促进神经营养活性的新木脂烷衍生物及其制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及八角科八角属植物滇西八角中分离制备得到 的一类2'，8:8'，8-双环氧-7, 7' -新木脂烷衍生物及其制备方法，以及其在神经营养药物 中的应用。
【背景技术】
[0002] 神经退行性疾病是一组以脑组织不同区域神经元慢性、进行性变性和缺失而产生 疾病的总称。这些疾病包括老年痴呆症（AlzheimerDisease,AD)、帕金森病（Parkinson's Disease,H))、亨廷顿舞蹈症（Huntington)等。在美国，65岁以上人群中Alzheimer病 的发病率约为13%，而85岁以上人群的发病率近33%，每年医护费近$1000亿（LTsai LH，MadabhushiR.Alzheimer'sdisease:Aprotectivefactorfortheageingbrain. Nature2014,507:439 - 440.)。随着人口老龄化程度的加剧，Alzheimer病患者的数量也 将急剧增加，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症后，严重影响人类健康的第三位因素。由 于此类疾病的发病机制尚不清晰，虽然人们对神经退行性疾病的病理生理机制及治疗进行 了大量的研宄，但至今尚无有效成熟的方法和药物来防治这类疾病。
[0003] 神经生长因子（NGF)是一种对神经细胞起营养作用的多肽分子，它是迄今为止了 解最透彻的神经营养因子，也是公认的神经系统调控物质。目前认为，NGF是Alzheimer 病、Huntingt〇n症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症等一系列神经系统疾病的潜在治疗药物 (2.EmanueliC,SalisMB,PinnaA,GraianiG,ManniL,MadedduP.Nervegrowthfactor promotesangiogenesisandarteriogenesisinischemichindlimbs.Circulation 2002, 106:2257 - 2262.)。虽然NGF对神经退行性疾病具有潜在治疗作用，但作为大分 子的多肽制剂，它有药代动力学差，不易跨越血脑屏障等副作用（3.GranholmAC,Albeck D，BackmanC，CurtisM，EbendalT，FridenP，HenryM，HofferB，KordowerJ,RoseGM.A non-invasivesystemfordeliveringneuralgrowthfactorsacrosstheblood-brain barrier:areview.Rev.Neurosci. 1998, 9 (I) : 31 - 55.)D因此，人们以寻找促进NGF在细 胞内合成分泌，即促进NGF活性的小分子作为解决这一难题的有效途径。
[0004] 天然药物由于具有作用机制的多靶点和低毒性等特点，被广泛用于神经系统 疾病药物的研宄开发（4.杨春艳，邹坤.天然药物神经保护作用的研宄进展.中草 药.2005, 36(3) :461 - 464.)，如石杉碱甲、人参皂苷、远志皂苷、姜黄素、白藜芦醇、银杏提 取物、蛇床子素、丹酚酸等已被研宄证实能不同程度的改善Alzheimer病症状。
[0005] 八角属（Illicium)植物全世界近50种，我国有28种，其中19种为中国特有（5.中 国科学院中国植物志编辑委员会.中国植物志.北京：科学出版社.1996, 30(1) :220 -227.)。该属植物八角（I.verum)、华中八角（I.fargesii)、假地楓皮（I.jiadifengpi)、 少药八角（I.oligandrum)、密大八角（I.tashirio)中均发现了具有显著神经营养活性 的单体成分（6.MoriyamaM,HuangJM,YangCS,HiokiH,KuboM,HaradaK,Fukuyama Y.Structureandneurotrophicactivityofnovelsesqui-neolignansfromthe pericarpsofIlliciumfargesii.Tetrahedron2007,63 (20):4243 - 4249. ；7.Nakamura T,OkuyamaM,YamazakiM.NeurotropicComponentsfromStarAnise:Illiciumverum HOOK.fil.Chem.Pharm.Bull. 1996, 44(10) : 1908 - 1914. ；8.KuboMjOkadaCjHuang JM，HaradaK，HiokiH,FukuyamaY.NovelPentacyclicseco-Prezizaane-Type SesquiterpenoidswithNeurotrophicPropertiesfromIlliciumjiadifengpi. Org.Lett. 2009,11 (22):5190 - 5193. ；9.ZhuQjTangCPjKeCQjWangWjZhangHYjYe Y.SesquiterpenoidsandPhenylpropanoidsfromPericarpsofIlliciumoligandrum. J.Nat.Prod. 2009, 72 (2):238 - 242. ; 10.TakaokaS，TakaokaN，MinoshimaY，Huang JM，KuboM，HaradaK，HiokiH,FukuyamaY.Isolation,synthesis,andneurite outgrowth-promotingactivityofillicininAfromtheflowersofIllicium anisatum.Tetrahedron2009, 65(40):8354 - 8361. ；11.FukuyamaY,HataY,Kodama M.BicycloillicinoneAsaroneAcetal:ANovelPrenylatedC6-C3Compound IncreasingCholineAcetyltransferase(ChAT)ActivityfromIlliciumtashiroi. PlantaMed. 1997, 63(3) :275 - 277.)。因此八角属植物在基于中药和植物药基础上的新 型神经营养药物的开发中显示了巨大的应用前景。滇西八角（Illiciummerrillianum A.C.Smith)为八角科八角属植物，产于云南西部，缅甸北部也有分布，它的根皮、皮和 果实入药，在云南民间用来治疗风湿病。早在上世纪90年代，日本学者Yoshiyasu Fukuyama对滇西八角果皮中的化学成分进行了深入研宄，从中分离得到大量的倍半 猫类成分（12.HuangJM，YangCS，WangH，WuQM，WangJL，FukuyamaY.Structures ofNovelSesquiterpenesfromthePericarpsofIlliciummerrillianum.Chem. Pharm.Bull. 1999,47 (12) : 17491752.;13.HuangJMjFukuyamaYjYangCSjMinami H，TanakaM.ThreeNewSesquiterpeneLactonesfromthePericarpsofIllicium merrillianum.Chem.Pharm.Bull. 2000, 48(5) ： 657659.;14.HuangJMjYangCSjZhao R，TakahashiH,FukuyamaY.SevenNovelseco-Prezizaane-TypeSesquiterpenes fromthePericarpsofIlliciummerrillianum.Chem.Pharm.Bull. 2004, 52 (I)： 104107,; 15.HuangJM，YangCS,TanakaM,FukuyamaY.Structuresofmerrilactones BandC，novelanislactone-typesesquiterpenesfromIlliciummerrillianum,and chemicalconversionofanislactoneBtomerrilactoneA.Tetrahedron 2001,57(22):46914698.;16.HuangJMjYangCSjKondoMjNakadeKjTakahashi H，TakaokabS,FukuyamaY.Merrillianin,auniqueseco-prezizaane-typesesquiterp ene,and(6R)-pseudomajucinfromIlliciummerrillianum.Tetrahedron2002,58 (34)： 69376941.；17.HuangJM，YangCS,TakahashiH,FukuyamaY.Sec〇-Prezizaane-type sesquiterpenesfromIllicium