一种小儿用头孢曲松钠化合物实体及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种小儿用头孢曲松钠化合物实体及其制剂，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 头孢曲松钠又称头孢三嗪，原研商品名为：罗氏芬，是新型、长效、广谱的第三代 半合成头孢菌素，属于内酰胺类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用。 对大多数革兰阳性菌和阴性菌都有强大抗菌活性，抗菌谱包括绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎杆 菌、流感嗜血杆菌、产气肠细菌、变形杆菌属、双球菌属及金葡菌等。临床主要用于敏感菌感 染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败 血症及生殖器感染等。
[0003] 头孢曲松钠分子式C18H16N8Na2O7S3 ? 3. 5H20,分子量为661. 59,结构式如下：
[0004]
[0005]其化学名称为[6R[6a，7MZ)]]-3-[[(l，2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧 代-1，2, 4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基] 氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-稀-2-羧酸二钠盐二倍半水合物。
[0006] 1969年，瑞士Roche公司开始从事头孢菌素结构与生物活性的研宄，在1978年首 次发现并合成了头孢曲松钠，代号为Ro-13-9904。日本于1978年也开始了头孢曲松钠的基 础研宄，并于1980年11月和1981年6月先后进行了第I、II期临床试验。20世纪80年 代初，四川抗菌素工业研宄所及东北制药总厂率先在国内展开头孢曲松钠的基础研宄和试 制，历经数年攻关，于九十年代初成功地实现了工业化生产。
[0007]头孢曲松钠的稳定性较差，对热、偏酸环境、偏碱环境均不稳定，表现在外观易变 色、含量降低、出现降解产物等问题，出现的原因可能是结晶中夹杂部分杂质、晶型中残留 溶媒等原因。儿童身体各方面仍处于生长阶段，药物中有关物质引起的副作用会表现得尤 为明显，控制药物中有关物质含量在小儿用药方面显得尤为重要。如何提高小儿用头孢曲 松钠的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
【发明内容】
[0008] 本发明目的是提供一种头孢曲松钠化合物的制备方法，采用新型纯化技术，使制 得的头孢曲松钠化合物杂质明显降低，色级、澄清度、纯度及稳定性得到较大提高。
[0009]为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0010] -种小儿用头孢曲松钠化合物实体，该头孢曲松钠化合物实体的结构如式（I) 所示，
[0011]
[0012] (I)0
[0013] 头孢曲松钠化合物通过以下步骤制备得到：
[0014] (1)将头孢曲松钠粗品溶于水，搅拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去 除气泡后密封振荡，控温冷冻后取出；
[0015] (2)去除有机相，固体融化后，加活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0016] (3)滤液在氮气保护下，控温10~15°C滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗绦，真 空干燥，进行不同规格的制剂分装，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于40%。
[0017] 优选地，步骤（1)中，头孢曲松溶液浓度不超过0. 3g/ml。
[0018] 优选地，萃取剂为乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上几种混合。
[0019] 优选地，步骤（1)中，萃取剂水的体积比为1:100~200。
[0020] 优选地，控温冷冻温度大于萃取剂的熔点。
[0021] 优选地，步骤（1)中，冷冻至水相部分或完全冻结后取出。
[0022] 本发明还提供一种包含上述小儿用头孢曲松钠化合物实体的制剂，为注射用粉针 剂。
[0023] 上述技术方案具有如下有益效果：冷冻过程中，溶剂水凝固成冰，体积膨胀增大， 使得密闭的耐压容器中的内部压力增加，从而提高了头孢曲松钠中的有机杂质在萃取剂中 的溶解度，降低了成品中的杂质含量；同时水凝固成冰的过程中，由于有机杂质在冰中被挤 出，进一步提高了萃取效率，降低杂质含量；与传统工艺制得的头孢曲松钠相比，本发明制 得的头孢曲松钠杂质少，从而具有稳定性、色级高等优点。
【具体实施方式】
[0024] 下面进一步阐述本发明的【具体实施方式】：
[0025] 实施例1
[0026] (1)称取头孢曲松粗品100g，加水1000ml，升温至30 °C至全部溶解，搅拌下加 入IOml乙酸乙酯，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控 温-18°C冷冻8h后取出；
[0027] (2)液固分离，待冰融化后，加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0028] (3)滤液转移至结晶罐，控温10~15°C，氮气保护下约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗涤，40°C真空干燥；进行不同规格（0. 25g/瓶、 0. 5g/瓶、I.Og/瓶、2.Og/瓶）的制剂分装，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于40%。
[0029] 实施例2
[0030] (1)称取头孢曲松粗品100g，加水1000ml，升温至30°C至全部溶解，搅拌下加入 IOml氯仿，转移至1000 ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷 冻3h后取出；
[0031] (2)液固分离，液相去除有机相，待冰融化后合并水相，加入IOg活性炭，搅拌脱 色，过滤；
[0032] (3)滤液转移至结晶罐，控温10~15°C，氮气保护下约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗涤，40°C真空干燥；进行不同规格（0. 25g/瓶、 0. 5g/瓶、I.Og/瓶、2.Og/瓶）的制剂分装，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于40%。
[0033] 实施例3
[0034] (1)称取头孢曲松粗品80g，加水1000ml，升温至30°C至全部溶解，搅拌下加入5ml 乙酸乙酯，转移至1000ml耐压容器中，确保充满且气泡去除，密封容器，振荡，控温-18°C冷 冻8h后取出；
[0035] (2)液固分离，待冰融化后，加入IOg活性炭，搅拌脱色，过滤；
[0036] (3)滤液转移至结晶罐，控温10~15°C，氮气保护下约1小时滴加5000ml丙酮， 慢速搅拌30min，继续养晶lh，抽滤，用丙酮洗涤，40°C真空干燥；进行不同规格（0. 25g/瓶、 0. 5g/瓶、I.Og/瓶、2.Og/瓶）的制剂分装，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于40%。
[0037] 实施例4 (对比例）
[0038] 按照传统工艺，称取头孢曲松钠粗品20g溶于水100ml，升温至25°C加入Ig活性 炭，搅拌30分钟脱色，过滤，用100mL丙酮洗涤，合并滤液；氮气保护下，10~15°C下约1小 时滴加1000 ml丙酮，保持5°C慢速搅拌30min，继续养晶30°C，抽滤，用丙酮洗涤，40°C真空 干燥，无菌分装，得到头孢曲松钠成品。
[0039] 实施例5
[0040] 将上述实施例制备得到的头孢曲松钠，分别在A级层流下采用气流分装机在氮气 保护下将原药按照I.Og/瓶分装在灭菌小瓶中，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于 40%，得到注射用头孢曲松钠粉针制剂。
[0041] 头孢曲松钠属于过敏反应较高的产品，而本技术生产的头孢曲松钠在致敏源上有 很大改善，其中2-巯基苯并噻唑能控制在很低标准甚至未检测到，而国内同类生产厂家基 本上都能检测到；
[0042] 头孢曲松钠色级均能控制在3#以下，含量能达到93%以上，处于领先水平；单一 杂质能控制在〇. 3%以下，而且产品中杂质个数少，一般只有1到2个。
[0043] 将上述实施例与传统工艺生产的头孢曲松钠粉针剂模拟上市包装，在温度40°C， 相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，考察外观性状、色级、含量、有 关物质等项目，并与〇天结果比较。
[0044] 试验结果见下表所示：
[0045]
[0047] 从上述加速试验结果可以看出，采用本发明的注射用头孢曲松钠粉针剂经加速试 验6个月考察，各项指标均优于传统技术。
[0048] 以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无 需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术 人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的 技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。
【主权项】
1. 一种小儿用头抱曲松钢化合物实体，其特征在于，该头抱曲松钢化合物实体的结构 如式（I)所示，2. 如权利要求1所述的小儿用头抱曲松钢化合物实体，其特征在于，所述头抱曲松钢 化合物通过W下步骤制备得到： (1) 将头抱曲松钢粗品溶于水，揽拌下加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气 泡后密封振荡，控温冷冻后取出； (2) 去除有机相，固体融化后，加活性炭，揽拌脱色，过滤； (3) 滤液在氮气保护下，控温10~15°C滴加丙酬，慢速揽拌，养晶，过滤，洗漆，真空干 燥，进行不同规格的制剂分装，控制环境温湿度为20~24°C，湿度小于40%。3. 如权利要求2所述的小儿用头抱曲松钢化合物实体，其特征在于，所述步骤（1)中， 头抱曲松钢溶液浓度不超过0. 3g/ml。4. 如权利要求2所述的小儿用头抱曲松钢化合物实体，其特征在于，所述萃取剂为己 酸己醋、氯仿、己離或W上几种混合。5. 如权利要求2所述的小儿用头抱曲松钢化合物实体，其特征在于，所述步骤（1)中， 所述萃取剂与所述水的体积比为1:100~200。6. 如权利要求2所述的小儿用头抱曲松钢化合物实体，其特征在于，所述控温冷冻温 度大于萃取剂的烙点。7. 如权利要求2所述的小儿用头抱曲松钢化合物实体，其特征在于，所述步骤（1)中， 冷冻至水相部分或完全冻结后取出。8. -种包含如权利要求1至7中任意一项所述的小儿用头抱曲松钢化合物实体的制 剂，其特征在于，所述制剂为注射用粉针剂。
【专利摘要】本发明提供一种小儿用头孢曲松钠化合物实体，结构式如下：通过以下步骤制备得到：(1)将头孢曲松粗品溶于水，活性炭搅拌脱色，过滤；(2)滤液中加入萃取剂，转移至并充满耐压容器中，去除气泡后控温冷冻后取出；(3)去除有机相，固体融化后，10～15℃下滴加丙酮，慢速搅拌，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，进行不同规格的制剂分装。通过该制备方法制得的头孢曲松钠相对于传统工艺，具有杂质少、稳定性高等优点。
【IPC分类】A61K9/19, C07D501/36, C07D501/12, A61P31/04, A61K31/546
【公开号】CN104926834
【申请号】CN201510280365
【发明人】陈宇东, 厉达中
【申请人】浙江长典医药有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年5月28日