专利名称：一种他唑巴坦钠的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种β -内酰胺抑制剂他唑巴坦钠的合成技术领域。
背景技术：
他唑巴坦钠，是继克拉维酸、舒巴坦之后应用于临床的β -内酰胺酶抑制剂。80年代由日本大鹏药业公司开发。除对奈瑟菌科和不动杆菌外，对其他细菌无抗菌活性，但是他唑巴坦对由β-内酰胺类抗生素耐药菌株产生的多数重要的β-内酰胺酶具有不可逆性的抑制作用。可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，并且他唑巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。临床上多将其与哌拉西林制成复合制剂。他唑巴坦传统合成是以6-ΑΡΑ(6_氨基青霉烷酸)为原料，经酯化、氧化反应制得关键中间体后，与2-羟基苯并噻唑缩合后，经氯代、成环、氧化、水解、成盐等步骤制备他唑巴坦钠。该过程繁杂，中间步骤条件苛刻易产生“三废”，且生产成本大。通过这种传统方法制得得他唑巴坦钠因纯度不高，导致制剂的稳定性大幅下降，不利于临床应用。此外还有将舒巴坦、6-氨基青霉烷酸作为起始原料，进一步反应制备他唑巴坦钠，同样也因制备工艺复杂，纯度低影响了临床用药的安全性。故我们提供了一种他唑巴坦钠的制备方法，通过将他唑巴坦酸与成盐剂一步反应后冻干得他唑巴坦钠，提高其纯度，改善因此引起的制剂不稳定性。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种生产工艺简单、质量稳定可靠他唑巴坦钠的制备方法，采用本法制得他唑巴坦钠纯度高，且整个工艺操作方便，成本低，提高了生产效率和收率。本发明提供的他唑巴坦钠的合成方法为将他唑巴坦酸溶于6 15°C的冷却水水中，控制温度的条件下与成盐剂溶液混合，搅拌至溶液澄清后经冻干得他唑巴坦钠粉末。本发明所涉及的他唑巴坦钠制备方案依次包括以下步骤(1)取温度为6 15°C 的冷却水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，与15%成盐剂溶液混合，搅拌至溶液完全澄清，过滤除菌，备用；(2)将上述滤液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm，放入冻干机冷阱内，于_45°C预冻干2-3小时，再真空冻干(真空度10 以下)，第一阶段-45°C 0°C时间为2. 5小时，在0°C保温6小时；第二阶段0°C 5°C，时间为1. 5小时，在5°C保温 6小时；第三阶段按5°C 10°C /h升温至50 V，保温干燥5-7小时，冻干结束，得白色他唑巴坦钠冻干粉末。在上述步骤中的起始原料为他唑巴坦酸。在上述步骤中，所用钠成盐剂为15%的碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠的一种或两种溶液。在上述步骤中，所述反应温度保持在6 15°C。在上述步骤中，他唑巴坦酸反应浓度为50%。
在上述步骤中，所得他唑巴坦钠经下述冻干程序后制得将他唑巴坦钠溶液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm，放入冻干机冷阱内，于-45°c预冻干2_3小时，再真空冻干 (真空度10 以下)，第一阶段-45°C 0°C时间为2.5小时，在0°〇保温6小时；第二阶段 0°C 5°C，时间为1. 5小时，在5°C保温6小时；第三阶段按5°C 10°C /h升温至50°C， 保温干燥5-7小时，冻干结束，得白色他唑巴坦钠冻干粉末。
具体实施例方式现下面再以实施例方式对本发明所述他唑巴坦钠的制备方法作进一步说明实施例1 按照本实施例的他唑巴坦钠的制备方法，它依次包括如下步骤取温度为6 15°C的冷却水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，与15%碳酸氢钠溶液混合， 搅拌至溶液完全澄清，过滤除菌，备用；将上述滤液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm， 放入冻干机冷阱内，于_45°C预冻干2-3小时，再真空冻干(真空度10 以下)，第一阶段-45°C 0°C时间为2. 5小时，在0°C保温6小时；第二阶段0°C 5°C，时间为1. 5小时，在5°C保温6小时；第三阶段按5°C 10°C /h升温至50 V，保温干燥5-7小时，冻干结束，得白色他唑巴坦钠冻干粉末。实施例2:按照本实施例的他唑巴坦钠的制备方法，它依次包括如下步骤(1)取温度为6 15°C的冷却水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，与15%碳酸钠溶液混合，搅拌至溶液完全澄清，过滤除菌，备用；(2)将上述滤液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm， 放入冻干机冷阱内，于_45°C预冻干2-3小时，再真空冻干(真空度10 以下)，第一阶段-45°C 0°C时间为2. 5小时，在0°C保温6小时；第二阶段0°C 5°C，时间为1. 5小时，在5°C保温6小时；第三阶段按5°C 10°C /h升温至50 V，保温干燥5-7小时，冻干结束，得白色他唑巴坦钠冻干粉末。实施例3:按照本实施例的他唑巴坦钠的制备方法，它依次包括如下步骤(1)取温度为6 15°C的冷却水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，与15%氢氧化钠溶液混合，搅拌至溶液完全澄清，过滤除菌，备用；(2)将上述滤液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm， 放入冻干机冷阱内，于_45°C预冻干2-3小时，再真空冻干(真空度10 以下)，第一阶段-45°C 0°C时间为2. 5小时，在0°C保温6小时；第二阶段0°C 5°C，时间为1. 5小时，在5°C保温6小时；第三阶段按5°C 10°C /h升温至50 V，保温干燥5-7小时，冻干结束，得白色他唑巴坦钠冻干粉末。在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明做出各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定范围。
权利要求
1.一种他唑巴坦钠制备方法，其特征在于，它包括如下步骤(1)取温度为6 15°C的冷却水加入他唑巴坦酸使成50%的他唑巴坦酸溶液，与15% 成盐剂溶液混合，搅拌至溶液完全澄清，过滤除菌，备用；(2)将上述滤液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm，放入冻干机冷阱内，于-45°C预冻干2-3小时，再真空冻干(真空度10 以下)，第一阶段-45°C 0°C时间为2. 5小时，在 0°C保温6小时；第二阶段0°C 5°C，时间为1. 5小时，在5°C保温6小时；第三阶段按 5°C 10°C /h升温至50°C，保温干燥5-7小时，冻干结束，得白色他唑巴坦钠冻干粉末。
2.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦钠的制备方法，其特征在于以他唑巴坦酸为起始原料。
3.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦钠的制备方法，其特征在于所用钠成盐剂为 15 %的氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠的一种或两种溶液。
4.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦钠的制备方法，其特征在于所述反应温度保持在6 15°C。
5.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦钠的制备方法，其特征在于他唑巴坦酸反应浓度为50%。
6.根据权利要求1所述的一种他唑巴坦钠的制备方法，其特征在于所得他唑巴坦钠经下述冻干后制得将上述滤液置于冻干盘内，液层厚度为10-15mm，放入冻干机冷阱内， 于_45°C预冻干2-3小时，再真空冻干(真空度10 以下)，第一阶段-45°C 0°C时间为 2. 5小时，在0°C保温6小时第二阶段0°C 5°C，时间为1.5小时，在5°C保温6小时；第三阶段按5°C 10°C /h升温至50°C .保温干燥5-7小时，冻干结束，得白色他唑巴坦钠冻干粉末。
全文摘要
本发明涉及一种β-内酰胺抑制剂他唑巴坦钠的制备方法。其制备方法包括将他唑巴坦酸溶于6～15℃的冷却水水中，控制温度的条件下与成盐剂溶液混合，搅拌至溶液澄清后经冻干得他唑巴坦钠粉末，即可。采用本法制得他唑巴坦钠纯度高，且整个工艺操作方便，成本低，提高了生产效率和收率。
文档编号C07D499/16GK102382123SQ20111006104
公开日2012年3月21日 申请日期2011年3月10日 优先权日2011年3月10日
发明者李强, 魏西雨, 魏雪纹 申请人:海南美好西林生物制药有限公司