的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将11 L二氯甲烷、0.2 L质量浓度为90%的乙醇、0.2 kg纯化 水和0.5 L异丙醇混合，再依次加入1 kg 7-ACA、1.3 kg AE-活性酯和0.10 kg亚硫酸氢钠 溶解，得到混合液； (b) 于2~3h内向步骤(a)的混合液中滴加0.6 kg三乙胺进行反应，反应的温度为10°C， pH值维持在7.0~8.0之间，采用HPLC检测7-ACA残留量〈1%时，视为反应完全； (c) 反应结束后，加20 kg质量浓度为2%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除有机相，水相 转移至另一反应容器，经减压抽滤去除二氯甲烷后，加0.02 L丙酮混合，在温度为10°C下， 滴加质量浓度为20%的盐酸至溶液浑浊，养晶0.5 h;继续滴加盐酸至pH值为3.0，继续养晶1 h，盐酸用量总计0.5 kg; (d)养晶后，经离心、甩干，用1 kg纯化水淋洗、再甩干后，再用2.5 L丙酮淋洗、充分甩 干、干燥即得1.71 kg头孢噻肟酸，产品质量收率为171 %，经HPLC检测，产品纯度为99.3%。 [0020] 实施例5 一种头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将10 L二氯甲烷、0.2 L质量浓度为90%的乙醇、0.2 kg纯化 水和0.5 L异丙醇混合，再依次加入1 kg 7-ACA、1.2 kg AE-活性酯和0.05 kg亚硫酸氢钠 溶解，得到混合液； (b) 于2~3h内向步骤(a)的混合液中滴加0.5 kg三乙胺进行反应，反应的温度为5°C， pH值维持在7.0~8.0之间，采用HPLC检测7-ACA残留量〈1%时，视为反应完全； (c) 反应结束后，加18 kg质量浓度为2%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除有机相，水相 转移至另一反应容器，经减压抽滤去除二氯甲烷后，加0.02 L丙酮混合，在温度为10°C下， 滴加质量浓度为20%的盐酸至溶液浑浊，养晶0.5 h;继续滴加盐酸至pH值为2.5，继续养晶1 h，盐酸用量总计0.5 kg; (d) 养晶后，经离心、甩干，用1 kg纯化水淋洗、再甩干后，再用2.7 L丙酮淋洗、充分甩 干、干燥即得1.70 kg头孢噻肟酸，产品质量收率为170%，经HPLC检测，产品纯度为99.5%。 [0021 ] 实施例6 一种头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、0.2 L质量浓度为90%的乙醇、0.3 kg纯化 水和0.5 L异丙醇混合，再依次加入1 kg 7-ACA、1.3 kg AE-活性酯和0.10 kg亚硫酸氢钠 溶解，得到混合液； (b) 于2~3h内向步骤(a)的混合液中滴加0.6 kg三乙胺进行反应，反应的温度为10°C， pH值维持在7.0~8.0之间，采用HPLC检测7-ACA残留量〈1%时，视为反应完全； (c) 反应结束后，加20 kg质量浓度为1%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除有机相，水相 转移至另一反应容器，经减压抽滤去除二氯甲烷后，加0.02 L丙酮混合，在温度为10°C下， 滴加质量浓度为10%的盐酸至溶液浑浊，养晶〇. 5 h;继续滴加盐酸至pH值为2.5，继续养晶1 h，盐酸用量总计0.5 kg; (d) 养晶后，经离心、甩干，用1 kg纯化水淋洗、再甩干后，再用2.5 L丙酮淋洗、充分甩 干、干燥即得1.73 kg头孢噻肟酸，产品质量收率为173%，经HPLC检测，产品纯度为99.0%。 [0022] 实施例7 一种头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤： (a) 在洁净的玻璃釜中，先将12 L二氯甲烷、0.3 L质量浓度为95%的乙醇、0.3 kg纯化 水和0.6 L异丙醇混合，再依次加入1 kg 7-ACA、1.4 kg AE-活性酯和0.08 kg亚硫酸氢钠 溶解，得到混合液； (b) 于2~3h内向步骤(a)的混合液中滴加0.5 kg三乙胺进行反应，反应的温度为10°C， pH值维持在7.0~8.0之间，采用HPLC检测7-ACA残留量〈1%时，视为反应完全； (c) 反应结束后，加15 kg质量浓度为5%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，去除有机相，水相 转移至另一反应容器，经减压抽滤去除二氯甲烷后，加0.03 L丙酮混合，在温度为10°C下， 滴加质量浓度为25%的盐酸至溶液浑浊，养晶1 h;继续滴加盐酸至pH值为3.0，继续养晶2 h，盐酸用量总计0.3 kg; (d)养晶后，经离心、甩干，用1 kg纯化水淋洗、再甩干后，再用2.5 L丙酮淋洗、充分甩 干、干燥即得头孢噻肟酸。
【主权项】
1. 一种头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a)先将二氯甲烷、乙醇、纯化水和异丙醇混合，再依次加入7-ACA、AE-活性酯和抗氧剂 溶解，得到混合液，所述混合液中7-ACA、AE-活性酯、二氯甲烷、乙醇、纯化水、异丙醇和抗氧 剂的用量比为lkg:1.2~1.4 kg:10~13L:0.2~0.3 L:0.2~0.3 kg:0.5~0.6 L:0.05~ 0.10 kg； (b )于2~3h内向步骤(a )的混合液中滴加三乙胺进行反应，采用HPLC检测7-ACA残留量 〈1%时，视为反应完全;所述三乙胺的滴加量与原料7-ACA的重量比为0.4~0.6:1;反应的温 度为5~10°C，pH值为7.0~8.0; (c) 反应结束后，加质量浓度为1%~5%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤 后，加丙酮混合，在温度为10~15°C下，滴加质量浓度为10%~25%的盐酸至pH值为2.5~ 3.0,养晶1~3 h，所述原料7-ACA、碳酸氢钠水溶液和丙酮的用量比为1 kg: 15~20 kg: 0.02~0.03 L; (d) 养晶后，经离心、甩干、淋洗、再甩干后干燥即得头孢噻肟酸。2. 如权利要求1所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述乙醇的质 量浓度为90%~95%;所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸 钠中的一种或者两种以上的混合物。3. 如权利要求2所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述乙醇的质 量浓度为90%;所述抗氧剂为亚硫酸氢钠。4. 如权利要求1所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述养晶分为 两步，滴加盐酸至溶液浑浊时，养晶0.5~1 h;继续滴加盐酸至pH值为2.5~3.0，继续养晶 0.5~2 h〇5. 如权利要求4所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，所述碳酸氢钠 水溶液的质量浓度为2%;盐酸的质量浓度为20%。6. 如权利要求1~5任一所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，分别 用纯化水与丙酮进行淋洗，7-ACA、纯化水与丙酮的用量比为1 kg:l L:2.5~2.7 L。
【专利摘要】本发明公开一种头孢噻肟酸的制备方法，属于医药技术领域，包括以下步骤：先将二氯甲烷、乙醇、纯化水和异丙醇混合，再依次加入7-ACA、AE-活性酯和抗氧剂溶解，得到混合液；于2～3h内向混合液中滴加三乙胺进行反应，采用HPLC检测7-ACA残留量<1%时，视为反应完全；加质量浓度为1%～5%的碳酸氢钠水溶液进行萃取，水相经减压抽滤后，加丙酮混合，在温度为10～15℃下，滴加质量浓度为10%～25%的盐酸至pH值为2.5～3.0，养晶1～3h；经离心、甩干、淋洗、再甩干后干燥即得头孢噻肟酸。本发明制备的产品，粒度分布均匀、性能稳定、质量收率达到170%以上、产品纯度可达到99%以上。
【IPC分类】C07D501/12, C07D501/34, C07D501/04
【公开号】CN105503904
【申请号】CN201511010952
【发明人】李红德, 高德瀛, 李文杰, 李志军, 孙津鸽, 刘红坤, 韩新正
【申请人】河南康达制药有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月30日