一种硫脲嘧啶衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗菌类药物及其制备方法，具体地说是一种硫脲嘧啶衍生物及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 随着各种抗菌药物及抗生素的大量使用，使得许多微生物对抗菌药物产生了耐药 性，这已成为目前抗感染临床治疗上最棘手的问题之一。因此，不断地开发新的抗菌剂，尤 其是那些具有新的药物靶标和/或可以克服耐药性的抗菌剂，是当前行业内积极探索的课 题。
[0003] 细菌细胞中，三分之一的蛋白质是在合成后被转运到细胞质外才发挥功能的。其 中大多数蛋白是通过Sec途径（即分泌途径secretionpathway)进行跨膜运动的。SecA 是一种ATPase，称为Sec途径中的"动力泵"，该酶是Sec途径中唯一已知的能量转化酶，可 通过水解循环驱使蛋白质前体穿过细菌内膜，它对细菌的生存是必需的，而人体却并不存 在类似的酶，因此，特异性地抑制SecAATPase活性的化合物不仅能抑制蛋白的转运和分 泌，从而产生抗菌作用，而且很可能对人体的毒副作用会非常小。近年来，实验已经证实可 以通过抑制水解ATP的动力蛋白SecA而达到抑制细菌生长的目的，但以SecA为靶点研制 的抗菌类化合物鲜有报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的就是提供一类含酰基硫脲的硫脲嘧啶衍生物，同时提供该类衍生物 的合成方法以及该类衍生物在制备抗菌制剂中的应用，以期为临床治疗细菌感染提供更多 的用药选择。
[0005] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种硫脲嘧啶衍生物，它的化学通式 如I所示：
[0006]
【主权项】
1. 一种硫脲嘧啶衍生物，其特征在于，该衍生物的化学通式如I所示：
其中R1为氢、卤素或芳香基；R2为氢、卤素或C1-CfJ^烷基。
2. 根据权利要求1所述的硫脲嘧啶衍生物，其特征在于，所述R i为氢、氯、溴、氟或苯 基；R2为氢、氯、溴、氟或甲基。
3. -种硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 以芳香醛、氰基乙酸乙醋、硫脲为原料，哌啶为催化剂，在乙醇溶剂中，回流反应，得 化合物II ;所述芳香醛、氰基乙酸乙酯和硫脲的摩尔比为1:1:1 ; (b) 将硫氰酸钾溶于水中，然后加入甲苯和溴化四丁基铵，搅拌后加入含有对氯甲基苯 甲酰氯的甲苯溶液，所述硫氰酸钾和对氯甲基苯甲酰氯的摩尔比为1-1. 5:1，在35-45°C反 应1. 5-2小时，冷却后取有机相，洗涤，干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得化合物III ; (c) 将化合物III和芳胺按摩尔比为1:1混合，在乙腈中回流反应，得化合物IV ; ⑷以等摩尔数的化合物IV和化合物II为原料，碳酸钾为催化剂，在乙腈中回流反应， 得到如化学通式I所示的硫脲嘧啶衍生物。
4. 根据权利要求3所述的硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（a)所述的芳 香醛为苯甲醛、卤代苯甲醛、苯基取代苯甲醛。
5. 根据权利要求4所述的硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（a)所述的芳 香醛为苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-氯苯甲醛、2, 4-二氯苯甲醛、2, 6-二氯苯甲醛或对苯基苯甲 醛。
6. 根据权利要求3所述的硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（c)所述的芳 胺为苯胺、卤代苯胺或(^-(：6烷基取代苯胺。
7. 根据权利要求6所述的硫脲嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（c)所述的芳 胺为苯胺、2-甲基苯胺、4-氯苯胺或2, 6-二氯苯胺。
8. 权利要求1所述的硫脲嘧啶衍生物在制备抗菌药物制剂中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种硫脲嘧啶衍生物，它的化学通式如I所示，其中R1为氢、卤素或芳香基；R2为氢、卤素或C1-C6的烷基。同时，本发明还公开了合成该衍生物的方法，是以芳香醛和芳香胺类化合物为起始原料，芳香醛和氰基乙酸乙酯、硫脲在哌啶催化下反应得到化合物II；对氯甲基苯甲酰氯和硫氰酸钾在甲苯/水/TBAB体系中反应得到化合物III，化合物III和芳胺在乙腈溶剂中反应得到化合物IV，等摩尔的化合物II和化合物IV在碳酸钾催化作用下，在乙腈溶剂中反应得到目标产物化合物I。本发明所采用的方法简单、操作容易、易于规模化生产，制备的化合物I经过实验验证，其具有较强的抑菌活性，可以在抑菌药物制剂中广泛应用。
【IPC分类】A61P31-04, A61K31-513, C07D239-56
【公开号】CN104876881
【申请号】CN201510317488
【发明人】李小六, 崔朋雷, 陈华, 王炳和
【申请人】河北大学
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年6月10日