新吡咯烷衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的新吡咯烷衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如权利要求1中所定义，该式(I)的吡咯烷衍生物任选地为两性离子的形式，该式(I)的吡咯烷衍生物为纯光学异构体的形式，或为以任何比例的光学异构体的混合物的形式，或为富含一种光学异构体的形式，以及还涉及它们的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及涉及含有所述化合物的药物组合物。所述化合物尤其可用于治疗特别是人类的癫痫、局部缺血、神经退行性疾病如帕金森病或亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、德维克病和阿尔茨海默病以及精神疾病如精神分裂症、抑郁、成瘾、异常性疼痛、痛觉过敏。
【专利说明】新吡咯烷衍生物
[0001] 本发明涉及用于治疗中枢神经系统疾病的【技术领域】。更具体地，本发明的目 的是新吡咯烷衍生物、含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物作为药物以及特 别是用于治疗特别是人类的癫痫（epilepsy)、局部缺血（ischemia)、神经退行性疾病 如帕金森病（Parkinson，s disease)或亨廷顿舞蹈病（Huntington，s chorea)、多发 性硬化症（multiple sclerosis)、德维克病（Devic' s disease, NM0)、阿尔茨海默病 (Alzheimer' s disease)、精神疾病如精神分裂症（schizophrenia)、抑郁（depression)、 成瘾（addiction)、异常性疼痛（allodynia)、痛觉过敏（hyperalgia)、疼痛（痛觉缺失 (analgesia))、器官或外周组织的癌症、肥胖症（obesity)、肌肉骨骼病症、心血管疾病或消 化道疾病或者用于控制食物摄取的用途。
[0002] 谷氨酸（Glu)和较小程度上的天冬氨酸（Asp)是中枢神经系统的主要神经递质 [1-2]。这两种神经递质氨基酸存在于所有的神经网络，在大脑中的解剖学分布无处不在。 它们在神经生理学过程中发挥作用，例如像自主系统控制、运动功能、疼痛控制、认知任务、 学习和记忆……。在人类疾病的动物模型上进行的实验以及在人类中获得的数据已经揭示 这种类型的神经递质在诸如癫痫、局部缺血、神经退行性疾病（帕金森病、亨廷顿舞蹈病） 或精神疾病如精神分裂症的病理状况中发生改变[2-6]。这四个主要的研究主题是常规的 研究酸-胺能神经元的控制的课题。其它涉及谷氨酸盐（glutamate)的病理状况也是已知 的：可以特别提及的是多发性硬化症、德维克病、阿尔茨海默病、抑郁以及成瘾、异常性疼痛 和痛觉过敏[7]。
[0003] 存在天冬氨酸和谷氨酸的两个大的受体家族（离子型和代谢型）。这些受体已被 分为5种类型（红藻氨酸盐（kainite)和NMDA为离子型受体，组I、组II和组III为代谢型 受体），它们各自的亚型已根据它们的亲和性、细胞内耦合和/或解剖学定位得到确定（谷 氨酸盐作用于所有亚型，而天冬氨酸盐（aspartate)只作用于NMDA受体）。在寻找选择性 地旨在于其受体之一或亚型的药理学靶中，兴奋性氨基酸仍然是基本的难题。例如，开发了 靶向氨基酸的兴奋性递质的药理活性物质用于治疗癫痫或用于防止由局部缺血引起的毒 副反应。许多商业抗癫痫物质具有氨基酸结构。作为例子，可以提及的是较早开发的药剂中 的苯巴比妥（Phenobarbital)、扑米酮（Primidone)、苯妥英（Phenytoin)以及最近开发的 药剂中的乙酰唑胺（Acetazolamide)、唑尼沙胺（Zonisamide)和卢非酰胺（Rufinamide)。 类似于Gaba的抗癫痫药和吡咯烷-2-酮衍生物也是用于治疗癫痫的商品药物的活性成分。 可以提及乙琥胺（Ethosuximide)、批拉西坦（Piracetam)、奥拉西坦（Oxiracetam)、左乙 拉西坦（Levetiracetam)、普拉西坦（Pramiracetam)、阿尼西坦（Aniracetam)和萘非西坦 (Nefiracetam)〇
[0004] 吡咯烷-2-酮的其它衍生物也因其它活性而是已知的。已报道的来自大叶五山 柳苏木（Pentachlethra macrophylla)种子的 Penmacric acid 的食用及药用用途[8]， Alahopsin是用于对抗多种革兰氏阳性和阴性菌的抗生素，也是丙基胶原羟化酶的抑制剂
[9]，就像 dealanylalahopsin [9, 10]。
[0005] 然而，始终存在对具有用于治疗中枢神经系统疾病的益处的新化合物，特别是对 于具有对细胞外谷氨酸盐和天冬氨酸盐的速率的调节活性的新化合物的需求。
[0006] 本专利申请发明人的兴趣在于除吡咯烷-2-酮的衍生物以外的其它吡咯烷衍生 物。
[0007] 在本文中，本发明涉及式（I)的吡咯烷衍生物：
[0008]
【权利要求】
1. 式（I)的吡咯烷衍生物：
其中： -R1表示氢原子、（c^C6)烷基或C(O) (C1-C6)烷基基团， -RJPR3，相同或不同，各自彼此独立地表示氢原子或（C「C6)烷基基团；或者R2=H且R3=C(O) (C1-C6)烷基， -R4表示-C00H、-CN、-COORa、-C( =NOH)NH2、-CH2NH2、-CH20H、-C(0)NH2、-C(0)NHRa 或-COSRa，其中Ra表示（C^C6)烷基基团，或者R4表示四唑或1，2, 4-噁二唑基团， -R5表示氢原子或（C1-C6)烷基基团， -X表示-C(0)-或-CHRb-,其中Rb表示-OR。或-OC(0)R。，R。表示氢原子或（C「C6)烷 基基团， 所述衍生物任选地为两性离子的形式， 所述衍生物作为纯光学异构体，或作为以任何比例的光学异构体的混合物，或为富含 一种光学异构体的形式，以及它们的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
2. 根据权利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，特征在于X表示-CHRb，其中Rb如权利要 求1中所定义。
3. 根据权利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，特征在于其符合式（Ia):
其中HHRjPRb如权利要求1中所定义，以及它们的药学上可接受的盐、溶剂 化物或水合物。
4. 根据权利要求1或2所述的吡咯烷衍生物，特征在于其符合式（Ib):
其中HHRjPRb如权利要求1中所定义，以及它们的药学上可接受的盐、溶剂 化物或水合物。
5. 根据权利要求2至4中任一项所述的吡咯烷衍生物，特征在于Rb= 0H。
6. 根据前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于Ri为氢原子。
7. 根据前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于R2=H且R3表示氢原子 或甲基或-C(O)CH3基团。
8. 根据前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于R4表示-C00H、-C(0)NHCH3 或-CH2NH2。
9. 根据前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于R5为氢原子。
10. 根据前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，特征在于：其表现为成盐的形式 或两性离子的形式，包括季铵。
11. 根据权利要求1所述的吡咯烷衍生物，其选自： -(〇S，3R，4S)α-氨基-(4-羟基-吡咯烷-3-基）乙酸，化合物（I. 1)
-(aR，3S，4R)α-氨基-(4-羟基-吡咯烷-3-基）乙酸，化合物（I. 2)
-(aR, 3S, 4R)α-乙酰氨基-(4_轻基-批咯烧-3-基）-N-甲基乙酰胺，化合物（I. 3)
-(aS，3R，4S)α-氨基-(4-羟基-吡咯烷-3-基）-N-甲基乙酰胺，化合物（I. 4)
-3, 4-顺a-N-甲基氨基-(4-羟基-吡咯烷-3-基）乙酸，化合物（I. 5)
-3, 4-顺3-(1，2-二氨基乙基）-4-羟基-吡咯烷，化合物（I. 6)
以及它们的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
12. 根据前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，其用作药物。
13. 根据前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，其用于治疗癫痫、局部缺血、神经 退行性疾病如帕金森病或亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症、德维克病、阿尔茨海默病、精神疾 病如精神分裂症、抑郁、成瘾、异常性疼痛或痛觉过敏。
14. 根据前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，其用于治疗帕金森病、癫痫、成瘾 性病症或局部缺血。
15. 根据前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，其用于治疗疼痛、器官或外周组织 的癌症、肥胖症、肌肉骨骼病症、心血管疾病或消化道疾病或者用于控制食物摄取。
16. 药物组合物，含有前述任一项权利要求所述的吡咯烷衍生物，以及至少一种药学上 可接受的赋形剂。
【文档编号】A61P25/00GK104470894SQ201380035570
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年6月28日 优先权日:2012年7月2日
【发明者】J-P·普拉里, K·欧阿迪, S·瑟西奥尼, L·德诺罗伊, S·帕罗特 申请人:克洛德·贝纳尔-里昂第一大学, 法国里昂国立应用科学学院集团, 国家科学研究中心, Cpe里昂继续培训与研究公司