧基苯胺通过成盐酸盐的形式得到分离，它又是合成起始原料4-甲基-2-羧基苯肼的原料，这样有机物料能得到回收利用，所以总合成成本比较低；而且通过回收处理，溶剂可以套用，经济环保，具有重要应用价值。
【IPC分类】C07D249-06
【公开号】CN104876883
【申请号】CN201510299794
【发明人】葛德培, 吴其华, 刘涛
【申请人】安徽联创生物医药股份有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月5日