专利名称：4－氟水杨酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新型的4-氟水杨酸衍生物及其制备方法，它能很容易地转化成作为液晶、记录材料、药品、农药等中间体极有用的3-氟苯酚衍生物。
背景技术：
本发明的4-氟水杨酸衍生物是一类未知、无任何文献记载的新型化合物、4-氟水杨酸衍生物可成为生产3-氟苯酚衍生物的有用原材料也同样不为人所知、而后者是液晶(参照特开平7-291899号公报、特开平7-10847号公报)、记录材料(特开平3-264587号公报)、农药(参照特开平6-345740号公报)和药品(特开平7-309837号公报)等有用的中间体。
本发明的目的在于提供能够很容易转化成上述有用的3-氟苯酚衍生物的4-氟水杨酸衍生物及其制备方法。
为了完成上述课题，本发明人等进行了反复深入研究，最终发现，有用的3-氟苯酚衍生物可以通过4-氟水杨衍生物的脱羧反应简单地得到，而在脱羧反应中作为原材料的4-氟水杨酸衍生物是未见文献记载的新型化合物，它不仅是生产3-氟苯酚衍生物的中间体，也是生产液晶等的中间体。基于上述发现，完成了本发明。
发明的公开本发明提供了下述通式(1)所示的4-氟水杨酸衍生物
(其中X1、X2和X3分别独立地为氢原子或卤素原子，但X1、X2和X3不能同时全为氢原子或氟原子。)。
本发明也提供了制备通式(1)所示的4-氟水杨酸衍生物的方法
(其中X1、X2和X3分别独立地为氢原子或卤素原子，但X1、X2和X3不能同时全为氢原子或氟原子。)，其特征在于以从通式(2)所示的化合物〔A为基团-CH2-或NR’-(R’为低级烷基)；R为低级烷基；W为低级烷基；当A为-CH2-时，X是氢原子或低级烷基，当A为-NR’-时是低级烷基；W和X可以结合在一起形成低级亚烷基团并和-N-C-A-一起形成五元到七元环〕，
以及通式(3)所示的化合物中选出至少一种作为溶剂(Q为基团-SO-或-SO2-；Y和Z分别独立为低级烷基；Y和Z可以互相结合形成低级亚烷基团并和基团-SO-或-SO2-形成4元或6元环)，Y-Q-Z(3)使通式(4)所示的2，4-二氟苯甲酸衍生物(X1、X2和X3分别独立地为氢原子或卤素原子，但X1、X2和X3不能同时全为氢原子或氟原子)和碱金属氢氧化物进行反应
实施发明的最佳方案下面对本发明进行详细说明本发明的化合物是通式(1)所示的4-氟水杨酸衍生物。在通式(1)中，X1、X2和X3所示的取代基分别独立为氢原子或卤素原子，但X1、X2和X3不能同时全为氢原子或氟原子。在这里卤素原子指氟原子、氯原子和溴原子。通式(1)所示的化合物例如有3，4-二氟水杨酸、5-氯-4-氟水杨酸、3，5-二氯-4-氟水杨酸、4，6-二氟水杨酸、3，4，5-三氟水杨酸和4，5-二氟水杨酸等。
本发明的化合物例如可以通过下述的本发明制备方法制备。
即从通式(2)所示化合物
〔A为基团-CH2-或-NR’-(R’为低级烷基)；R为低级烷基；W为低级烷基；当A为-CH2-时，X是氢原子或低级烷基，当A为-NR’-时，X是低级烷基；W和X可以结合在一起形成低级亚烷基团并和-N-C-A-一起形成五元到七元环〕以及通式(3)所示化合物Y-Q-Z(3)(Q为基团-SO-或-SO2-；Y和Z分别独立为低级烷基；Y和Z可以互相结合形成低级亚烷基团并和基团-SO-或-SO2-形成四元或六元环)中至少选出一种作为溶剂，使通式(4)所示的2，4-二氟苯甲酸衍生物
(X1、X2和X3分别独立地为氢原子或卤素原子，但X1、X2和X3不能同时全为氢原子或氟原子)和碱金属氢氧化物进行反应。反应结束后，将反应混合物进行比如酸化沉淀等常规后处理，从而分离得到本发明的化合物。
本发明中所用的溶剂是通式(2)或通式(3)所示的化合物。在通式(2)中，取代基R、R’、W和X(X也可以为氢原子)所示的低级烷基分别独立地为一至四个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。当取代基W和X结合时形成的亚烷基是有二至四个碳原子的亚烷基，例如亚乙基、亚丙基、亚丁基等。
在通式(3)中，取代基Y和Z所示的低级烷基分别独立地为一至四个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等；当取代基Y和Z互相结合时形成的低级亚烷基是具有三至五个碳原子的亚烷基，例如亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
在通式(2)或通式(3)所示的化合物中，作为本发明方法的优选溶剂为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)、二甲亚砜、N，N-二乙基乙酰胺、1，1，3，3-四甲基脲、四氢噻吩砜和二甲砜等。
所用溶剂的量至少使在反应时能够搅拌，但通常相对于每摩尔通式(4)所示的2，4-二氟苯甲酸衍生物，为0．1至6升，优选为0．3至3升。
本发明方法中所用的碱金属氢氧化物例如有氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等。其中优选氢氧化钠和氢氧化锂。
碱金属氢氧化物的量，相对于每摩尔2，4-二氟苯甲酸衍生物可以为2至6摩尔、优选为3至5摩尔。
本发明制备方法的反应温度可以在所用溶剂的沸点以下任意选择，但优选为80至200℃，更优选为100至160℃。反应时间通常为2至12小时。反应时的压力可以是常压、加压或减压，但通常为常压。
本发明制备方法的目的物4-氟水杨酸衍生物(本发明化合物)可以用一般的分离方法从反应结束后的反应液分离出来，例如将反应结束后的反应液酸沉淀，随后进行滤过；或者将反应结束后的反应液进行溶剂抽提、随后将抽提溶剂浓缩而分离。此外，也可以在反应结束时将反应混和物滤过，将目的物的碱金属盐与溶剂分离，随后进行酸沉淀得到本发明的化合物4-氟水杨酸衍生物。
上述得到的4-氟水杨酸衍生物(本发明的化合物)可以不纯化直接使用，也可以通过从醇-水混合溶剂等重结晶而纯化。
(3-氟苯酚衍生物的制备)以下，作为参考叙述从4-氟水杨酸生物(本发明的化合物)制备可用于液晶等的中间体3-氟苯酚衍生物的方法。
即在碱的存在下，有或没有溶剂的情况下加热通式(1)所示的本发明的4-氟水杨酸衍生物得到3-氟苯酚衍生物。
碱可以用有机碱或无机碱。作为有机碱，例如有叔胺(无[N]-H的含氮有机碱且叔胺是广义的)；更具体的例子有吡啶〔例如吡啶和4-(N，N-二甲氨基)吡啶(DMAP)〕、喹啉类〔例如喹啉〕、三烷基胺(例如三乙基胺和三辛基胺)和N，N-二烷基苯胺(例如N，N-二甲基苯胺)等。有机碱的用量，相对于每摩尔4-氟水杨酸衍生物为0．01至50摩尔，优选为0．1至20摩尔。
作为无机碱，可以用碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐。具体的例子有碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙)和碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙和碳酸钡等)。无机碱的用量相对于每摩尔4-氟水杨酸衍生物为0．01至5摩尔，优选为0．1至2摩尔。
作为反应中用的碱，更优选有机碱。其中用喹啉、三辛基胺或4-(N，N-二甲氨基)吡啶可以得到优选结果。
在无溶剂的状态下反应的进行没有任何问题，但溶剂的使用有一定必要。在使用溶剂的时候，可以用不与4-氟水杨酸衍生物起副反应的对反应不活泼的非质子性极性溶剂，具体的例如1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，四氢噻吩砜等。
作为溶剂也可以用芳香烃或芳香族卤代烃如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、三氯苯等。
另外，在本反应中，上述提及的有机碱在用作为碱的同时也可用作为溶剂。
在反应中所用溶剂的量，相对于每摩尔4-氟水杨酸衍生物为0．3至3升，优选为0．5至2升。
反应温度例如在150至230℃的范围。反应时间通常为1至20小时，优选2至15小时。反应可在常压、加压或减压的任何条件下进行。
反应中生成的3-氟苯酚类的提取方法因反应所用溶剂的不同而不同，例如可以将反应混合物酸洗，分离所得的有机层，然后将分离得的有机层进行浓缩或精馏；也可以将反应混合物进行酸沉淀和随后的溶剂抽提，然后将所得的有机层进行浓缩或精馏。
以下就实施例和参考例对本发明进行更具体的说明。
实施例1将1．76克(0．01摩尔)2，3，4-三氟苯甲酸、1．62克(0．04摩尔)粉末状99％的氢氧化钠和20毫升1，3-二甲基-2-咪唑烷酮装入备有温度计、搅拌器和回流冷凝器的100毫升四颈烧瓶中，在150℃下搅拌2小时进行反应。反应结束后，回收一部分1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。所得的反应混合物用500毫升水稀释，然后用10％盐酸水溶液进行酸沉淀。所得的物料用冰浴冷却。所得结晶过滤，水洗，干燥得到1．66克的3，4-二氟水杨酸。分离收率95．1％(相对于2，3，4-三氟苯甲酸)。
(3，4-二氟水杨酸的性质)
熔点176．8至178．2℃(确认数据)MS m／z174(M+)60MHz1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ值6．63-7．20(m，1H)，7．47-7．90(m，1H)，8．33(brs，2H)IR(KBr片，cm-1)3431，3211，3104，3079，3022，2942，2864，2677，2546，2343，1658，1573，1540，1512，1470，1445，1384，1316，1277，1214，1200，1149，1054，909，831，785，716，689，609。
实施例2将1．93克(0．01摩尔)5-氯-2，4-二氟苯甲酸、1．62克(0．04摩尔)粉末状99％的氢氧化钠和20毫升1-甲基-2-吡咯烷酮装入备有温度计、搅拌器和回流冷凝器的100毫升四颈烧瓶中。混合物在130℃下搅拌3小时进行反应。反应结束后，回收一部分1-甲基-2-吡咯烷酮。所得反应混合物用500毫升水稀释，然后用10％的盐酸水溶液进行酸沉淀。所得结晶过滤，水洗、干燥得到1．76克5-氯-4-氟水杨酸。分离收率92．1％(相对于5-氯-2，4-二氟苯甲酸)。
(5-氯-4-氟水杨酸的性质)熔点200．0至201．2℃。
(确认数据)MS m／z190(M+)60 MHz1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ值6．79(d，1H，J=10．3 Hz)，7．92(d，1H，J=8．8 Hz)，9．46(brs，2H)IR(KBr片剂，cm-1)3630-3280，1669，1616，1590，1491，1475，1449，1377，1276，1248，1212，1166，849，703，611实施例3将2．27克(0．01摩尔)3，5-二氯-2，4-二氟苯甲酸、1．62克(0．04摩尔)粉末状99％的氢氧化钠和20毫升1-甲基-2-吡咯烷酮装入备有温度计、搅拌器和回流冷凝器的100毫升四颈烧瓶中。混合物在130℃下搅拌2小时进行反应。接着进行和实施例2一样的后处理，得到2．07克的3，5-二氯-4-氟水杨酸。分离收率91．4％(相对于3，5-二氯-2，4-二氟苯甲酸)。
(3．5-二氯-4-氟水杨酸的性质)熔点119．4至120．9℃(确认数据)MS m／z225(M+)60 MHz1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ值7．39(brs，2H)，7．89(d，1H，J=8．2Hz)IR(KBr片剂，cm-1)3451，3428，1674，1641，1607，1545，1474，1458，1432，1307，1292，1241，1057，810，720，659实施例4将1．76克(0．01摩尔)2，4，6-三氟苯甲酸、1．62克(0．04摩尔)粉末状99％的氢氧化钠和20毫升1-甲基-2-吡咯烷酮装入备有温度计、搅拌器和回流冷凝器的100毫升四颈瓶中。混合物在130℃下搅拌3小时进行反应。接着进行和实施例2相同的后处理，得到1．47克4，6-二氟水杨酸。分离收率84．3％(相对于2，4，6-三氟苯甲酸)。
(4，6-二氟水杨酸的性质)熔点180．8至183．4℃。
(确认数据)MS m／z174(M+)60 MHz1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ值6．27-6．80(m，2H)，7．20(brs，2H)IR(KBr片剂，cm-1)3421，3274，3106，3005，2964，2929，1667，1632，1598，1561，1509，1465，1436，1365，1325，1253，
1178，1137，1065，854，830，787，612实施例5将3．88克(0．02摩尔)2，3，4，5-四氟苯甲酸，3．23克(0．08摩尔)粉末状99％的氢氧化钠和40毫升1，3-二甲基-2-咪唑烷酮装入备有温度计、搅拌器和回流冷凝器的200毫升四颈瓶中。混合物在130℃下搅拌3小时进行反应。接着进行和实施1一样的后处理，得到1．14克的3，4，5-三氟水杨酸。分离收率29．7％(相对于2，3，4，5-四氟苯甲酸)。
(3，4，5-三氟水杨酸的性质)熔点75．0至76．8℃(确认数据)MS m／z192(M+)60 MHz1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ值7．27-7．73(m，1H)，8．72(brs，2H)IR(KBr片剂，cm-1)2885，1687，1650，1614，1526，1465，1285，1232，1032，905，775，694实施例6将1．76克(0．01摩尔)2，4，5-三氟苯甲酸、1．62克(0．04摩尔)粉末状99％氢氧化钠和20毫升1，3-二甲基-2-咪唑烷酮装入备有温度计、搅拌器和回流冷凝器的100毫升四颈烷瓶中。混和物在130℃下搅拌3小时进行反应。接着进行和实施例1相同的后处理，得到0．50克的4，5-二氟水杨酸。分离收率28．7％(相对于2，4，5-三氟苯甲酸)。
(4，5-二氟水杨酸的性质)熔点134．4至137．0℃(确认数据)MS m／z174(M+)60 MHz1H-NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ值6．60-7．00(m，1H)，7．27(brs，2H)，7．47-7．93(m，1H)
IR(KBr片剂，cm-1)3083，1669，1 605，150 6，1448，1282，1249，1208，1158，897，861，698，656参考例1至6将0．01摩尔4-氟水杨酸衍生物和10毫升喹啉加入备有搅拌器和回流冷凝器的50毫升烧瓶中。混合物在油浴230℃下搅拌2小时，转变为3-氟苯酚衍生物。反应液进行气相色谱和气质联用GC-MS测定。结果如表1所示。
表1
工业实用性本发明提供了新型的4-氟水杨酸衍生物。该4-氟水杨酸衍生物是生产3-氟苯酚衍生物很合适的原材料，而3-氟苯酚衍生物是液晶、记录材料、药品和农药等非常有用的中间体。
权利要求
1．通式(1)所示的4-氟水杨酸衍生物
其中X1、X2和X3分别独立地表示氢原子或卤素原子，但X1、X2和X3不能同时全为氢原子或氟原子。
2．一种制备通式(1)所示的4-氟水杨酸衍生物的方法，
其中X1、X2和X3分别独立地表示氢原子或卤素原子，但X1、X2和X3不能同时全为氢原子或氟原子，其特征在于，以从通式(2)所示的化合物，
其中A为基团-CH2-或-NR’-，其中R’为低级烷基；R为低级烷基；W为低级烷基；当A为-CH2-时，X是氢原子或低级烷基，当A为-NR’-时，X是低级烷基；W和X可以结合在一起形成低级亚烷基团并和-N-C-A-一起形成五元到七元环；以及通式(3)所示的化合物中选出至少一种作为溶剂，Y-Q-Z(3)其中，Q为基团-SO-或-SO2-；Y和Z分别独立地为低级烷基；Y和Z也可以互相结合形成低级亚烷基团并和基团-SO-或-SO2-形成四元或六元环；在此溶剂中将通式(4)所示的2，4-二氟苯甲酸衍生物和碱金属氢氧化物进行反应，
其中，X1、X2和X3分别独立地为氢原子或卤素原子，但X1、X2和X3不能同时全为氢原子或氟原子。
全文摘要
本发明提供了式(1)所示的4－氟水杨酸衍生物及其制备方法(其中X
文档编号C07C51/367GK1206399SQ97191458
公开日1999年1月27日 申请日期1997年10月17日 优先权日1996年10月18日
发明者梅津一登 申请人:伊哈拉化学工业株式会社